Опубликовано в журнале:
«Медицинский совет»; Урология и гинекология; №3-4; 2010; стр. 15-20.

Современный подход к лечению женщин с патологическим климактерием

М.А.Геворкян, д.м.н., профессор, И.Б.Манухин, д.м.н., профессор, К.З.Фаталиева, Е.И. Манухина, к.м.н., МГМСУ, Москва

В течение многих лет внимание не только гинекологов, но и урологов, кардиологов и врачей других специальностей привлекает проблема качества жизни у женщин в возрасте климактерия [1—3]. Это связано с системными осложнениями дефицита эстрогенов, происходящего в результате постепенного прекращения гормональной функции яичников, проявляющимися симптомами климактерического синдрома, урогенитальными расстройствами и остеопорозом.

Рецепторы к эстрадиолу выявлены практически во всех органах и тканях женского организма. Биологические эффекты эстрогенов в ЦНС играют важную роль в ментальных и когнитивных функциях, определяющих качество жизни женщины, ее трудоспособность. Период пре- и постменопаузы занимает практически треть жизни социально-активного возраста женщины. В связи с этим, течение климактерия (климактерический синдром, урогенитальные нарушения, остеопороз) резко ухудшают состояние здоровья и качество жизни. Следует отметить, что средняя продолжительность жизни женщин увеличилась, в частности в Европе она составляет 80 лет.

Для определения того или иного периода климактерия используют различные термины, что обусловлено возрастными изменениями функции яичников. Мы считаем, что целесообразно пользоваться классификацией, предложенной Международным обществом по менопаузе (рис. 1).

Рисунок 1. Периоды климактерия

Менопауза (естественная) — это последнее менструальное кровотечение, обусловленное гормональной функцией яичников. Возраст менопаузы оценивается ретроспективно через 12 месяцев аменореи и соответствует примерно 50—51 годам жизни женщины.

Хирургическая менопауза — это выключение менструальной функции, произошедшее в результате оперативного вмешательства: гистерэктомия с придатками или без придатков, овариоэктомия (аднексэктомия) без гистерэктомии. Последний вид хирургического вмешательства проводится крайне редко у женщин, которые впоследствии могут реализовать генеративную функцию в программе вспомогательных репродуктивных технологий.

Менопаузальный переход, или больше принятый в России термин пременопауза, — это вариабельный по длительности период, предшествующий менопаузе и характеризующийся нарушением менструального цикла. Международное общество по менопаузе рекомендует пользоваться термином «менопаузальный переход», поскольку многие зарубежные исследователи подразумевают под пременопаузой период жизни женщины от первой до последней менструации.

Вегетативно-сосудистые, нервно-психические и обменно-трофические симптомы возникают у 70—80% женщин в период снижения гормональной функции яичников и чаще проявляются в перименопаузе из-за дефицита эстрогенов.

Перименопауза — это период, характеризующийся эндокринологическими и клиническими проявлениями дефицита эстрогенов. Ее длительность составляет примерно 1,5—2 года до и после менопаузы (последней менструации).

Через 1,5—2 года после последней менструации начинается постменопауза, которая продолжается в течение всей дальнейшей жизни.

Климактерий включает все вышеперечисленные периоды жизни женщины и характеризуется постепенным снижением и полным выключением генеративной, менструальной и гормональной функции яичников. Он является длительным периодом перехода от репродукции к старости.

Для климактерического синдрома (КС) характерны вегетативно-сосудистые, нервно-психические и обменно-трофические симптомы, которые возникают у 70—80% женщин на фоне снижения гормональной функции яичников и чаще проявляются в перименопаузе из-за дефицита эстрогенов. Частота, характер и тяжесть климактерических нарушений во многом зависит от внешних факторов (режима труда и отдыха, питания, вредных привычек и др.), сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, отягощающих течение КС. При оценке тяжести течения КС используют модифицированный менопаузальный индекс (ММИ): по сумме баллов выделяют 3 степени: 12—34 баллов, 35—58 баллов, более 58 баллов. По количеству приливов в сутки 3 степени: легкая до 10 приливов в сутки, средняя — 10—20 приливов и тяжелая — более 20 приливов. При этом необходимо учитывать наличие приливов в ночное время, нарушение трудоспособности, превалирование нейропсихических симптомов.

Примерно у 40% пациенток с экстрагенитальными заболеваниями отмечаются осложненные формы КС.

Наибольшая частота урогенитальных нарушений и остеопороза, положительно коррелирующая с длительностью постменопаузы, отмечается в постменопаузе. Однако в ходе последних исследований показано, что урогенитальная атрофия наблюдается уже в перименопаузе, на что необходимо обращать внимание практикующим врачам. Это важно в аспекте времени начала терапии, поскольку длительно существующие урогенитальные нарушения трудно поддаются лечению даже препаратами эстрогенов в результате инволютивных процессов рецепторного аппарата.

К сожалению, даже в настоящее время практикующие врачи продолжают лечить атрофический постменопаузальный кольпит антибиотиками, руководствуясь принципами терапии урогенитальной инфекции. Но данная терапия не является патогенетической, поскольку она не устраняет причину — дефицит эстрогенов.

Для лечения климактерических нарушений с 40-х годов XX в. успешно применяют гормональные препараты, содержащие аналоги натуральных половых стероидов [4]. К сожалению, не только пациентки, но и многие практикующие врачи испытывают страх перед гормонотерапией [5]. Женщины считают, что при проведении гормонотерапии прибавят в весе. Но результаты многочисленных исследований свидетельствуют об обратном (обзор Cochrane по результатам 22 исследований). Показано, что своевременно начатая ЗГТ оказывает профилактическое действие на перераспределение жировой ткани и формирование висцерального ожирения. На консенсусе российских кардиологов и гинекологов было отмечено, что с помощью ЗГТ поддаются профилактике или коррекции метаболические нарушения в пери— и ранней постменопаузе, которые только формируются или продолжительность и глубина которых еще не велики [6].

В последние годы, после представления результатов эпидемиологических рандомизированных исследований (РЕРI, HERS, WHI, MWS и др.: влияние ЗГТ на заболевания сердца и сосудов, на риск рака молочной железы), многочисленные экспертные советы Международных ассоциаций по менопаузе были посвящены критическому анализу этих работ. В результате, на Международном конгрессе по менопаузе (Мадрид, 2008) были выдвинуты следующие основные положения, которые рекомендовано соблюдать практикующим врачам при назначении ЗГТ [7, 8]:

Гормональная терапия (ГТ) должна быть частью общей стратегии, включающей рекомендации, касающиеся здорового образа жизни. ГТ должна подбираться индивидуально в зависимости от имеющихся симптомов и необходимости профилактики определенных заболеваний, с учетом анамнеза, результатов обследования, предпочтений и ожиданий самой женщины.

Правильно назначенная ЗГТ безопасна для здоровых женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе и обладает значительным профилактическими эффектом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и переломов, что снижает смертность.

ЗГТ назначается по четким показаниям, прежде всего для купирования менопаузальных симптомов. Для этих целей в настоящее время не существует никакой эффективной альтернативы. Потребность в продолжении лечения и наличие показаний для ЗГТ должны пересматриваться регулярно, особенно при длительном ее использовании.

Доказанные положительные эффекты ЗГТ: симптомы КС, урогенитальные расстройства, остеопороз, CC3 Женщины в ранней постменопаузе могут начинать прием ЗГТ без опасения увеличения рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Женщины, принимающие ЗГТ, должны быть предупреждены, что риск развития рака молочной железы не увеличивается в течение 7 лет приема ЗГТ, т.е. зависим больше от других факторов риска. Существует четкая взаимосвязь между МС и раками органов репродуктивной системы. Индекс массы тела (ИМТ) >30 повышает риск рака молочных желез в 2 раза.

Время начала приема ЗГТ оказывает серьезное влияние на отдаленные последствия относительно здоровья. Раннее начало ЗГТ (перименопауза) может снизить общую смертность на 30%, риск ССЗ. Женщинам после 60 лет с естественной менопаузой, ранее не использовавших ЗГТ, не следует начинать эту терапию без абсолютных показаний.

Перед назначением гормонотерапии очень важно грамотно проконсультировать пациентку. В России, по данным проведенного опроса (Горячая линия, 2007 г.), 60% женщин получают информацию о ЗГТ из СМИ, тогда как в Европе тот же процент женщин — от врачей. Как можно определить приемлемость проведения гормонотерапии? В первую очередь по использованию гормональных препаратов врачами гинекологами. По предварительным данным Сметник В.П., среди гинекологов России гормональную контрацепцию используют примерно 30— 60%, а ЗГТ — 10—30%. Таким образом, очевидно, что именно этот небольшой процент практикующих врачей рекомендуют ЗГТ для лечения КС. Врач должен информировать женщину о том, что риски ЗГТ напрямую связаны с личным и семейным анамнезом, имеющимися заболеваниями, возрастом, длительностью постменопаузы. Польза и риск от применения ЗГТ постепенно изменяются с возрастом женщины и обусловлены физиологией старения, а не приемом ЗГТ.

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Существуют следующие виды системной ЗГТ: эстроген — заместительная терапия; комбинации эстрогенов с прогестагенами; SERM (ралоксифен) — селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов; тиболон (ливиал) — тканеселективный регулятор эстрогенной активности (STEAR), c 2009 г. согласно реестру Center for Drug Statistic Methodology отнесен к новой группе «Другие эстрогены» для лечения КС.

Показаниями к назначению ЗГТ являются:

наличие симптомов КС;

атрофические изменения в урогенитальном тракте;

профилактика остеопороза у женщин из группы риска:

преждевременная менопауза,

хирургическая менопауза,

эндокринные синдромы, сопровождающиеся олигоменореей в репродуктивном возрасте,

гипер- и гипогонадотропные формы аменореи в репродуктивном возрасте,

«хрупкие женщины»,

много рожавшие женщины,

длительный период лактационной аменореи.

Дополнительным преимуществом при назначении ЗГТ при симптомах КС является благоприятное влияние на костную ткань. Доказано, что ЗГТ в стандартных дозах (2 мг/сут эстрогена) снижает риск переломов; низкодозированная терапия — 1 мг/сут — обладает такой же эффективностью и может применяться длительное время при наличии метаболически инертного прогестагена, в частности дроспиренона (анжелик). ЗГТ может быть первой фазой длительной программы лечения, точнее, профилактики остеопороза (с назначением в последующем бисфосфонатов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и др.). Прогрессивное снижение МПКТ происходит в первые 5 лет постменопаузы. В связи с этим очень важно своевременно назначать ЗГТ при симптомах КС, что оказывает протективное действие на костную массу. У женщин из группы риска по остеопорозу без проявлений климактерического синдрома ЗГТ целесообразно назначать после подтверждения снижения МПКТ по результатам остео-денситометрии. Женщинам этой группы необходимо применять ЗГТ как минимум до среднего возраста наступления менопаузы (51 год). Затем вопрос о продолжении приема ЗГТ решается индивидуально с учетом приверженности пациентки к гормональной терапии. Назначение только препаратов кальция не показано, так как всасывание кальция происходит только при действии эстрогенов или бисфосфонатов.

ЗГТ, при отсутствии симптомов климактерического синдрома, не назначается только с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или ухудшения памяти и деменции (болезнь Альцгеймера).

Препаратами выбора при терапии только урогенитальных нарушений являются местные средства, не обладающие системным эстрогенным действием.

При необходимости купирования менопаузальных расстройств у женщин в постменопаузе особенно показана комбинация эстрадиола с прогестагеном дроспиреноном, учитывая высокую частоту артериальной гипертензии и ее значимость в качестве фактора риска ССЗ, наряду с другими проявлениями метаболического синдрома.

Противопоказания к назначению ЗГТ являются:

злокачественные заболевания генитального и экстрагенитального тракта;

острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе);

тяжелая декомпенсированная экстрагенитальная патология.

Обследование женщин перед назначением ЗГТ включает:

сбор анамнеза, осмотр с определением ИМТ, Т/Б, АД и т.д. Опрос пациентки должен помочь выяснить наличие показаний и противопоказаний для ЗГТ, включая симптомы КС, нарушение менструальной функции, личный и семейный риск переломов вследствие остеопороза, венозной тромбоэмболии, рака молочных желез и ССЗ;

гинекологический осмотр, мазок на онкоцитологию, УЗИ, маммографию;

лабораторные методы исследования для исключения противопоказаний к гормональной терапии и определения метаболических и гемостезиологических параметров, гормональные исследования для подтверждения эстрогендефицита (ФСГ, эстрадиол, по показаниям ТТГ).

Для выявления риска тромбозов используют опросник:
1. Были ли у Вас или кого-либо из членов вашей семьи инсульты и/или инфаркты в молодом возрасте?
2. Проходили ли Вы или кто-нибудь из Вашей семьи тестирование на наследственную (генетическую) предрасположенность к тромбообразованию?
3. Было ли у Вас в анамнезе привычное невынашивание беременности и/или преждевременные роды с мертворождением?
4. Страдаете ли варикозным расширением вен?
5. Были ли у Вас тромбозы или тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен голени, ТЭЛА)?
6. Повышалось ли у Вас артериальное давление во время беременности (гестоз)?
7. Был ли у Вас период неподвижности более 24 часов за последние 2 недели (болезнь, травма)?
8. Больны ли Вы раком или страдали раком раньше?
9. Предстоит ли Вам в ближайшее время плановая хирургическая операция?

ВЫБОР СХЕМЫ ТЕРАПИИ

При наличии матки проводят комбинированную терапию эстроген+гестагенами:

в перименопаузе — циклическими препаратами, имитирующими нормальный менструальный цикл: климонорм, циклопрогинова, климен и т.д.;

в постменопаузе — непрерывную терапию, не дающую кровотечений; предпочтение отдают низким дозам эстрогенов: анжелик (1 мг 17β-эстрадиол + 2 мг дроспиренон).

При отсутствии матки в течение 3-х лет проводят монотерапию эстрогеном (климар, эстрожель, диви-гель, прогинова).

При выборе препарата для ЗГТ также необходимо учитывать наличие сопутствующих гинекологических и соматических заболеваний. У женщин с миомой матки и/или аденомиозом, наличием в анамнезе менометроррагий, частых выскабливаний препарат первого выбора для терапии КС в перименопаузе является климонорм. Прогестагенный компонент (левоноргестрел) является производным норстероидов, что надежно защищает эндометрий и не способствует росту миомы. Оптимальным видом ЗГТ для таких женщин является введение левоноргестрел-рилизинговой внутриматочной системы мирена в комбинации с трансдермальными (или пероральными) эстрогенами. После купирования симптомов КС мирена служит для профилактики полипов эндометрия, которые часто рецидивируют в постменопаузе.

У женщин в перименопаузе с метаболическим синдромом (МС), сахарным диабетом (СД), ожирением и артериальной гипертензией (АГ), другой экстрагенитальной патологией, а также для профилактики метаболических нарушений применяется комбинация эстрадиола с прогестагеном — дроспиреноном, положительно влияющим на метаболизм во время климакса. Клинические данные, полученные в последнее время при использовании новых прогестагенов, свидетельствуют о том, что положительные эффекты ЗГТ могут быть более весомыми, чем просто купирование менопаузальных проявлений. Дроспиренон (ДРСП) — прогестаген, являющийся производным 17-αспиронолактона и антагонистом альдостероновых рецепторов, характеризуется достаточно выраженной антиминералокортикоидной активностью, превышающей таковую спиронолактона в 8 раз, а также умеренным антиандрогенным влиянием, при этом у него отсутствуют нежелательные андрогенные и глюкокортикоидные свойства. По своим фармакологическим характеристикам ДРСП максимально близок к эндогенному прогестерону. Применение комбинации 1 мг эстрадиола и 2 мг ДРСП (анжелик) способствует снижению веса до 1,5 раз уже в течение первого года терапии [9]. Назначение анжелика у пациенток в постменопаузе с уже развившимся МС не влияет на толерантность к глюкозе и не способствует развитию инсулинорезистентности (Порывкина О.Н. и соавт.). Кроме того, убедительно продемонстрированы достаточно выраженные антигипертензивные эффекты анжелика у пациенток с АГ I и II стадии, в том числе при наличии СД 2 типа, при этом ДРСП не оказывает влияния на уровень АД у женщин с нормальными показателями [10, 11]. Это представляется крайне важным, принимая во внимание высокую частоту АГ и ее значимость в качестве важнейшего компонента МС.

При патологии гепатобилиарного тракта и/или непереносимости пероральных форм рекомендуется ежедневно трансдермально вводить эстрогены и на II фазу (условного цикла) 10 дней каждого месяца интравагинально — утрожестан 200 мг/с или мирена в сочетании с климарой или другими эстрогенами.

В перименопаузе на фоне циклического режима ЗГТ иногда наблюдаются прорывные кровотечения, что побуждает врача госпитализировать женщину для выскабливания по поводу гиперплазии эндометрия. Это можно объяснить тем, что гормональная функция яичников еще сохранена, а под влиянием эндогенного и экзогенного (ЗГТ) эстрадиола в эндометрии происходят пролиферативные процессы, что клинически проявляется менометроррагиями. В данном случае необходимо отменить препараты ЗГТ и через 7 дней после прекращения кровянистых выделений провести УЗИ. При нормальных данных эхографии гормонотерапию можно продолжить, а при наличии больших фолликулов в яичниках нужно сделать перерыв до возобновления симптомов КС.

Длительность гормонотерапии при лечении симптомов КС составляет 2—3 года. В последнее время все больше женщин хотят продолжить прием препаратов для ЗГТ после купирования симптомов КС с целью улучшения качества жизни. При этом если возраст женщины соответствует менопаузе (50—51 лет) или при приеме циклических препаратов нет менструальной реакции, рекомендуется перейти на непрерывный режим ЗГТ.

Принципы ЗГТ в постменопаузе:

снижение дозы эстрогена;

стартовая доза эстрадиола — 1 мг/сут;

«метаболически нейтральный» прогестаген (дидрогестерон, дроспиренон);

Продолжительность ЗГТ зависит от показаний, по которым она назначается:

при адекватных показаниях доза и тип ЗГТ должны подвергаться повторной оценке ежегодно;

необходимость продолжения лечения для уменьшения менопаузальных симптомов можно определить только в момент временного прекращения терапии. Как правило, этот вопрос можно рассмотреть после 2—4 лет терапии: если симптомы не рецидивируют, ЗГТ можно прекратить. Однако в том случае, если симптомы возобновляются, а преимущества терапии продолжают перевешивать возможные риски, ее можно продолжить. Как правило, терапия назначается более чем на 5 лет у 20—25% женщин. Если ЗГГ продлевается, может быть рассмотрен вопрос о дальнейшем снижении дозы;

для профилактики или лечения остеопороза эффективна только длительная терапия. У больных с высоким риском остеопороза и переломов лечение остеопороза (с помощью ЗГТ) должно быть продолжено независимо от наличия менопаузальных симптомов или предложены альтернативные методы лечения и профилактики остеопороза (бисфосфонаты, SERM и др.);

длительная терапия, обычно локальная, может потребоваться для постоянного купирования симптомов мочеполовой атрофии. Но при этом предпочтение отдается препаратам местного действия (крему, свечам овестин).

Перед началом терапии, а затем ежегодно пациентки должны проходить обследование.По заключению экспертов Международного общества по менопаузе, нет четких данных, что длительное использование ЗГТ улучшает или ухудшает показатель польза-риск, нет необходимости лимитировать длительность использования ЗГТ при том, если польза-риск обсуждаются с пациенткой ежегодно [7, 8].

Таким образом, проблема ранних и отдаленных последствий дефицита эстрогенов в климактерии является актуальной не только в медицинском, но и в социальном аспекте. На современном этапе ее можно успешно решить благодаря созданию безопасных и эффективных гормональных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. Москва, 2009. ГЕОТАРМЕДИА.
2. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога-эндокринолога. Москва, 2009. Практическая медицина.
3. Сметник В.П. Медицина климактерия. Москва, 2006. Литера.
4. Подзолкова Н.М., Подзолков А.В. Ренессанс тиболона. Значение доказательной медицины в оценке эффективности, безопасности и приемлемости заместительной гормональной терапии. // Проблемы репродукции. — 2009. — № 6. — С. 71—76.
5. Юренева С.В. и соавт. Заместительная гормонотерапия: дискредитация и реабилитация // Проблемы репродукции. 2009. — №2. — С. 73—78.
6. Чазова И.Е, Сметник В.П. и соавт. Ведение женщин с сердечнососудистым риском в пери— и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов. // Проблемы репродукции. — 2008. — №5. — С. 79—87.
7. Updated practical recommendation for HRT in peri-and postmenopause. // Climacteri. — 2008. — V.11. — P. 108—123.
8. NAMS position statement // Menopause. — 2008.
9. Archer D.F., Thorneycroft I.H., Foegh M., et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial. // Menopause. — 2005. — V. 12. — P.716— 727
10. White W.B., Pitt B., Preston R.A., Hanes V. Effect of a New Hormone therapy, DRSP and 17β-E2 in Postmenopausal Women with Hypertension. // Hypertension. — 2006. — V. 48. — P. 1—8.
11. Preston R.A., Alonso A., Darlene P., et al. Additive effect of Drospirenone/17-β-Estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving Enalapril. // American Journal of Hypertension. — 2005. V. 18. — P. 797—804.

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь