Опубликовано в журнале:
Fertility and Sterility, Vol. 91, No. 3, March 2009

Диеногест так же эффективен при снижении болевых симптомов при эндометриозе, как интраназальный бусерелина ацетат: рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование

Tasuku Harada, M.D.,^a Mikio Momoeda, M.D.,^b Yuji Taketani, M.D.,^b Takeshi Aso, M.D.,^cMasao Fukunaga, M.D.,^d Hiroshi Hagino, M.D.,^e и Naoki Terakawa, M.D.^a

^aDepartment of Obstetrics and Gynecology, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония; ^b Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Токио, Япония; ^c Department of Comprehensive Reproductive Medicine, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University, Токио; ^d Department of Nuclear Medicine, Kawasaki Medical School, Курашики, Япония; и ^e Rehabilitation Division, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония.

Цель.
Сравнение эффективности и безопасности диеногеста (ДГ) с интраназальной формой бусерелина ацетата (БА) при лечении эндометриоза.

Структура исследования.
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование III фазы.

Участники. 24 центра в Японии.

Пациенты. 271 пациентка с эндометриозом.

Лечение.
Диеногест (2мг/день, орально) или БА (900 мг/день,интраназально) в течение 24 недель.

Оценка исходов. Анализировали изменения степени проявления пяти субъективных симптомов до и после лечения в период без менструации (боли в нижней части живота и в пояснице, боли при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре) и двух объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и ограниченная подвижность матки).

Результаты.
Диеногест уменьшал выраженность всех симптомов и показателей. Средние изменения всех симптомов и показателей, кроме уплотнения в дугласовом пространстве, были сопоставимы с изменениями при лечении БА. По сравнению с БА на фоне ДГ чаще наблюдались нерегулярные генитальные кровотечения, а частота приливов была ниже. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) было значительно ниже при лечении ДГ, чем прилечении БА.

Заключение.
ДГ облегчает симптомы эндометриоза так же, как и БА, но приводит к меньшему снижению МПКТ. (Fertil Steril^® 2009;91:675-81.©2008 AmericanSocietyforReproductiveMedicine).

Ключевые слова:
диеногест, бусерелина ацетат, прогестин, эндометриоз,минеральная плотность костной ткани.

Эндометриоз характеризуется распространением и пролиферацией эндометриоидной ткани вне полости матки. Эндометриоз вcтречается у 10-15% женщин репродуктивного возраста. Ему часто сопутствуют болезненные симптомы, такие как дисменорея, диспареуния и хроническая тазовая боль (1-3). Эндометриоз- это хроническое, рецидивирующее состояние, негативно влияющее на качество жизни пациентов, требующее постоянного контроля симптомов. Имеются данные, что эндометриоз встречается у 25-40% женщин, страдающих бесплодием (1).

Современные руководства по лечению эндометриоза предлагают либо хирургическое лечение, либо гормональную терапию. Последняя направлена на подвление функции яичников и снижение уровня эстрадиола в крови, которое приводит к уменьшению очагов эндометриоза (4). Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ), к которым относятся бусерелин, являются основными препаратами для медикаментозного лечения эндометриоза. Также используются даназол, прогестины и комбинация эстроген/прогестин (4). Агонисты ГнРГ достаточно эффективно снижают концентрацию эстрадиола в крови до уровня постменопаузы, однако эти препараты часто вызывают симптомы гипоэстрогении. Длительное использование агонистов ГнРГ приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани, что ограничивает продолжительность их использования (5). Следовательно, необходимы новые лекарственные средства с высокой эффективностью и безопасностью при длительном использовании.

Диеногест (ДГ) - это прогестин, производное 19-нортестотерона. ДГ имеет высокую биодоступность при пероральном применении и высокое сродство к рецепторам прогестерона (6). ДГ обладает ановуляторным и антипролиферативным действием на изолированные клетки эндометрия человека, ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (7-9). На основании этого было сделано предположение об эффективности ДГ в лечении эндометриоза. В открытом рандомизированном европейском клиническом исследовании была показана высокая эффективность и переносимость ДГ в сравнении с норэтистерона ацетатом (10). Целью данного исследования стала оценка эффективности и безопасности ДГ по сравнению с бусерелина ацетатом (БА).

Материалы и методы
Пациенты и структура исследования
Данное исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое клиническое исследование III фазы сравнения эффективности и безопасности ДГ и БА при лечении пациенток с эндометриозом. Клиническое исследование проводилось в период с июня 2003 по февраль 2005 года в 24 исследовательских центрах в Японии. Протокол исследования был одобрен экспертными советами всех участников исследования. Планировалось разделить 250 пациентов на две экспериментальные группы по 125 человек. По расчетам, объем выборки в 125 человек на группу достаточен, чтобы показать клинически значимые различия на 1,5 пункта изменений средних значений после лечения по сравнению с периодом до лечения для общей оценки пяти субъективных симптомов в отсутствие менструации и двух объективных показателей с 91% мощностью, 5% двусторонней значимостью и общим стандартным отклонением 3,55 пункта.

В исследовании участвовали пациенты, удовлетворяющие следующим критериям включения: [1] возраст 20 лет и старше; [2] регулярный менструальный цикл; [3] диагноз эндометриоза установлен при лапароскопии или лапаротомии, или при помощи методов диагностической визуализации (комбинация магнитно-резонансной томографии и ультрасонографии) эндометриоидных шоколадных кист яичников; [4] проявление субъективных симптомов во время менструации (по меньшей мере один из перечисленных: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, тошнота, головная боль); [5] проявление субъективных симптомов в период отсутствия менструации (по меньшей мере один из: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре); [6] проявление объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и/или ограниченная подвижность матки). Шоколадные кисты яичника дифференцировали с геморрагическими кистами с помощью ультразвукового обследования в разные менструальные циклы.

Использовались следующие критерии исключения: [1] генитальные кровотечения неустановленной этиологии; [2] Показатели Pap-теста 3 и более в течение 3 месяцев перед включением в исследование; [3] использование ГнРГ агонистов, производных тестостерона, гормональной терапии прогестероном и/или эстрогенами, антагонистами эстрогенов или ингибиторами ароматазы в течение 16 недель до включения в исследование; [4] беременность или лактация; [5] наличие в анамнезе тяжелых побочных реакций или гиперчувствительности на стероидные гормоны или агонисты ГнРГ; [6] использование агонистов ГнРГ ранее при сниженной МПКТ (менее 80% от среднего значения для молодых женщин); [7] хирургическое вмешательство с целью диагностики эндометриоза в течение менструального цикла, предшествующего началу лечения; [8] использование препаратов, влияющих на секрецию половых гормонов (например сульпирид, циметидин); [9] наличие в анамнезе осложнения в виде тромбозов/тромбоэмболий или депрессии; [10] злокачественные новообразования или подозрения на них; [11] осложнения тяжелых заболеваний сердца, печени, почек, крови или эндокринных заболеваний; [12] участие в других клинических исследованиях в течение 4 месяцев до начала данного исследования; [13] исследователь считает, что данный пациент не подходит.

От всех пациентов получено письменное информированное согласие. Распределение на группы в исследовательских центрах проводилось случайным образом с помощью метода перестановок. Рандомизация проводилась с помощью метода случайных чисел. Итоговый перечень оставался недоступным до последних этапов исследования с целью соблюдения принципа слепого исследования. Включение пациентов проводилось независимым центром.

Лечение и оценка результатов
Пациенты, отнесенные к группе ДГ, в течение 24 недель ежедневно после завтрака и после ужина принимали 1 мг ДГ (таблетированная форма, перорально). Пациенты, включенные в группу БА, также на протяжении 24 недель принимали 300 мг БА в виде интраназального спрея три раза в день (утро, день, вечер). С целью сохранения слепого характера исследования использовался метод двойной имитации. Наряду с активными препаратами, пациенты получали плацебо либо в форме таблеток, либо в интраназальной форме. Пациенты начинали прием препаратов со 2 дня менструального цикла. В ходе лечения пациентов обследовали один раз в четыре недели, затем через 4 недели после окончания лечения и после восстановления менструации. На протяжении исследования пациенты должны были использовать надежные, но не гормональные контрацептивы. Было разрешено использование обезболивающих средств.

Каждый из пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и два объективных показателя оценивались по 5-уровневой шкале (нет = 0; незначительный = 1; слабовыраженный = 2; средний = 3; сильный = 4). Оценочная шкала была подробно детализирована, чтобы уменьшить расхождения как у одного наблюдателя, так и между наблюдателями. Оценка проводилась перед началом лечения и каждые четыре недели в ходе лечения. Кроме того, пациенты оценивали тазовые боли и боли в пояснице с использованием Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) также в исходной точке и каждые четыре недели в процессе лечения. Таким же образом оценивались субъективные симптомы в течение двух менструальных циклов до начала лечения и после возобновления менструаций. Шоколадные кисты измеряли перед началом лечения и один раз в 8 недель. Качество жизни в начале и в конце лечения оценивали с использованием краткой формы опросника Sf-36 для оценки медицинских результатов (11, 12).

Лабораторные анализы, маркеры костной ткани (щелочная фосфатаза костного происхождения и остеокальцин в сыворотке крови; пиридинолин, дезоксипиридинолин, N-телопептид, связанный с коллагеном I типа, в моче), концентрация эстрадиола и ракового антигена 125 (CA125) в сыворотке измеряли в начале лечения, каждые четыре недели в процессе лечения и через 4 недели после окончания лечения. Вес пациенток измеряли в начале лечения и каждые 4 недели. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) оценивали методом двухэнергетического измерения поглощения на установках QDR-1000, QDR-1000 plus, QDR- 2000, или QDR-4500 (Hologic Inc., Bedford, MA) перед началом и в конце лечения в подгруппах, состоящих из всех пациенток, наблюдавшихся в части исследовательских центров. Исходя из имеющихся результатов (13, 14), ожидалось снижение потери МПКТ при лечении диеногестом по сравнению с БА на 3,4-3,6%. Планировалось обследовать 60 пациентов, по 30 из каждой группы, для оценки статистически значимых различий МПКТ, с мощностью 90% при двустороннем уровне значимости 5%. Процедура измерения МПКТ выполнялась в условиях двойной слепой оценки. Результаты подтверждали путем реанализа оценки костной ткани независимыми экспертами, не имевшими информации о пациентах и исследовательских центрах. Процедуры мониторинга и аудита подтвердили, что данное клиническое исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и Надлежащей клинической практикой.

Эффективность и безопасность
Основным критерием эффективности было изменение оценок пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и двух объективных показателей после лечения относительно их значений до лечения. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения оценивали изменения ВАШ, изменения качества жизни, изменения степени выраженности пяти субъективных симптомов во время менструации после лечения по сравнению с исходными, а также степень сокращения размеров шоколадных кист. Основным критерием безопасности лечения была оценка неблагоприятных побочных реакций (НПР) на лекарственные средства, дополнительным критерием безопасности - нежелательные явления и МПКТ.

Статистический анализ
Пациенты, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата и обследованные с точки зрения основного критерия эффективности, были включены в выборку анализа эффективности. Больные, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата, включались в выборку анализа безопасности. Были рассчитаны средние изменения оценки симптомов и показателей, суммарная оценка субъективных симптомов и/или объективных показателей, ВАШ и оценка качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и до окончания лечения, а также различия (двусторонний 95% доверительный интервал) средних изменений между группами ДГ и БА.

Рассчитана средняя динамика (в процентах) МПКТ на момент окончания лечения по сравнению с исходным значением. Группы ДГ и БА сравнивали с помощью t-критерия (двусторонний уровень значимости 5%). Различия индивидуальных особенностей пациентов оценивали с помощью t-критерия или точного критерия Фишера.

Результаты
В исследование вошла 271 пациентка. Пациенток случайным образом распределили на 2 группы: лечение диеногестом (ДГ, n = 137) и интраназальным БА (n = 134, ).

Причины исключения из исследования: Отсутствие менструации; низкая плотность костной ткани; выбрано другое лечение; личные причины; Отсутствие менструации (n = 2); выбрано другое лечение; включая нежелательные явления; Подозрения на злокачественные новообразования; выбрано другое лечение.