| 1. Сегодня в арсенале врача имеется достаточно широкий спектр препаратов для гормональной контрацепции. Гормональные препараты различаются по пути введения, по составу, по дозам содержащихся в них препаратов. В состав гормональных контрацептивов входят прогестины (синтетические прогестагены) - это основа гормональной контрацепции, в комбинированные средства входит этинилэстрадиол. Каждый из компонентов обеспечивает противозачаточный эффект, а также обладает рядом дополнительных свойств, обусловливающих благоприятное и неблагоприятное системное воздействие. |
Компоненты гормональных контрацептивов
| Эстроген | Прогестаген |
| Этинилэстрадиол
входит в состав
комбинированных
оральных и
парентеральных
контрацептивов
(пластырь, вагинальное
кольцо)
Обеспечивает контроль
маточных кровотечений
Потенцирует
контрацептивный эффект
прогестинов | Прогестины
(синтетические
про геста гены) - основа
гормональной
контрацепции
Прогестины
обеспечивают
контрацептивный эффект
благодаря подавлению
овуляции, влиянию на
эндометрий и сгущению
цервикальной слизи |
|
|
| 2. Этинилэстрадиол, будучи по своей структуре сходным с эндогенным эстрадиолом, свои метаболические эффекты реализует через печень. В печени этинилэстрадиол стимулирует синтез белков. Это его свойство имеет и положительные и отрицательные стороны. К положительным результатам можно отнести увеличение синтеза апобелков липопротеинов, что в результате приводит к улучшению липидного профиля крови. Также положительным действием считают увеличение количества транспортных белков, в том числе увеличение синтеза половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ). К сожалению, увеличивается также синтез белков свертывания крови, что может приводить к увеличению риска тромбозов. Увеличение синтеза в печени ангиотензиногена стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что приводит к задержке жидкости, повышению артериального давления и другим эффектам, связанным с избытком альдостерона. |
|
Метаболические эффекты этинилэстрадиола
|
|
| 3. Этинилэстрадиол влияет на синтез триглицеридов, повышая их содержание в крови, увеличивает секрецию желчи и нарушает кинетику желчевыводящих путей, что увеличивает риск холестаза. Также этинилэстрадиол повышает секрецию инсулина клетками поджелудочной железы, что, возможно, ведет к формированию инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе.
Все эффекты этинилэстрадиола дозозависимы. В отсутствие дополнительных факторов риска негативное влияние этинилэстрадиола на метаболизм в дозе, не превышающей 35 мкг, не имеет клинического значения.
|
Неблагоприятные эффекты этинилэстрадиола
|
Влияние на углеводный обмен
Нарушение толерантности к глюкозе
|
Влияние на систему гемостаза
Влияние на РААС
Влияние на синтез триглецеридов
Влияние на печень и желчные пути
Тромботические осложнения
Артериальная гипертензия
Холестаз
Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости
|
|
|
| 4. Традиционно прогестины делятся на три группы:
производные тестостерона "старые" (линестренол, левоноргестрел, гестоден, дезогестрел, норгестимат) и "новый" прогестаген диеногест, не содержащий этинильной группы и не имеющий андрогенного эффекта;
производные прогесторона (ципротерон, дигидрогестерон, хлормадинон медроксипрогестерона ацетат);
производные спиролактона (дроспиренон).
Прогестины, так же как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Помимо прогестагенного эффекта прогестины имеют "остаточные" (парциальные, или частичные) эффекты: андрогенный, антиандрогенный, антиминералокортикоидный, глюкокортикоидный и эстрогенный.
|
Прогестины: "дерево эффектов"
 |
ЛНГ - левоноргестрел
ДЗГ - дезогестрел
ГСД - гестоден
МПА - медроксипрогестерона ацетат
НЭТА - норэтистерона ацетат
ЦПА - ципротерона ацетат
ДНГ- диеногест
|
|
|
| 5. Главным образом, андрогенный эффект свойственен. Частичным андрогенным эффектом обладает и медроксипрогестерона ацетат. Андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов - акне, себореи, увеличении массы тела, в снижении толерантности к углеводам. Избыток андрогенных влияний приводит к перераспределению жировой ткани у женщин по андроидному типу. Висцеральный жир более чувствителен к катехоламинам, менее чувствителен к инсулину по сравнению с глютеофеморальным жиром. Висцеральное ожирение ассоциировано с повышением резистентности к инсулину. Формирующаяся инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ). ГИ ведет к снижению синтеза половых стероидосвязывающих глобулинов (ПССГ) печенью, что увеличивает избыток андрогенных влияний. В комбинированных препаратах этинилэстрадиол компенсирует зависимое от инсулина снижение ПССГ, но противостоять перераспределению жировой ткани он не может.
|
|
Остаточная андрогенная активность и инсулинорезистентность
|
|
| 6. Влияние прогестагенов на жировой обмен в первую очередь зависит от наличия у них остаточной андрогенной активности, уменьшающей благоприятное действие эстрогенов.
Андрогены ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию печеночных скэвенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1), препятствуя эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени. Результатом этого влияния становится снижение общего холестерина (ХС), снижение ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), еще большее снижение ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и снижение триглицеридов в плазме крови. Липидный профиль на фоне применения прогестинов с андрогенной активностью ухудшается за счет изменения соотношения ХС ЛПВП (фактор защиты эндотелия) и ХС ЛПНП в сторону повышения содержания ЛПНП, что компенсируется действием этинилэстрадиола в составе КОК.
|
|
Половые гормоны и жировой обмен
|
|
| 7. На фоне применения прогестинов с остаточной андрогенной активностью снижаются активность фактора VII свертываемости крови и уровень протромбина, что отражает прокоагулянтные свойства крови. Вместе с тем усиливаются антикоагулянтные свойства за счет повышения белка S и профибринолитические свойства за счет повышения тканевого активатора плазминогена. Таким образом, в совокупности влияние прогестинов на гемостаз можно обозначить как слабое, но антикоагуляционное и фибринолитическое противодействие тромбогенному потенциалу этинилэстрадиола.
|
|
Прогестины с андрогенной активностью и свертывающая система крови
|
|
| 8. Выраженность андрогенного эффекта у разных прогестинов разная. Высокоандрогенные прогестины (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел) не сопоставимы по выраженности андрогенной активности с эндогенным тестостероном. Парентеральный путь введения гормональных контрацептивов снижает остаточную андрогенную активность. Этинилэстрадиол частично нивелирует андрогенный эффект прогестинов.
Прогестины с остаточной андрогенной активностью вызывают побочные реакции со стороны кожи, которые компенсируются антиандрогенным действием комбинированных препаратов.
При применении прогестинов со слабой остаточной андрогенной активностью у здоровых женщин влияние на метаболизм клинически не значимо, но должно приниматься во внимание при индивидуальном подборе контрацептивного средства.
|
Факторы, влияющие на выраженность остаточной андрогенной активности
Goerentzhlener G. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl.C); 1-8.
Schindler et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturites 46S1. 2003; 7-16
Wiegratz I, Kuhl H. TRENDS in Endocrinology and Metabolism 2004;15(6).
|
|
| 9. Практически все КОК могут использоваться с целью снижения андрогенных влияний, так как прогестин снижает секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижается биогенный синтез тестостерона, а этинилэстрадиол оказывает дополнительный антиандрогенный эффект за счет увеличения синтеза
ПССГ.
|
Антиандрогенный эффект комбинированных контрацептивов
| Прямое антиандрогенное действие прогестана (конкурентная блокада рецепторов) |
Уменьшение активности
5а-редуктаэы под действием прогестина |
Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках (антигонадотропный эффект прогестинов) |
| Уменьшение андрогеизависимых симптомов |
| + антиандрогенный эффект эгинилэстрадиола(влияние на синтез ПССГ) |
|
|
| 10. Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо, он связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен. Глюкокортикоидный эффект свойственен ципротерона ацетату (ЦПА), медроксипрогестерона ацетату (МПА), хлормадинона ацетату (ХМА). При длительном введении этих препаратов в больших дозах может возникнуть инсулинорезистентность (прогестерон способен связываться с рецепторами глюкокортикоидов, контраинсулярное действие которых известно), возможны тенденция к увеличению артериального давления, задержка жидкости и прибавка массы тела. В случае применения таких прогестинов без эстрогенного прикрытия снижается минеральная плотность костной ткани.
|
Глюкокортикоидный эффект прогестинов
Инсулинорезистентность
Снижение минеральной плотности костной ткани
Артериальная гипертензия
Задержка жидкости
Прибавка массы тела
Нарушение толерантности к глюкозе
|
|
| 11. Антиальдостероновый (антиминералокортикоидный) эффект свойствен только дроспиренону. Он является клинически благоприятным, так как противодействует активации системы ренин-ангиотензинальдостерон, которая происходит под влиянием этинилэстрадиола. Этинилэстрадиол стимулирует выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые, в свою очередь, стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого эстрогены способствуют задержке натрия, воды. В нормальном менструальном цикле антиминералокортикоидный эффект эндогенного прогестерона компенсирует действие альдостерона и стабилизирует состояние ренин-ангиотензиновой системы. Среди всех синтетических гестагенов антиминералокортикоидным действием обладает только дроспиренон.
Антиминералокортикоидный эффект прогестинов благоприятен с позиций метаболизма и может рассматриваться как протективный и противодействующий эффекту этинилэстрадиола при наличии риска избыточных альдостероновых влияний.
Назначая гормональные препараты, мы должны очень хорошо осознавать, что собой представляют метаболические эффекты гормональных средств, и учитывать индивидуальный организм каждой женщины.
|
|
Антиминералокортикоидный эффект
|
|
| 12. Избыток альдостерона оказывает органоповреждающее действие. В почках избыток альдостерона ведет к потере калия, магния и задержке жидкости. Связывание альдостерона с рецепторами в головном мозге ведет к формированию артериальной гипертензии центрального генеза. Воздействие альдостерона на рецепторы в миокарде приводит к формированию фиброза и гипертрофии левого желудочка. В тканях сосудов повышенное содержание альдостерона приводит к периваскулярному фиброзу, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов и провоцирует тромбогенез.
|
Органоповреждающий эффект избытка альдостерона
| Центральная гипертензия
Потеря калия
Потеря магния
Задержка жидкости
Фиброз
Гипертрофия левого желудочка |
Периваскулярный фиброз
Эндотелиальная дисфункция
Тромбогенез
Дисфункция барорецепторов
Повышение артериального давления
Аритмии
Риск внезапной смерти |
|
|
