Опубликовано в журнале:
Врач, №12, 2011, стр.1-4

Ксарелто в профилактике тромбоэмболии у пациентов с венозной патологией при эндопротезировании

В. Мурылёв^{1, 2}, доктор медицинских наук, профессор, П. Елизаров¹, кандидат медицинских наук, Я. Рукин¹, Г. Казарян¹, А. Музыченков¹, Б. Калинский^2
1Первый МГМУ им. И.М. Сеченова,
²Центр эндопротезирования ГКБ им. С.П. Боткина, Москва

Применение препарата Ксарелто для профилактики тромбоэмболических осложнений после тотального эндопротезирования суставов продемонстрировало отсутствие фатальных кровотечений и высокую эффективность препарата в предупреждении послеоперационного тромбоза.

Ключевые слова: Ксарелто, венозная патология, тромботические осложнения, эндопротезирование суставов.

Тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов относится к высокотехнологичным оперативным вмешательствам. К сожалению, при больших ортопедических операциях на суставах высок риск развития венозных тромбоэмболических осложнений. По литературным данным, в случаях, когда не проводится тромбопрофилактика, частота тромбоза глубоких вен достигает 40—60% [7]. Чаще тромбоз развивается в венах голени. В 10—20% наблюдений тромбы нарастают по направлению к проксимальным отделам, в 1—5% случаев возникает тромбоэмболия легочной артерии с летальным исходом [1]. Таким образом, вопрос тромбопрофилактики при эндопротезировании остается актуальным.

Американская коллегия торакальных специалистов (АССР) рекомендует практическим врачам после тотальной артропластики проводить профилактику венозных тромбоэмболий в течение от 10 до 35 дней. При этом с учетом мировой тенденции к снижению сроков нахождения больных в стационаре есть необходимость продолжить курс в амбулаторных условиях [3, 4].

В России важное место в медикаметозной профилактике тромбоэмболии занимают антикоагулянты, прежде всего низкомолекулярные гепарины и варфарин. Эффективность этих препаратов не вызывает сомнений, однако при использовании варфарина с его непредсказуемым эффектом (например, при взаимодействии с другими лекарственными средствами) приходится постоянно быть настороже. Его следует применять под контролем международного нормализованного отношения (МНО) и в зависимости от этого титровать дозу препарата [2]. Кроме того, при исследовании в амбулаторных условиях возможны некоторые организационные сложности (загруженность лаборатории, отсутствие реактивов); с другой стороны, не все больные строго выполняют рекомендации при лечении варфарином, что приводит к снижению эффективности терапии или развитию кровотечений. Значительный недостаток низкомолекулярных гепаринов — необходимость в подкожных инъекциях. У больных с эндопротезированием проведение такого медикаментозного курса в амбулаторных условиях после оперативного вмешательства затруднено вследствие еще низкой физической активности и мобильности пациента.

«Идеальный» антикоагулянтный препарат должен удовлетворять следующим требованиям:
• пероральная форма применения;
• отсутствие значимых перекрестных лекарственных взаимодействий;
• широкое терапевтическое окно;
• низкий риск кровотечений при применении;
• отсутствие необходимости в постоянном контроле показателей крови [1, 4].

Для профилактики тромботических осложнений после ортопедических операций широко применяется препарат Ксарелто (риварокса-бан) — новый пероральный антикоагулянт. Ксарелто включен в рекомендации Швейцарии, Великобритании, Шотландии, Германии, Финляндии, Австралии и Новой Зеландии. Его эффективность и безопасность доказана в исследовании с участием более 12,5 тыс. пациентов, которым выполнено эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава [6, 9, 11, 12]. Препарат зарегистрирован в 120 странах мира и имеет более 1 млн применений.

Ксарелто — первый пероральный прямой ингибитор Ха-фактора. Он характеризуется выгодной фармакокинетикой, прямой зависимостью доза— эффект, обладает малым потенциалом лекарственного взаимодействия, не взаимодействует с пищей. В клинических исследованиях по подбору дозы было показано, что оптимальной дозой, при которой наблюдается оптимальное соотношение между эффектом и риском кровотечений, является доза 10 мг (Eriksson B. и соавт., Thromb Res., 2007). Широкое терапевтическое окно ривароксабана позволяет назначать его пациентам, которым проведено плановое большое ортопедическое вмешательство, 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела [10]. Как показали исследования, у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (Kubitza D., 2010) наблюдаемое небольшое повышение концентрации препарата в крови все равно укладывается в терапевтический интервал и не приводит к увеличению риска кровотечений. В России препарат зарегистрирован в 2009 г.

Рассмотрим вопросы применения данного препарата у сложного контингента больных пожилого возраста с хронической венозной патологией ног, которым было выполнено эндопротезирование (у больных этой группы изначально присутствует риск тромбоэмболических осложнений).

В 2010—2011 гг. под нашим наблюдением в Центре эндопротезирования костей и суставов ГКБ им. С. П. Боткина (клиническая база кафедры травматологии, ортопедии и хирургии катастроф Первого МГМУ им. И. М. Сеченова) находились 62 пациента, которым было выполнено тотальное эндопротезирование тазобедренного (n=42) или коленного (n=20) сустава. В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 59 до 83 лет (средний возраст — 67 лет; большинство — женщины) с той или иной патологией вен нижних конечностей, подтвержденной результатами ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) вен ног (при дообследовании в связи с предстоящей операцией). Через 6—8 дней после операции замены сустава в стационаре производили динамический УЗДГ-контроль. Распределение больных с учетом их предоперационной венозной патологии представлено в табл. 1.

Таблица 1
Распределение обследованных с учетом выявленной патологии вен (по результатом УЗДГ в амбулаторных условиях)

Патология	Число пациентов, n (%)
Варикозное расширение притоков поверхностных подкожных вен	25 (40,3)
Несостоятельность перфорантных вен	8 (13)
Расширение большой и малой подкожных вен с несостоятельностью остиального клапана	10 (16,1)
Признаки венозной и клапанной недостаточности поверхностных вен	9 (14,5)
Признаки клапанной недостаточности глубоких вен голени	7 (11,3)
Признаки клапанной недостаточности глубоких вен бедра	3 (4,8)
Всего	62 (100)

Во всех наблюдениях достоверных признаков тромбоза не было, глубокие вены проходимы, эхогенные массы в просвете сосудов не выявлены. У всех пациентов обнаружены признаки атеросклероза артерий
нижней конечности без динамически значимого стенозирования.

У 55 больных были явные клинические признаки хронической венозной недостаточности, у 7 какая-либо симптоматика отсутствовала, но к вечеру пациенты отмечали тяжесть и усталость в ногах.

Критерии исключения из исследования: наличие у больных коагулопатии, высокий риск кровотечения, тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Всем больным на следующий день после эндопротезирования был назначен курс риварокса-бана (Ксарелто, Bayer HealthCare) перорально, по 10 мг один раз в день. При назначении данной дозы мы следовали дизайну программы RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopaedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism), проведенной в 20 странах мира и включающей 4 крупных рандомизированных исследования, выполненных более чем у 12,5 тыс. пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.

Терапию ривароксабаном начинали через 6—8 ч после ушивания послеоперационной раны. Длительность приема препарата в стационаре составила 14 дней. После этого следовал 3-недельный курс амбулаторного лечения. Весь этот период больные находились под наблюдением. Основной оцениваемый показатель был совокупным. Он включал любой тромбоз глубоких вен в послеоперационном периоде (как проксимальных, так и дистальных), частоту развития венозной тромбоэмболии, тромбоэмболию легочной артерии, случаи смерти в период контрольного наблюдения. При получении и оценке параметров безопасности мы воспользовались показателями, разработанными исследователями RECORD. Данное исследование было масштабным, основанным на огромном числе больных, поэтому полученные результаты мы сравнивали с этим исследованием как «эталонным».

Поскольку мы оценивали потенциальный риск возможных побочных эффектов, в частности кровотечений, основным параметром безопасности препарата Ксарелто была частота серьезных кровотечений, возникших в период от принятия 1-й дозы до 3 нед после завершения стационарного и амбулаторного курса. Серьезным считали кровотечение, которое потенциально могло привести к летальному исходу; кровотечение в жизненно важный орган; требующее повторной операции; клинически значимое, которое привело к падению уровня Hb не менее чем на 20 г/л (по сравнению с показателем в 1-й послеоперационный день); потребовавшее переливание 2 или более доз эритроцитной массы на 2-й послеоперационный день. Другие показатели безопасности включали любые кровотечения в период лечения, которые не расценивались как серьезные. К ним относили геморрагические раневые осложнения (мягкотканная раневая гематома, кровотечение в области швов или по дренажам), любые кровотечения, начавшиеся после приема 1-й таблетки и возникшие после завершения курса лечения препаратом.

Средний срок терапии препаратом составил 36 дней (от 28 до 47 дней). В оценке возможных осложнений, связанных с кровотечением на фоне получения пациентом данного препарата, мы применили адаптированные европейские параметры безопасности препарата (табл. 2).

Таблица 2
Параметры безопасности в оценке возможных кровотечений при терапии препаратом Ксарелто

Показатель	Выраженность
Серьезное кровотечение: в жизненно важный орган потребовавшее повторной операции клинически выраженное, повлекшее переливание >2 ед. крови	-
Малые кровотечения: гематомы мягких тканей в области операции, n (%)	4 (6,4)
Геморрагическое отделяемое по установленному дренажу, n (%)	62 (100)
Объем дренажной кровопотери, мл	650-1700
Переливание препаратов крови, n (%)	43 (69,3)
Объем перелитой эритроцитной массы, мл	160-310

В категорию больных с серьезными кровотечениями, возникшими в послеоперационном периоде, не попал ни один пациент; не отмечалось случаев выраженного кровотечения, потребовавшего повторного оперативного вмешательства, ревизии раны, а также весомого кровотечения в области операционных швов или дренажей. Геморрагические раневые осложнения, включавшие гематому мягких тканей, отмечены в 4 случаях; обширных объемных гематом не наблюдалось (по RECORD — 1,6% случаев). При подозрении на гематому мягких тканей больным в перевязочной выполняли УЗИ послеоперационной области с последующей пункцией и санацией. Обьем гематомы варьировал от 3 до 55 мл. Гематомы малого объема не пунктировали. Сроки выявления гематомы варьировали от 4 до 8 дней.

Переливание крови было субьективным клиническим показателем (учитывали, что кровопо-теря во время операции, до применения препарата, может повлиять на последующее переливание крови). По литературным данным, примерно 60% пациентов при данном виде хирургического вмешательства требуется трансфузия 2 и более ед. крови (эритроцитной массы). Послеоперационную кро-вопотерю, составляющую 650—1700 мл, мы считали вполне приемлемой; большинство хирургов находят возможной для такой операции кровопотерю в объеме 1500—2000 мл [5]. В нашей работе объем компонентов перелитой крови в каждом случае составлял от 160 до 310 мл эритроцитной массы, потребность в переливании — 69,3%.

При выполнении эндопротезирования обязательным условием было ушивание раны наглухо с оставлением дренажей. Стандартно при протезировании тазобедренного сустава оставляли 2 дренажа (1 — в полости сустава и 1 — субфасциально); при протезировании коленного сустава — 1 дренаж в полости сустава. У всех 62 больных в раннем послеоперационном периоде отмечено отделяемое по дренажу. При этом мы не выявили клинически значимых кровотечений, потребовавших переливания более 2 ед. эритроцитной массы. Также не было показаний к экстренному хирургическому вмешательству в связи с продолжающимся кровотечением или кровотечением в жизненно важный орган (ретроперитонеальное, внутричерепное, интраспинальное и т. п.).

Эффективность препарата оценивали с учетом возможных тромбоэмболических осложнений в данной группе больных. В период наблюдения случаев тромбоэмболии легочной артерии и летальных исходов не было. В 1 (2,6%) случае возник тромбоз дистальных глубоких вен нижних конечностей. Случаев тромбоза проксимальных глубоких вен не было. Клиническая картина подтверждена данными УЗДГ вен ног и двусторонней флебографией. По материалам программы RECORD, тромбоз дистальных глубоких вен отмечался в 1% наблюдений, проксимальных — в 0,6%.

Таким образом, при применении препарата Ксарелто у больных пожилого возраста с хронической венозной патологией после операций тотального эндопротезирования суставов фатальных кровотечений не возникало; отмечена высокая эффективность препарата в профилактике послеоперационных тромбозов. Удобная пероральная форма выпуска и отсутствие необходимости в лабораторном контроле показателей свертываемости крови позволяют применять препарат как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Литература

1. Загородний Н.В. Применение ривароскабана в ортопедии (по результатам исследований RECORD) // Эффективная фармакотерапия. Ревматология. Травматология. Ортопедия. - 2011; 2: 6-10.
2. Моисеев В. С. Ривароксабан - новый прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь // Клин. фарм. и терапия. - 2010; 9 (4): 2-7.
3. Caprini J., Hyers T. Compliance with antitrombotic guidelines // Manag. Care. - 2006; 15: 49-66.
4. Сallahan J., Dorr L., Engh G.et al. Prophylaxis for thromboembolic disease: recommendations from American College of Chest Physicians- are they appropriate for orthopaedic surgery? // J. Arthroplasty. - 2005; 20(3): 273-274.
5. Dahl O. Orthopaedic surgery as a model for drug development in thrombosis // Drugs. - 2004; 64 (1): 17-25.
6. Eriksson B., Borris L. Oral rivaroxaban for the prevention of sympthomatic venous thromboembolism after elective hip and knee arthroplasty // J. Bone Joint. Surg. - 2009; 91 (5): 636-644.
7. Geerts W., Bergqvist D., Pineo G. Prevention of venous thromboem-bolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2008; 133: 381-453.
8. Graff J., Von Hentig N., Misselwits F. Effects of the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban on plateletinduced thrombin generation and prothrobinase activity // J. Clin. Pharmacol. - 2007; 47: 1398-1407.
9. Kakkar A., Brenner B., Dahl O., et al. Extended duration rivaroxa-ban versus short- term enoxaparin for the prevention of venous throm-boembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. -2008; 372: 31-39.
10. Kubitza D., Becka M., Voith B. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005; 78: 412-421.
11. Lassen M. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty // N. Engl. J. Med. - 2008; 358: 2776-2785.
12. Turpie A. Rivaroxaban for thromboprophylaxis versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): randomised trial // Lancet. - 2009; 373 (9676): 1673-1680.

Xarelto In The Prevention Of Thromboembolism In Patients With Venous Pathology During Endoprosthetic Replacement Of The Hip Or Knee Joint

Professor V. Murylev^1-2, MD; P. Elizarov¹, Candidate of Medical Sciences; Ya kin¹, G. Kazaryan¹, A. Muzychenkov¹, B. Kalinsky²
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2Endoprosthesis Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital The use of Xarelto to prevent thromboembolic events after total endoprosthetic replacement of the joints demonstrated no fatal hemorrhages and the high efficacy of the drug in preventing postoperative thrombosis.
Key words: Xarelto, venous pathology, thrombotic events, endoprosthetic replacement of the joints.

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь