Опубликовано в журнале:
Гинекология, экстравыпуск, 2010

Коррекция гиперандрогенных нарушений - практика гинеколога

М.Б.Хамошина
Российский университет дружбы народов, Москва

.

Андрогены - половые стероидные гормоны, играют важную роль в жизни женщины. Они служат сырьем для образования эстрогенов, способствуют синтезу белков, обеспечивают рост трубчатых костей, стимулируют гемопоэз, участвуют в формировании вторичных половых признаков и в реализации поло­вой функции, участвуют в прегравидарной подготовке эндометрия, а также отвечают за реализацию эмоций и настроения. Активность и метаболизм андрогенов определяется количеством гормонов, продуцируемых яичниками и надпочечниками, уровнем транс­портного белка (секс-стероид-связывающего глобу­лина - СССГ), интенсивностью обменных процессов (метаболический клиренс) и чувствительностью ор­ганов-мишеней к андрогенам. Выделяют истинную, или лабораторную, гиперандрогению (ГА), при которой повышен уровень андрогенов в крови женщин, и идиопатическую ГА, при которой повышена чувстви­тельность андрогенных рецепторов в органах-мише­нях, в первую очередь в коже.	Основные преимущества андрогенов у женщин Служат сырьем для образования эстрогенов Способствуют синтезу белков Обеспечивают рост в длину трубчатых костей Стимулируют гемопоэз Участвуют в формировании вторичных половых признаков Участвуют в реализации половой функции Участвуют в прегравидарной подготовке эндометрия Отвечают за реализацию эмоций и настроения
ГА у женщин следует заподозрить при наличии акне тяжелой степени, особенно в сочетании с гирсутизмом или нерегулярным менструальным циклом, проявлении признаков кушингоидного синдрома, формировании сексуальной дисфункции в сторону повышения либидо, развитии инсулинорезистентности, изменении голоса и морфотипа. Существует несколько классификаций ГА. По клас­сификации, представленной на слайде, выделяют функциональную и органическую ГА. Наиболее часто гинекологи сталкиваются с такими проявлениями синдрома ГА, как рост волос на лице и теле по мужско­му типу, проявление себореи, акне; реже встречается алопеция, барифония, изменение телосложения (мас­кулинизация фенотипа).	Различают ГА Функциональную СПЯ ВДКН Болезнь Иценко-Кушинга Гиперпролактинемия - Акромегалия Гипоталамический синдром - Аденомы гипофиза Синдром «пустого турецкого седла» Нервная анорексия Шизофрения - Метаболический синдром Органическую Овариальную: вирилизирующие опухоли яичников, стромальный текоматоз Адреналовую: андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников Другие формы Врожденные нарушения половой дифференцировки Транспортная Рецепторнэя Ятрогенная Андреева Е.Н. 2006
Выработка сального секрета в коже обусловлена общим количеством тестостерона (Т), количеством белков СССГ и активностью 5-редуктазы, которая обеспечивает конверсию тестостерона в дегидротестостерон. Установлено, что женщины с гиперандрогенией, как правило, имеют более низкую концентрацию СССГ, чем здоровые. Андрогеновый эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептор и образуется соответствующий ком­плекс	Акне и метаболизм андрогенов
Выбор гормональной терапии в лечении ГА дос­таточно широк. Сегодня применяют блокаторы рецепторов андрогенов, т.е. истинные антиандрогены, которые конкурируют за андрогеновый рецептор, тем самым блокируя эффект андрогена на сальные железы и воронку фолликула. Также применяют ин­гибиторы продукции андрогенов, которые подавля­ют выработку андрогенов эндокринными железами, и ингибиторы ферментов метаболизма андрогенов, которые находятся в активной научной разработке. На сегодняшний день известны следующие антиандрогены: спиронолактон, флутамид и ципротерона ацетат.	Антиандрогены Спироналоктон Снижает экскрецию кожного сала, блокирует андрогенные рецепторы, ингибирует 5α-редуктазу. Назначается в дозе 100-200 мг/сут в течение 6 мес У 90% пациентов - побочные эффекты - НМЦ. головные боли Флутамид Обладает выраженным антиандрогенным эффектом. Применяется в сочетании с ОК Обладает гепатотоксическим эффектом, требуется тщательный контроль печеночных функций Ципротерона ацетат Подавляет овуляцию и блокирует рецепторы андрогенов. Применяется в виде КОК Диане 35. Улучшение достигается у 75-90% В некоторых странах длительность применения ограничена 6 мес Thiboutola D, Chenb WC. Dermatology 2003; 206:57-67, Krunic F et al. J Am Acad Derm 2008: 60-2
В качестве блокаторов продукции андрогенов применяются глюкокортикоиды, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и эстроген-гестагенные препараты. Их назначают женщинам при яичниковой ГА, а также при нормоандрогении в слу­чаях торпидно протекающих воспалительных форм акне, предменструальных акне, при неэффективно­сти антибиотиков. Дерматологи терапию acne vulgaris проводят по следующим схемам: при открытых или закрытых комедонах применяют местные кепратолитики и ретиноиды; при воспалительных акне (папулы и пустулы) применяют местные бензоилпероксиды, местные или пероральные антибиотики; при нодулокистозном акне назначают местные бензоилпероксиды, пероральные антибиотики, пероральный изотретиноин (Cliveland Clinic Journal of Medicine 2003). Если эффект от применения лишь ме­стного лечения незначителен, необходимо приме­нять системную терапию антиандрогенами. В схемы лечения у женщин включают эстроген-гестагенные препараты.	Блокаторы продукции андрогенов Глюкокортикоиды Подавляют гиперпродукцию андрогенов в надпочечниках, связанную с наследственным дефектом 11- или 21-гидроксилаы Применяются в малых дозах, в сочетании с оральными контрацептивами ГнРГ Прерывают циклическое высвобождение ФСГ и ЯГ в гипофизе, что приводит к подавлению синтеза андрогенов в яичниках Подавляют продукцию эстрогенов, что может приводить к развитию симптомов псевдоменопаузы, в том числе потере костной мессы Эстроген-гестагенные препараты Назначаются женщинам при яичниковой гиперандрогении, а также при нормоандрогении в случаях торпидно протекающих воспалительных форм акне. предменструальных акне, при неэффективности антибиотиков Могут применяться в течение длительного периода Антиандрогенные свойства разных молекул неодинакова Thiboutola D, Chenb WC. Dermatology 2003; 206:57-67, Krunic F et al. J Am Acad Derm 2008: 60-2
Антиандрогенный эффект КОК достигается за счет уменьшения синтеза тестостерона в яичниках из-за блокады выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), снижения активности 5a-редуктазы, а также за счет антиандрогенного эффекта этинилэстрадиола (ЭЭ), который увеличивает синтез СССГ в печени, что ведет к увеличению связывания Т и как следствие уменьшению уровня свободного Т в сыворотке кро­ви. КОК, в состав которых входят гестагены с антиандрогенным эффектом, оказывают также прямое антиандрогенное действие (конкурентная блокада ре­цепторов). Традиционно в системной терапии ГА применяют препараты, содержащие ципротерон ацетат, диеногест и дроспиренон. Недавние обзор­ные исследования показывают, что идеальные фар­макологические свойства синтетического прогестина должны как можно больше соответствовать свой­ствам эндогенного прогестерона.	Антиандрогенный эффект комплексных оральных контрацептивов (КОК) Прямое энтиандрогенное действие прогестагена! (конкурентная блокада рецепторов) Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках из-за блокаде! выброса ЛГ Влияние ЭЭ: увеличение синтеза ГСПС в печени - увеличение связывания Т - уменьшение свободной - фракции Т Характерно для КОК. в состав который входят гестагены с антиандрогенным эффектом Характерно для всех КОК без исключения
Дроспиренон (ДРСП) лучше других синтетиче­ских прогестинов соответствует свойствам эндоген­ного прогестерона. Производные прогестерона (хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат) оказывают выраженный антиан-дрогенный эффект за счет антагонистического взаи­модействия с рецепторами андрогенов, но могут вза­имодействовать с рецепторами глюкокортикоидов и не имеют антиминералокортикоидного эффекта. Производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, диеногест) гипотетически способны взаимодейство­вать с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов, что не исключает риск развития нежелательных эф­фектов, таких как акне, повышение массы тела, отеки, снижение липопротеидов высокой плотности, за­держка жидкости. При подборе КОК пациенткам с синдромом ГА не­обходимо обеспечить надежную контрацепцию, убе­диться в отсутствии противопоказаний (согласно критериям ВОЗ), получить консультацию дерматоло­га-косметолога и гинеколога-эндокринолога и пер­сонифицировать выбор гестагена, входящего в со­став КОК.	Антиандрогенная активность дроспиренона Не взаимодействует с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов. Проявляет антиандрогенные свойства путем прямого действия на рецепторы андрогенов Assessed using Hershberger test (rodent seminal vesicle hypertrophy test)
В проведенном в США рандомизированном двойном слепом, с параллельными группами, много­центровом исследовании сравнивали эффектив­ность использования 3 мг ДРСП/20 мкг ЭЭ (24+4) в терапии акне средней степени. Площадь поражения акне, количество воспали­тельных элементов и общая оценка акне оценива­лись в течение всего лечения (6 циклов) и после его окончания. В исследовании приняли участие 1072 женщин 14-45 лет. После третьего цикла отмечено эффективное уменьшение акне на фоне приема 3 мг ДРСП и 20 мкг ЭЭ (Джес). В группе принимающих Джес процент женщин с чистой кожей через 6 мес оказался в 2 раза выше, чем в плацебо группе. Было отмечено эффек­тивное снижение всех типов угревых поражений (от­крытых и закрытых комедонов, папул, пустул) на фо­не приема Джеса.	Терапия акне: снижение общего количества поражений при приеме 3 мг ДРСП и 20 мкг ЭЭ (Джес) Koltun et at. Figo 2006 - 60
Препарат Джес имеет принципиально новый ре­жим применения - 24+4 (т.е. 24 дня приема 3 мг ДРСП/20 мкг и 4 таблетки плацебо). Этот режим поз­воляет хорошо контролировать эндокринную актив­ность желез и надежно блокировать фолликулогенез. Преимущества комбинации ДРСП и низкой дозы ЭЭ и режим 24+4 позволили зарегистрировать дополни­тельные показания для Джеса: контрацепция лечение акне у женщин, нуждающихся в контра­цепции лечение тяжелых форм предменструального син­дрома у женщин, нуждающихся в контрацепции	Преимущества нового режима 24+4 позволили зарегистрировать дополнительные показания для Джеса Дроспиренон Т1/2=30 ч Линейная зависимость фармакокинетики от дозы. Равновесная концентрация ДЖЕС=8 сут
Комбинация ЭЭ+ДРСП позволяет устранить за­держку жидкости, обусловленную действием эстро­гена. Предменструальное обострение акне патогенети­чески обусловлено стимуляцией ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы с последующей за­держкой натрия и воды, в том числе в коже. Недавние исследования показали, что дроспиренон способст­вует уменьшению отека стенки волосяного фоллику­ла во время второй фазы менструального цикла, ко­торый частично обусловливает обострение акне (Gollnik H et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne). Препарат Джес может быть рекомендован подро­сткам с папулярными, пустулярными высыпаниями и их комбинацией; женщинам, у которых угревая бо­лезнь обусловлена гормональными нарушениями, а также женщинам, нуждающимся в контрацепции, страдающим предменструальными акне.	Показания для Джеса при лечении угревой болезни Подростки, страдающие акне и нуждающиеся в контрацепции Подростки с папулярными, пустулярными высыпаниями и их комбинацией при отсутствии эффекта от других методов лечения Женщины, у которых угревая болезнь обусловлена гормональными нарушениями: хронические угревые высыпания, обычно кистозные, расположенные на нижней части лица, шее Женщины, нуждающиеся в контрацепции, страдающие предменструальными акне Ph. Rich. Cutis. 2008; 81 (suppl. 1): 13-8
Практически родилось новое направление - Бьюти-контрацепция, которое позволяет не только обеспечить современных женщин адекватной конт­рацепцией с целью профилактики аборта как таково­го со всеми его последствиями и рисками, но и повы­сить общий уровень репродуктивного здоровья, в том числе улучшить внешность за счет положитель­ного влияния на кожу и ее придатки (волосы, ногти), контуры фигуры, центральную нервную систему (эмоции, настроение). Гинекологи сегодня могут повлиять на решение о применении контрацепции за счет дополнительных возможностей КОК, в первую очередь лечебно-кос­метических свойств и оказать положительное влия­ние на репродуктивное здоровье женщин.	Рождение нового направления - Бьюти-контрацепции Обеспечение современных женщин адекватной контрацептивной помощью не только с целью профилактики аборта как такового со всеми его последствиями и рисками, но и с целью повышения общего уровня репродуктивного здоровья, в том числе улучшения внешности за счет положительного влияния на кожу и ее придатки (волосы, ногти), опорно-двигательный аппарат (осанка, контуры фигуры), центральную нервную систему (эмоции, настроение)

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь