Опубликовано в научно-практическом журнале:
«Пластическая хирургия и косметология»; 2011(1); 1–176; стр. 1-7.

Влияние половых гормонов на барьерную функцию кожи и заживление ран у женщин в постменопаузе

С.В. Юренева, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий Л.М.
Ильина, кандидат медицинских наук, секретарь Ассоциации гинекологов-эндокринологов России.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий Москва, Россия.

Благодаря геномным и множественным негеномным эффектам женские половые гормоны оказывают значительное воздействие на структурную целостность, функциональные возможности и качественные характеристики кожи в любом возрасте. В данном обзоре обсуждаются молекулярно-биологические механизмы влияния эндогенных и экзогенных эстрогенов на барьерные функции кожи, заживление раневых поверхностей и течение некоторых кожных заболеваний у женщин в постменопаузе.

Ключевые слова:

кожа, старение кожи, барьерные функции, заживление ран, постменопауза, заместительная гормональная терапия

Influence of sex hormones on the barrier function of skin and wounds repair in women during postmenopause

S.V. Yureneva, L.M. Ilyina.

Due to their genomic and multiple non-genomic effects, female sex hormones render a considerable impact on structural integrity, functional abilities and qualitative characteristics of skin at any age. The molecular biological mechanisms of the influence of endogenous and exogenous estrogens on the barrier functions of skin, wound surface repair and the course of some skin diseases in women during post-menopause are discussed in the review.

Keywords:

skin, skin aging, barrier functions, wound repair, postmenopause, hormonal replacement therapy

1 ВВЕДЕНИЕ

В последние годы огромное число исследований посвящено неблагоприятному влиянию менопаузы на костную массу и функции сердечно-сосудистой системы, а также различным аспектам снижения на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) риска развития остеопороза и атеросклероза, ответственных за многие трагические события в жизни женщин старшего возраста. Однако вопросам негативного влияния эстрогенного дефицита на кожу уделяется гораздо меньше внимания несмотря на то, что кожа является самым большим органом человеческого организма и служит первичным барьером для агрессивных внешних воздействий, а значит, ее функциональное состояние играет важную роль в сохранении здоровья женщины в целом.

Старение кожи - закономерный физиологический процесс, заключающийся в прогрессирующем снижении основных функций и резервных возможностей отдельных ее компонентов под воздействием хронобиологических, генетических и неблагоприятных внешних факторов [1]. Благодаря наличию специфических рецепторов в основных структурах (эпидермисе, дерме, кровеносных сосудах и др.), кожа является одним из важнейших органов-мишеней для половых стероидов, оказывающих значительное влияние на ее развитие, композиционный состав, структурную целостность и функциональные возможности, а именно, на толщину, эластичность, гигроскопические свойства, кровоток, барьерную функцию и др. [2, 3]. Изменение гормональных соотношений с наступлением менопаузы, в основном развивающийся дефицит эстрогенов, ускоряет процессы старения кожи.

Благодаря геномным и множественным негеномным эффектам ЗГТ, своевременно назначенная в переходном периоде, может быть профилактикой многих возрастных изменений кожи за счет повышения ее толщины и содержания коллагена, улучшения процессов увлажнения, сохранения характеристик внеклеточного матрикса [4, 5]. В данном обзоре обсуждаются молекулярно-биологические механизмы влияния эндогенных эстрогенов и ЗГТ на барьерные функции кожи, заживление раневых поверхностей и течение некоторых кожных заболеваний.

2 БАРЬЕРНЫЕ ФУНКЦИИ КОЖИ И ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

У женщин в постменопаузе кожа становится более чувствительной к неблагоприятным внешним воздействиям, особенно к действию сурфактантов, снижению температуры и влажности окружающего воздуха, что во многом связано с ухудшением ее барьерных функций. Функции эпидермального барьера обеспечены интегративными свойствами липидов кожного сала (покрывающих корнеоциты, роговые чешуйки) и фильтрующей системой (представленной многослойными липидными пластинами), которые находятся в строгой взаимозависимости. Изменение любого элемента системы приводит к увеличению межклеточных промежутков, нарушению водно-липидной мантии и более интенсивному испарению влаги с поверхности рогового слоя, что характеризуется таким параметром, как трансэпидермальная потеря влаги (transepidermal water loss, TEWL).

Еще в начале 70-х годов были выявлены атрофические изменения в эпидермисе и ухудшение его гидратации на фоне развивающегося эстрогенного дефицита у женщин в постменопаузе, корректирующиеся под влиянием эстрогенной терапии уже спустя 3 месяца от ее начала [6, 7]. G.E. Pierard и соавт. в 90-х годах изучали корреляцию между изменениями характеристик кожи и уровнем эстрогенов в течение менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, свидетельствующую о вовлечении эстрогенов в механизмы поддержания барьерных функций [8]. В экспериментальных работах обнаружено участие эстрогенов в развитии фетальной кожи: введение эстрогенов беременным крысам улучшало барьерные функции кожи развивающегося плода [9], а в исследованиях in vitro помещение кожных эксплантов в содержащую эстрадиол среду также способствовало улучшению этой важнейшей качественной характеристики кожи.

В крупном популяционном исследовании First National and Health Nutritional Examination Survey (NHANES I) (n=3875) при использовании стандартизированного дерматологического исследования было показано, что применение эстрогенов статистически значимо снижало вероятность развития сенильной сухости кожи у женщин в постменопаузе (отношение рисков = 0,76, 95% ДИ 0,60-0,97) [10]. В дальнейшем использование многих объективных лабораторных методов (корнеометрии, теваметрии, себуметрии и др.) позволило выяснить механизмы влияния эстрогенного дефицита и ЗГТ на атрофические процессы и состояние водно-липидного обмена в эпидермисе в переходный период. Получены убедительные данные, свидетельствующие об улучшении на фоне ЗГТ количественных и качественных характеристик эпидермиса, а именно: усилении пролиферации корнеоцитов; улучшении способности удерживать влагу; нормализации характеристик липидов себума, то есть об улучшении барьерных функций и способности кожи противодействовать внешним агрессивным влияниям.

3 МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ЭСТРОГЕНОВ НА ЭПИДЕРМИС

Пролиферация кератиноцитов

В стареющей коже митотическая активность клеток базального слоя эпидермиса снижается, что сопровождается замедлением процессов обновления корнеоцитов, утолщением рогового слоя и появлением патологических элементов на коже. Кератиноциты экспрессируют оба типа эстрогеновых рецепторов -ЭРα и ЭРβ, эстрадиол (Е2) в физиологических концентрациях особенно повышает уровень ЭРβ, индуцируя пролиферацию этих клеток [11]. Еще в 1995 году R. Urano и соавт. [12] в исследовании in vitro продемонстрировали, что E2 стимулирует синтез ДНК и пролиферацию кератиноцитов человека. Ультрасонографические клинические исследования показали значимое увеличение толщины не только дермы, но и эпидермиса после 12 месяцев применения ЗГТ. Недавно в нескольких исследованиях подтвержден стимулирующий эффект Е2 на кератиноциты за счет усиления экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 и подавления апоптоза этих клеток, а также усиления экспрессии важных регуляторных белков клеточного цикла - циклинов D1 и D2 путем взаимодействия с нестероидным мембранным рецептором GPR30 [11, 13, 14]. Взаимодействие Е2 не только со специфическими ЭР, но и с мембранными рецепторами, свидетельствует о важной роли негеномного пути эстрогенного влияния на пролиферацию клеток эпидермального слоя кожи, что характерно и для других нерепродуктивных тканей-мишеней.

Улучшение гидратации

Изучение влияния ЗГТ на гидратацию эпидермиса, играющую важную роль в сохранении барьерной функции кожи, описано во многих работах. Несколько групп исследователей [15, 16] изучали показатель TEWL (в одно и то же время суток при температуре +21°C и влажности воздуха 40-50%) не только в физиологических условиях, но и при проведении высокочувствительного пластического окклюзионного стрессового теста (plastic occlusion stress test, POST) [17] у женщин (средний возраст 52±3 года) с длительностью постменопаузы от 2 до 6 лет, предъявлявших жалобы на повышенную сухость кожи. Было продемонстрировано повышение способности рогового слоя эпидермиса удерживать влагу на фоне приема эстрогенов с 55,9 у.е. (стандартное отклонение (с.о.) ±30,5) до 80.0 у.е. (с.о. ±28,4) по сравнению с аналогичным показателем у женщин контрольной группы, что напрямую коррелирует с улучшением барьерных функций эпидермиса. F. Paquet и соавт. [18] изучали гигроскопические свойства рогового слоя эпидермиса путем измерения такого показателя, как уровень аккумуляции воды (rate of water accumulation, RWA), у женщин в возрасте от 48 до 54 лет с чувствительной кожей при различных показателях влажности и температуры окружающего воздуха, а также на фоне цикличного перорального приема ЗГТ и применения увлажняющих кожу средств. Было показано, что у женщин в постменопаузе степень гидратации рогового слоя эпидермиса зависит от величины такого показателя, как «точка росы» (dew point) окружающего воздуха, и от применения увлажняющих косметических средств. Кроме того, авторы впервые показали улучшение барьерной функции кожи (согласно значениям RWA) за счет повышения ее влагоудерживающих свойств у женщин, получавших ЗГТ, по сравнению с контрольной группой (на 40 и 15%, соответственно). Таким образом, можно полагать, что комплексное применение ЗГТ и увлажняющих кожу косметических средств будет более эффективным в отношении повышения ее гигроскопических свойств и улучшения барьерных функций.

В отечественном исследовании с участием 55 женщин в возрасте от 27 до 57 лет (средний возраст 44,2±1,3 года) с хирургической менопаузой проводилось комплексное исследование физиологических параметров кожи, характеризующих ее барьерную функцию до и после гормонального лечения [19]. Проведение корнеометрии с определением величины TEWL показало, что уровень гидратации кожи до начала лечения составлял в среднем 13,4±0,7 у.е., что свидетельствовало об ее выраженной дегидратации, так как уровень нормальной влажности кожи должен превышать 45 у.е. У женщин, принимавших препарат Анжелик^® (1 мг 17β-эстрадиола + 2 мг дроспиренона), нормализация уровня влажности кожи отмечалась к 6 месяцу от начала приема и соответствовала физиологическим параметрам нормы, в то время как у пациенток контрольной группы корнеометрические параметры в течение всего срока наблюдения оставались на низком уровне.

Нормализация липидных характеристик

В нескольких исследованиях показаны изменения ультраструктурных характеристик липидного слоя, покрывающего эпидермис, у женщин в постменопаузе, получающих и не получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. М. Denda и соавт. [20] обнаружили значительные различия в составе сфинголипидов рогового слоя у женщин различного возраста. С помощью себуметрии показано утолщение липидного слоя на поверхности кожи у женщин, использующих различные формы ЗГТ от 6 до 58 месяцев [21, 22]. В недавнем исследовании M. Misra и соавт. выявили у женщин в постменопаузе недостаточное покрытие липидами подлежащих корнеоцитов кожи лица и ухудшение их ультраструктурных характеристик, при этом применение ЗГТ значимо повышало эти количественные и качественные показатели до значений, сравнимых с таковыми у молодых женщин [23]. В работе Ю.В. Моргулис и соавт. [19] у пациенток, принимавших Анжелик^® , отмечалось улучшение показателей себуметрии, обусловленное пропитыванием жировой основой поверхностных слоев эпидермиса с образованием визуально незаметной и не причиняющей дискомфорта жировой пленки. После лечения экскреция себума находилась в пределах физиологической нормы (в среднем, 20 мкг/см²).

Нарушение функциональных характеристик и композиционного состава эпидермиса с наступлением менопаузы приводит к дисбалансу гидро-липидного слоя и, в конечном счете, к дегидратации кожного покрова вплоть до развития климактерической ксеродермии, характеризующейся сухостью, трещинами, тусклостью и безжизненностью кожи. Однако изменения структуры эпидермиса и его рогового слоя ведут не только к ухудшению внешнего вида кожи, но и к нарушению ее барьерных функций. Результаты упомянутых исследований свидетельствует о благоприятном влиянии ЗГТ на качественные и количественные параметры эпидермиса, а именно на усиление пролиферации корнеоцитов, улучшение структурных характеристик себума, повышение способности кожи удерживать влагу, что свидетельствует об улучшении барьерных свойств -важнейшего интегративного показателя функционального состояния кожи.

4 ЗАЖИВЛЕНИЕ РАН

Хронобиологическое старение оказывает большое влияние на заживление кожных ран, замедление которого связано с развитием чрезмерных воспалительных и протеолитических реакций, обусловленных повышением активности некоторых протеаз (особенно эластазы), а также со снижением уровня трансформирующего фактора роста-1 (ТФР-1) и синтеза коллагена [24]. При этом у лиц старшего возраста чаще возникает нарушение целостности кожных покровов вследствие травм, ожогов, порезов из-за ухудшения координации движений, а также из-за развития таких хронических процессов, как пролежни и трофические язвы при заболеваниях вен нижних конечностей и сахарном диабете. Большую часть лиц старшего возраста составляют женщины в постменопаузе, поэтому разработка методов, ускоряющих репаративные процессы в коже этой категории пациентов, имеет важное медицинское и социально-экономическое значение.

Механизмы заживления кожных ран сложны и многообразны и включают следующие фазы: воспаление, формирование новой ткани (пролиферацию) и кожного матрикса и ремоделирование ткани [25].

M. Calvin [5] приводит следующую последовательность пролиферативных процессов, происходящих в коже при заживлении ран: реэпителизация, ангиогенез, фиброплазия (формирование матрикса грануляционной и рубцовой ткани) и сужение краев кожной раны. Активность этих процессов во многом зависит от гормонального статуса женщины, что объясняется наличием ЭР в ядрах и цитоплазме нейтрофилов, макрофагов, фибробластов и эндотелиальных клеток [26-28]. Кроме того, доказано влияние эстрогенов на компоненты внеклеточного матрикса: коллаген, эластин и гликозаминогликаны (ГАГ), функциональное состояние которых имеет большое значение не только для поддержания качества интактной кожи, но и оказывает существенное влияние на скорость заживления ран [2, 5]. Безусловно, многие процессы, происходящие в области раны, протекают параллельно и разграничение отдельных фаз заживления кожных ран представляется достаточно условным.

Фаза воспаления

Эстрогенный дефицит оказывает негативное влияние на течение воспалительной реакции в коже, поскольку связан с нарушением цитокиновой сигнальной трансдукции, что может отрицательно сказываться на заживлении раневых поверхностей [29]. Результаты воздействия эстрогенов на клетки и кровеносную сеть, вовлеченные в воспалительную фазу заживления кожных ран, показали, что Е2 в зависимости от применяемой дозы снижает клеточную активацию тромбоцитов и влияет на фагоцитарную активность нейтрофилов, которые первыми появляются в области раны [30]. Обнаружение ЭР в моноцитах/макрофагах, также участвующих в элиминации микроорганизмов и остатков раневой ткани, свидетельствует о том, что эстрогены оказывают прямой эффект на их фагоцитарную активность. Снижение количества зрелых форм макрофагов по сравнению с моноцитами и незрелыми макрофагами в ранах овариэктомированных животных позволило предположить, что эстрогенный дефицит влияет на дифференциацию этих клеток в зрелые формы [31]. Кроме того, было показано, что эстрогены могут воздействовать на продолжительность заживления кожных ран за счет модулирующего влияния на фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (macrophage migration inhibitory factor) [32].

Фаза пролиферации

Помимо фагоцитарной активности моноциты/макрофаги усиливают активность хемотаксических молекул и ростовых факторов, необходимых для координации процессов образования гранулезной ткани в течение всей пролиферативной фазы заживления ран. G. Shanker и соавт. [33] показали, что эстрогены оказывают модулирующее влияние на экспрессию моноцитами/макрофагами гена тромбоцитарного фактора роста-А (platelet derived growth factor, PDGF-A), который не только является митогенным и хемотаксическим фактором для фибробластов [34], но и играет важную роль в неоангиогенезе [35] и способствует ускорению стягивания краев раны [36]. Поскольку дефицит эстрогенов негативно влияет на синтез PDGF, это служит одним из возможных объяснений более медленного заживления ран у овариэктомированных животных по сравнению с животными с интактными яичниками [37]. Указанные авторы изучали также размеры ран в зависимости от сроков проведения овариэктомии и показали, что скорость стягивания краев раны зависела не только от уровня эстрогенов в крови, но и от продолжительности эстрогенного дефицита (времени, прошедшего с момента проведения овариэктомии).

Результаты ряда исследований in vitro и in vivo на овариэктомированных животных показали, что Е2 повышает активность эндотелиальных клеток кожных сосудов, а значит, усиливает процессы неоваскуляризации. Неоангиогенез при добавлении эстрогенов повышался до уровня, характерного для животных с интактными яичниками, что еще раз подтверждает важную роль эстрогенов в процессах, происходящих в пролиферативной фазе заживления ран.

Формирование кожного матрикса и ремоделирование ткани

При изучении биоптатов кожи, полученных из области раневой поверхности, было показано, что эстрогены благоприятно влияют на процессы заживления ран вследствие не только усиления пролиферации фибробластов, широко экспрессирующих ЭР, но и увеличения продуцирования ими цитокина ТФР-β1, вовлеченного в механизмы пролиферации, дифференциации и продукцию кожного матрикса [38]. Благодаря положительному влиянию ЗГТ характеристики формирующегося рубца у женщин старшего возраста становятся сходными с таковыми у более молодых людей как по макроскопическим (цвету, текстуре и контурам), так и микроскопическим параметрам (ускорению регенерации утолщенных участков эпидермиса между сосочками дермы, формированию более крупных сосудов в самих сосочках дермы и нормальной структурной организации коллагена).

Исследование эстрогенного влияния на накопление коллагена и его характеристики (силу) в области кожных ран осуществлялось в основном в экспериментальных исследованиях на овариэктомированных животных. В большинстве из них было выявлено повышение содержания этого белка, степень которого зависела от дозы эстрогена и длительности существования раневой поверхности [39, 40]. В упомянутом клиническом исследовании G.S. Ashcroft и соавт. [38] показали, что у женщин, не получавших ЗГТ, отмечалось снижение накопления матриксного коллагена на 7 и 84 дни существования раневой поверхности, в то время как у женщин, получавших терапию не менее 3 месяцев, количество коллагена было сходным с таковым у женщин в пременопаузе. По мнению авторов, эстрогены улучшают заживление кожи во многом благодаря повышению содержания коллагена и подавлению процессов его разрушения в области раны, что согласуется с многочисленными данными, свидетельствующими об увеличении количества коллагена в интактной коже под влиянием этих гормонов. В экспериментах in vitro было показано благоприятное влияние Е2 на баланс процессов синтеза и разрушения коллагена, что крайне важно в фазах пролиферации и ремоделирования при заживлении кожных ран, когда необходимо адекватное накопление коллагена за счет усиления его синтеза в грануляционной и, особенно, в рубцовой тканях. Кроме того, Е2 косвенно участвует в формировании гранулезной ткани, эффективно повышая продукцию макрофагами интерлейкина-1 (IL-1), которая значительно снижается у овариэктомированных животных. Выявлено что IL-1, возможно вследствие стимулирования синтеза гиалуроновой кислоты, способствует увеличению отложения коллагена [41]. Показано также, что Е2 может регулировать процессы деградации коллагена непрямым путем, оказывая модулирующее влияние на активность протеаз.

В недавних клинических исследованиях было выявлено снижение на 30-40% частоты развития венозных трофических язв области нижних конечностей и пролежней у женщин, получавших ЗГТ [42, 43]. Полагают, что эстрогенный дефицит способствует плохому заживлению этих кожных поражений во многом вследствие усиления протеолитических процессов, которые замедляются под действием экзогенных эстрогенов. В рандомизированном двойном слепом исследовании было показано, что локальное использование эстрогенов у пациентов обоего пола старшего возраста снижало активность протеолитического фермента эластазы в кожных ранах по сравнению с применением плацебо [44]. Известно, что ингибирование этого фермента приводит к стимулированию формирования внеклеточного матрикса дермы и ускорению процессов заживления ран.

Таким образом, эстрогены оказывают множественные благоприятные эффекты на кожу, к которым относятся утолщение эпидермиса и дермы за счет усиления митотической активности клеток, повышение концентрации коллагена, улучшение эластических и гигроскопических свойств кожи, что приводит к улучшению барьерных функций и процессов заживления кожных ран.

5 КОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Известно, что любое изменение барьерных функций кожи может способствовать развитию различных форм дерматитов у предрасположенных к таким нарушениям лиц и, наоборот, любое терапевтическое вмешательство, улучшающее барьерные характеристики кожи, оказывает профилактическое воздействие в отношении этих заболеваний. Существует гипотеза, что снижение барьерных функций эпидермиса в постменопаузе приводит к компенсаторной активации в коже ряда цитокинов, а именно тканевого некротического фактора-α, IL-1α, IL-6 и IL-8 [45]. Известно, что эти цитокины играют важную роль в патогенезе таких кожных заболеваний, как псориаз и некоторые виды дерматитов, обострение которых часто имеет место в переходный период [46, 47]. C. Pierard-Franchimont и соавт. [15] полагают, что улучшение способности кожи удерживать влагу и связанное с этим улучшение ее барьерных функций вносят существенный вклад в профилактику ряда дерматозов, в частности экхимоза. Безусловно, данная гипотеза должна быть подкреплена результатами будущих крупных эпидемиологических исследований.

6 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заместительная гормональная терапия замедляет возникновение многих признаков старения кожи, являющихся результатом закономерных возрастных процессов, а также служит профилактикой связанного с возрастом снижения содержания коллагена, помогает сохранить толщину и эластичность кожи, улучшить ее влагоудерживающие свойства и барьерные функции. Безусловно, женщины, использующие ЗГТ в постменопаузе, имеют более здоровую кожу по сравнению с теми, кто этого не делает, что способствует уменьшению риска развития некоторых кожных заболеваний, улучшению процессов заживления кожных ран, в том числе при проведении оперативных вмешательств. Помимо косметического воздействия - улучшения внешнего вида, дополнительным аргументом в пользу использования ЗГТ является ее благоприятное воздействие на сходные и параллельно протекающие атрофические процессы в других соединительнотканных структурах (в коллагеновом матриксе костей, урогенитальном тракте и сосудистой стенке), что способствует сохранению здоровья женщины в целом.

ЛИТЕРАТУРА
1. Calleja-Agius J, Muscat-Baron Y, Brincat MP. Skin ageing. Review Menopause International 2007;13:60-64.
2. Brincat MP, Baron YM, Galea R. Estrogens and the skin. Climacteric 2005;8:110-123.
3. Verdier-SerVrain S, Bonter F, Gilchrest B. Biology of estrogens in skin: implications for skin aging. Experimental Dermatology 2006;15:83-94.
4. Hall G, Phillips TJ. Estrogen and skin: the effects of of estrogen, menopause, and hormone replacement therapy on the skin. J Am Acad Dermatol 2005;53:558-568.
5. Calvin M. Oestrogens and wound healing. Maturitas 2000;34:195-210.
6. Rauramo L, Punnonen R. Wirkung einer oralen ostrogentherapie mit ostriolsuccinat auf die Haut kastrierter Frauen. Z Haut Geschl Kr 1969;44:463-470.
7. Punnonen R. On the effect of castration and peroral estrogen therapy on the skin. Acta Obstet Gynecol Scand 1971;9(Suppl. 9)32.
8. Pierard GE, Letawe C, Dowlati A. Effect of hormone replacement therapy for menopause on the mechanical properties of skin. J Am Geriatr Soc 1995;43:662-665.
9. Hanley K, Rassner U, Jiang Y et al. Hormonal basis for the gender difference in epidermal barrier formation in the fetal rat. J Clin Invest 1996;97:2576-2584.
10. Dunn L, Damesyn M, Moore A, Reuben DB, Greendale GA. Does estrogen prevent skin aging? Results from the First National and Health Nutritional Examination Survey. Arch Dermatol 1997;133:339-342.
11. Verdier-Sevrain S, Yaar M, Cantatore J, Traish A, Gilchrest BA. Estradiol induces proliferation of keratinocytes via receptormediate mechanisms. FASEB J 2004;18:1252-1254.
12. Urano R, Sakabe K, Seiki K, Ohkido M. Female sex hormone stimulates cultured human keratinocyte proliferation and its RNA- and protein-synthetic activities. J Dermatol Sci 1995;9:176-184.
13. Kanda N, Watanabe S. 17β-estradiol inhibits oxidative stress-induced apoptosis in keratinocytes by promoting Bcl-2 expression. J Invest Dermatol 2003:121:1500-1509.
14. Kanda N, Watanabe S. 17β-Estradiol stimulates the growth of human keratinocytes by inducing cyclin D2 expression. J Invest Dermatol 2004:123:319-328.
15. Pierard-Franchimont C, Letawe C, Goffin V, Pierard GE. Skin water-holding capacity and transdermal estrogen therapy for menopause: a pilot study. Maturitas 1995;22:151-154.
16. Schmidt JB, Binder M, Demschik G, Bieglmayer C, Reiner A. Treatment of skin aging with topical estrogens. Int J Dermatol 1996;35:669-674.
17. Berardesca E, Maibach H. Monitoring the water-holding capacity in visually non-irritated skin by plastic occlusion stress test (POST). Clin Exp Dermatol 1990;15:107-110.
18. Paquet F, Pierard-Franchimont C, Fumal I, V, Paye M. Sensitive skin at menopause; dew point and electrometric properties of the stratum cor-neum. 1998 Maturitas; 28:221-227.
19. Моргулис Ю.В., Потекаев Н.Н., Корсунская И.М.. Терапевтическая коррекция состояния кожи после хирургической менопаузы. Русский медицинский журнал. 2008;19:1257-1260.
20. Denda M, Koyama J, Hori J, Horii I, Takahashi M, Hara M, Tagami H. Age- and sex-dependent change in stratum corneum sphingolipids. Arch Dermatol Res 1993;285:415-417.
21. Callens A, Vaillant L, Lecomte P, Berson M, Gall Y, Lorette G.Does hormonal aging exist? A study of the influence of different hormone therapy regimens on the skin of postmentopausal women using non-invasive measurement techniques. Dermatology 1996;193:289-942.
22. Sator PG, Schmidt JB, Sator MO, Huber JC, Hon-igsmann H. The influence of hormone replacement therapy on skin aging: a pilot study. Maturitas 2001;39:43-55.
23. Misra M, Feinberg С, Matzke М and Poca-lyko D. Effect of hormone replacement therapy on epidermal barrier lipids. Intern J Cosm Sci 2006;28:335-342.
24. Ashcroft GS, Lei K, Jin W, Longenecker G, Kulkarni AB, Greenwell-Wild T, et al. Secretory leukocyte protease inhibitor mediates non-redundant functions necessary for normal wound healing. Nat Med 2000;6:1147-1153.
25. Clark RAF. Wound repair; overview and general considerations. In: Clark RAF, editor. The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair, Second edition. London: Plenum Press, 1996:3-50.
26. Hasselquist MB, Goldberg N, Schroeter A, et al. Isolation and characterisation of the estrogen receptor in human skin. J Clin Endocrinol Metab 1980;50:76-82.
27. Gulshan S, McCruden AB, Stimson WH. Oestrogen receptors in macrophages. Scand J Immunol 1990;31(6):691-697.
28. Malet C, Gompel A Venkov CD, Rankin AB, Vaughan DE. Identification of authentic oestrogen receptor in cultured endothelial cells. A potential mechanism for steroid hormone regulation of endothelial function. Circulation 1996;94(4):727-733.
29. Ashcroft GS, Ashworth JJ. Potential role of estrogens in wound healing. Am J Clin Dermatol 2003;4:737-743.
30. Jansson G. Oestrogen-induced enhancement of myeloperoxidase activity in human polymorphonuclear leukocytes-a possible cause of oxidative stress in inflammatory cells. Free Rad Res Comm 1991;14(3):195-208.
31. Calvin M, Dyson M, Rymer J, et al. The effects ofovarian ormone deficiency on macrophage infiltration during the inflammatory phase of wound healing in a rat model. Wounds: Compend Res Clin Prac1998;10(5):158-163.
32. Ashcroft GS, Mills SJ, Lei KJ, Gibbons L, Jeong MJ, Taniguchi M, et al. Estrogen modulates cutaneous wound healing by down regulating macrophage migration inhibitory factor. J Clin Invest 2003;111:1309-1318.
33. Shanker G, Sorci-Thomas M, Adams MR. Oestrogen modulates the inducible expression of platelet-derived growth factor mRNA by monocyte:macrophages. Life Sci 1995;56(7):499-507.
34. Katz MH, Kirsner RS, Eaglstein WH, et al. Human wound fluid from acute wounds stimulates fibroblast and endothelial cell growth. J Am Acad Dermatol 1991;25:1054-1058.
35. Battegay EF, Rupp J, Iruela-Arispe L et al. PDGF-B modulates endothelial proliferation and angio-genesis in vitro via PDGFb receptors. J Cell Biol 1994;125:917-928.
36. Rappolee DA, Mark D, Banda MJ, et al. Wound macrophages express TGFa and other growth factors in vivo: analysis by mRNA phenotyping. Science 1988;241:708-712.
37. Calvin M, Dyson M, Rymer J, et al. The effects of ovarian hormone deficiency on wound contraction in a rat model. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:223-227.
38. Ashcroft GS, Dodsworth J, van Boxtel E, et al. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-b1 levels. Nat Med 1997;3:1209-1215.
39. Ramamurthy NS, McClain SA, Pirila E, et al. Wound healing in aged normal and ovariecto-mized rats: effects of chemically modified doxy-cycline (CMT-8) on MMP expression and collagen synthesis. Ann N Y Acad Sci 1999;878:720-723.
40. Nyman S, Lindhe J, Zederfeldt B, Solvell L. Vascular permeability in wounded areas of estradiol and progesterone treated female rabbits. Acta Chir Scand 1971;137:709-714.
41. Sampson PM, Rochester CL, Freundlich B et al. Cytokine regulation of human lung fibroblast hyaluronic acid production: evidence for cytokine-regulated hyaluronic acid degradation and human lung fibroblast-derived hyaluronidase. J Clin Invest 1992;90:1492-1503.
42. Margolis DJ, Knauss J, Bilker W. Hormone replacement therapy and prevention of pressure ulcers and venous leg ulcers. Lancet 2002;23:675-677.
43. Berard A, Kahn SR, Abenhaim L. Is hormone replacement therapy protective for venous ulcer of the lower limbs? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000;6:1147-1153.
44. Ashcroft GS, Greenwell-Wild T, Horan MA, Wahl SM, Ferguson MW. Topical estrogen accelerates cutaneous wound healing in aged humans associated with an altered inflammatory response. Am J Pathol 1999;155:1137-1146.
45. Kupper TS. Immune and inflammatory processes in cutaneous tissues. J Chn Invest 1990;86:1783-1789.
46. Farber EM, Bright RD, Nail ML. Psoriasis: a questionnaire survey of 2144 patients. Arch Dermatol 1968: 98:248-259.
47. Pitrard GE, GoBin V, Hermanns-Li T. Arrese JE, Pibrard-Franchimont C. Surfactant induced dermatitis. A comparison of comeosurfametry with predictive testing on human and reconstructed skin. J Am Acad Dermatol 1995;33:462-469.

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь