Опубликовано в журнале:
Современная травматология и ортопедия, №3, 2012

Использование Ривароксабана - нового прямого ингибитора фактора Xa у травматологических больных

М.В. Белов, Е.Я. Соловьев, С.А. Метельков, А.С. Туровник
ГУЗ ЯО КБ СМП им. Н.В. Соловьева, г. Ярославль, главный врач - к.м.н. А.А. Дегтярев Ярославская государственная медицинская академия, ректор - профессор, д.м.н. А.В. Павлов

Резюме: По результатам многих клинических исследований ривароксабан показал большую эффективность при плановых операциях на тазобедренном суставе, чем Эноксапарин. Одновременно появляется большое количество публикаций о высокой эффективности ривароксабана у травматологических пациентов. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность использования таблетированного селективного ингибитора фактора Xа свертывания крови ривароксабана у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу переломов костей нижних конечностей. Материалы и методы: включено 50 пациентов, госпитализированных и прооперированных по поводу переломов костей нижних конечностей. В послеоперационном периоде назначался ривароксабан 10 мг 1 раз в день. С целью контроля эффективности и безопасности терапии оценивали клинические признаки тромбоза и кровотечения, а также выполняли ультразвуковое исследование сосудов ног всем пациентам. В результате не было получено ни одного серьезного кровотечения. Выявлено 4 (8,0%) дистальных тромбоза глубоких вен, проксимальных тромбозов не было. Вывод: ривароксабан показал себя как эффективное и безопасное средство послеоперационной профилактики тромбоэмболических осложнений у травматологических пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу перелома костей нижних конечностей.

Ключевые слова: перелом, ривароксабан, тазобедренный сустав, тромбоз, эндопротезирование, остеосинтез.

Using of Rivaroxaban - new direct inhibitor of Factor Xa in trauma patients

M.V. Belov, E.Ya. Solovyov, S.A. Metelkov, A.S. Turovnik
Summary: According to the results of clinical researches rivaroxaban was showed as more efficient for elective surgery of hip than the enoxaparin. At the same time a large number of publications are revealed the high efficacy of rivaroxaban for the trauma patients. The aim of the study was to assess the efficacy and safety of the using of a selective inhibitor of coagulation factor Xa rivaroxaban in patients undergoing surgical treatment for fractures of the lower limbs. Materials and methods: the study included 50 patients hospitalized and operated on the bone fractures of lower limbs. In the postoperative period rivaroxaban was admitted in the dose 10 mg orally once a day. To assess efficacy and safety of this therapy we examined clinical signs of thrombosis and bleeding, and performed ultrasound research of vessels of legs to all patients. As a result, no serious bleeding was occurred. It was revealed 4 (8,0%) distal thrombosis of deep veins, proximal thromboses was not occurred. Conclusion: Rivaroxaban is an effective and safety medication for prevention of postoperative thromboembolic complications in trauma patients undergoing operative treatment for fractures of the lower limbs.
Key words: fracture, rivaroxaban, hip replacement, thrombosis, osteosynthesis.

Количество операций, выполняемых при повреждениях нижних конечностей, постоянно увеличивается, что связано как с повышением качества хирургической и анестезиологической помощи, так и со старением населения. Согласно проводимым анализам, ожидается увеличение втрое количества экстренных операций по поводу перелома шейки бедра к 2050 году[27]. Пациенты, которым выполняется тот или иной способ оперативного лечения по поводу перелома костей нижних конечностей, находятся в категории наиболее высокого риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений [23,28] и летального исхода[12]. Смертность достоверно выше при операциях по поводу перелома, чем после планового эндопротезирования, и составляет от 5,0% до 18,0 % и от 0,4% до 0,6%, соответственно[12,18]. Однако следует отметить, что риск смерти после эндопротезирования имеет отчетливую тенденцию к снижению, в течение 10 лет он уменьшился втрое - с 0,62 до 0,26 на 100 переломов шейки бедра [22]. Это связано не только с совершенствованием хирургических методик лечения переломов, но и внедрением современных способов профилактики нежелательных явлений, основными из которых являются пневмония и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [22].

Впервые использование профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов травматолого-ортопедического профиля было предложено в 1986 году [1,24]. Во многих клинических исследованиях, выполненных в последние 30 лет, было убедительно показано, что первичная профилактика эффективна, позволяет значительно снизить частоту тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА, в том числе и фатальной [4,8,9]. В настоящее время данная профилактика является стандартной процедурой, а длительность ее составляет минимум 10 дней [17]. Из фармакологических препаратов наиболее широко используются низкомолекулярные гепарины, доказавшие свою эффективность и безопасность в целом ряде международных клинических исследований, а так же нефракционированный гепарин и антагонисты витамина К. Последние не находят широкого применения вследствие сложности их контроля, большого количества геморрагических осложнений, необходимости подбора дозы и нестабильности оказываемого эффекта [5,11]. Кроме того, есть данные, что частота серьезных кровотечений после артропластики тазобедренного сустава при приеме антагонистов витамина К выше, чем при использовании низкомолекулярных гепаринов[26]. В последнее время в клинической практике все более активно стали использоваться новые селективные антикоагулянты, оказывающее ингибирующее влияние только на один из факторов свертывающей системы крови. Одним из первых препаратов этой группы был Фондапаринукс - синтетический селективный ингибитор активированного фактора X. Препарат прошел необходимые клинические исследования, в одном из которых было показано, что при использовании стандартной дозировки [19,29] ежедневно в течение 11 дней пациентам, перенесшим операцию по поводу перелома бедренной кости, количество тромбоэмболических осложнений снизилось на 56.4 % (от 19.1 % до 8.3 %) (р < 0,001), при этом профиль безопасности был схожим с низкомолекулярными гепарином эноксапарин [6]. На сегодняшний день фондапаринукс рекомендован в качестве средства профилактики тромбоэмболических осложнений у травматологических пациентов.

Однако, как показывают исследования планового эндопротезирования тазобедренного сустава, риск ВТЭО может сохраняться более 11 дней [16]. Например, в исследовании PENTHIFRA, 22 из 30 симптоматических венозных тромбозов и 11 из 15 фатальных ТЭЛА произошли в период между 11 и 49 днями [15], что доказывает необходимость продления тромбопрофилактики до 4 недель[10,20,30].

Если в стационаре использование инъекционных форм является хоть и не самым удобным, но вполне допустимым способом введения препарата, то для продления профилактики на амбулаторном этапе лечения возникает необходимость в эффективном и безопасном антикоагулянте, не требующем постоянного лабораторного контроля, который можно принимать перорально. Первым из селективных таблетированных антикоагулянтов был разрешен к применению в Европе ксимелагатран, однако он не был одобрен в Северной Америке и, в конечном итоге, был запрещен во всем мире вследствие гепатотоксичности [21]. Согласно зарегистрированным в РФ показаниям, в настоящий момент после больших ортопедических вмешательств на нижних конечностях разрешено применять два пероральных селективных антикоагулянта - прямой ингибитор тромбина дабигатрана этаксилат и прямой избирательный ингибитор фактора свертывания Ха ривароксабан, однако для последнего существует ограничение - кроме вмешательств у пациентов с переломами бедра вследствие недостаточной изученности в данной ситуации [3]. При этом по результатам клинических исследований ривароксабан показал даже большую эффективность при плановых операциях на тазобедренном суставе, чем эноксапарин [14]. Одновременно появляется большое количество публикаций о высокой эффективности ривароксабана у травматологических пациентов [2,7,1 3], что обусловливает большой интерес к этому препарату, как средству профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с переломами костей бедра и голени, как группе наибольшего риска возникновения этих серьезных нежелательных явлений.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность использования таблетированного селективного ингибитора Ха фактора свертывания крови ривароксабан у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу переломов костей нижних конечностей.

Материалы и методы: в исследование было включено 50 пациентов (27 женщин и 23 мужчины), средний возраст 65,3 года (рис.1), госпитализированных и прооперированных в ГУЗ ЯО КБ СМП им. Н.В. Соловьева в период с августа 22011 по март 2012 года с переломами костей нижних конечностей. Проводилось стандартное оперативное лечение по поводу перелома костей голени и бедра, в зависимости от локализации и типа перелома, возраста пациента, времени с момента получения травмы (рис. 2)

Рисунок 1. Распределение пациентов по возрастным группам

Рисунок 2. Время с момента получения травмы до госпитализации

Большую часть составили пациенты с переломом бедренной кости: шейки бедра - 30 наблюдений (60,0%), чрезвертельным переломом бедра - 7 (14,0%), переломом нижней трети бедра - 1 (2,0%), сочетанием переломов бедра и голени 2 (4,0%), бедра и костей верхней конечности 2 (4,0%); кроме того были включены пациенты с изолированным переломом костей голени - 8 (16,0%). В предоперационном периоде, который в среднем составил 5,6 дней, пациенты получали немедикаментозную профилактику и инъекционные формы гепарина в стандартных дозировках. В исследование не включались пациенты с политравмой. Другими важными критериями исключения были активное кровотечение, врожденная или приобретенная диагностированная патология свертывающей системы крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, ОНМК по геморрагическому типу в течение 3 месяцев до госпитализации, противопоказания к назначению антикоагулянтов в послеоперационном периоде, беременность и лактация, печеночная недостаточность, почечная недостаточность средней и тяжелой степени (клиренс кре-атинина по формуле Кокрофта ниже 50 мл/мин). Все пациенты, включенные в исследование, были прооперированы: в 23а наблюдениях (46,0%) выполнен остеосинтез перелома, в 27 наблюдениях (54,0%) - одгюполюсное или тотальное эн-допротезирование тазобедренного сустава. Для интраоперационного обезболивания использовалась спинномозговая анестезия. Послеоперационное обезболивание осуществлялось с помощью наркотических анальгетимов, при необходимости - нестероидных противовоопалительных препаратов. Лечение сопутствующей терапевтичеакой патологии было стандартным и контролировалось врачом - терапевтом.

Всем пациентам перед операцией проводилось ультразвуковое ангиосканирование сосудов обеих нижних конечностей для исключения венозного тромбоза. В результате у 3 пациентов были выявлены признаки подострого тромбоза сурального синуса голени, у 3 - подколенной вены. Согласно принятому в клинике алгоритму подготовки к оперативному лечению на фоне выявленного венозного тромбоза, пациенты с тромбозом подколенной вены получали до операции инъекционные антикоагулянты в лечебной дозе, при тромбозе венозного синуса выполнялась срочная операция по поводу перелома с целью ранней активизации пациента.

День операции был определен как день 0. Последняя инъекция антикоагулянта в день -1 выполнялась как минимум за 12 часов до предполагаемой операции. В послеоперационном периоде пациент получал ривароксабан в стандартной дозе 10 мг 1 раз в сутки, первую таблетку - не ранее, чем через 6 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза. Профилактика продолжалась в течение всего периода госпитализации, при выписке на амбулаторное лечение, больному рекомендовалось продолжить прием ривароксабана еще в течение 20 дней. Эффективность профилактики оценивалась по клиническим признакам отсутствия нарушений венозного оттока и по данным ультразвукового

При использовании препарата ривароксабан у травматологических пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу перелома костей нижних конечностей, нами не было получено ни одного серьезного кровотечения. У одного пациента имбибиция кровью мягких тканей в области послеоперационной раны не потребовала никаких дополнительных вмешательств, одному пациенту была выполнена пункция послеоперационной раны с удалением гематомы объемом 50 мл. У 4 пациентов (8,0%) при контрольном ультразвуковом исследовании сосудов нижних конечностей обнаружен острый тромбоз сурального синуса голени. Учитывая отсутствие клинических признаков и полное восстановление двигательной активности у этих больных, по согласованию с сосудистым хирургом было принято решение не изменять дозу  дуплексного сканирования, которое выполнялось в день выписки или на контрольном визите через месяц после операции.

Результаты: основным оцениваемым параметром безопасности являлась частота кровотечений с момента принятия первой дозы ривароксабана. Серьезное кровотечение определялось как кровотечение, приводящее к летальному исходу, кровотечение в жизненно важный орган или кровотечение, требующее повторного хирургического вмешательства. Другие кровотечения, определяемые как малые, включали в себя любые кровотечения в период лечения, которые не были расценены как серьезные, такие как незначительное увеличение дренажной крови или гематома послеоперационной раны. Основным оцениваемым показателем эффективности было отсутствие ТЭЛА, а так же клинических признаков и данных ультразвукового исследования острого тромбоза вен нижних конечностей или положительная динамика течения имеющегося тромбоза (табл.1). антикоагулянта, продолжить профилактику и выполнить контрольное ультразвуковое исследование. У всех 6 пациентов с имевшимся до операции тромбозом глубоких вен на контрольном ультразвуковом исследовании отмечена отчетливая положительная динамика течения заболевания. В итоге было получено, что профиль безопасности и эффективности препарата ривароксабан в группе из 50 травматологических пациентов оказался не хуже, чем полученный в масштабных клинических исследованиях эноксапарина - наиболее широко используемого для этих целей препарата [25]. Вывод: в данном исследовании ривароксабан показал себя как эффективное и безопасное средство послеоперационной профилактики тромбоэмболических осложнений у травматологических пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу перелома костей нижних конечностей.

Таблица 1. Результаты использования препарата ривароксабан в исследовании

Нежелательные явления	N	%
Серьезное кровотечение	0	0
Малое кровотечение	2	4
ТЭЛА	0	0
Острый ТГВ дистальный	4	8
Острый ТГВ проксимальный	0	0

Литература

1. Божкова С.А. Особенности выбора антикоагулянтов для профилактики тромбозов и эмболий после крупных ортопедических операций: взгляд клинического фармаколога/С.А. Божкова//Травматология и ортопедия России.- 2011.-№ 1.-С. 138-143.
2. Гарячий £.В Профилактика тромбоемболйчних ускладнень у постраждалих з полггравмою/ Гарячий £.В., Литовченко В.О., Березка М.1.// Украна Ортопедия, травматология и протезирование. -2010.- № 4.-С.65-67.
3. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии./Российские клинические рекомендации.// Травматология и ортопедия России. -2012.-№1.-С.1-24.
4. Сулимов В.А. Профилактика венозных тромбоэмболий/В.А. Сулимов// Актуальные вопросы медицины.- М.- 2009.
5. Ansell J., Hirsh J., Poller L., et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonist/ The Seventh ASSP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.// Chest .-2004.-126.-Suppl:204S-233S.
6. Bauer K.A Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery/ Bauer K.A., Eriksson B.I., Lassen M.R., Turpie A.G.G.// New Engl J Med.- 2001.-
345.-Р.1305-1310.
7. Buttner O. Stabilisierung sub- und pertrochantarer Femurfrakturen mit dem PFNA®/ Buttner O., Styger S., Regazzoni P.// Suhm Operative Orthopadie und Traumatologie.- 2011.
8. Cipolle G.P The role of surveillance duplex scanningin preventing venous tromboembolism in trauma patient/ Cipolle G.P., Wojcik R., Seislove E. еt al. // J.Trauma.-2002.-52.-Р453-462.
9. Clagett G.P. Prevention of venous trombolism in general surgical patient: result of meta-analysis/ Clagett G.P., Reisch J.S. // Ann.Surg.-1988.-208.-R227-240.
10. Cohen A.T. Extended thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin reduces symptomatic venous thromboembolism following lower limb arthroplasty: a meta-analysis/ Cohen A.T., Bailey C.S., Alikhan R., Cooper D.J.// Thromb Haemost.- 2001.-85.-Р.940-941.
11. Comp P.C. Prolonged enoxaparin therapy to prevent venous thromboembolism after primary hip or knee replacement/ Comp P.C., Spiro T.E., Friedman R.J.//J BoneJoint Surg Am. 2001;83:336-345.
12. Dahl O.E. Fatal vascular outcomes following major orthopedic surgery/ Dahl O.E., Caprini J.A., Colwell C.W.//Thromb. Hemost. -2005.-93.-Р.860-6.
13. Daniel G.M. Oral thromboprophylaxis in pelvic trauma: a standardized protocol/ Daniel GM, Kenneth VI, Alberto C, Jorge AV //The Journal of Emergency Medicine. -2012.-Р. 1-6.
14. Eriksson B.I. Rivaroxaban versus Enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty.// N Engl J Med.-2008.-358.-Р.2765-2775.
15. Eriksson B.I. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery/ Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG// N Engl J Med.- 200.-345.Р.1298-1304.
16. Frostick SP. Death after joint replacement/ Frostick S.P.// Haemostasis. -2000.-30.-(suppl 2).-Р.84-87.
17. Geerts W.H. Prevention of venous thromboembolism/Geerts W.H. Pineo C.F., Heit J.A.// Chest.-2004.-126.-Suppl:338S-400S.
18. Geerts W.H. Prevention of venous thromboembolism: Sixth ACCP Consensus Conference on antithrombotic therapy/ Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al.// Chest.-2001.-119(suppl):132S-175S.
19. Herbert J.M.SR 90107/Org 31540, a novel anti-factor Xa antithrombotic agent./ Herbert JM, Petitou M, LormeauJC, et al. // Cardiovasc Drug Rev. -1997.-15:1-26.
20. Hull R.D. Extended out-of-hospital low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep venous thrombosis in patients after elective hip arthroplasty: a systematic review/ Hull RD, Pineo GF, Stein PD, et al. //Ann Intern Med. -2001.-135:858-869.
21. Jeffrey I. New Antithrombotic Drugs: American Clinical Practice Guidelines (8th Edition)/ Jeffrey I. Weitz, Jack Hirsh and Meyer M. Samama// Chest.- 2008.-133.-Р.234-256.
22. Lassen M.R., Ryge C. Morbidity and mortality following major orthopedic surgery.// International Surgical Thrombosis Forum.
23. Nicolaides AN. Prevention of venous thromboembolism—international consensus statement: guidelines compiled in accordance with the scientific evidence/A.N. Nicolaides// Int Angiol. -2001.-20.-Р1-37.
24. Nurmohamed M. Low-molecular-weight heparin versus standart heparin in general and orthopedic surgery: a meta-analysis/ М. Nurmohamed//Lancet. -1992.-340.-Р.152-156.
25. Samama СМ. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence. Based Clinical Practice Guidelines/ Samama C., Lassen M., Colwell C. //Chest.- 2008.- 133.-Р. 381453.
26. Samama C.M. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement : a comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant/ Samama C.M., Vray M., Barre J., et al.// Arch Intern Med.-2002.-162.-Р.2191-6.
27. Sambrook P. Osteoporosis./ Sambrook P., Cooper C. /Lancet.- 2006.-367.-Р.2010-18.
28. Sullivan S.D. Measuring the outcomes and pharmacoeconomic consequences of venous thromboembolism prophylaxis in major orthopaedic surgery/ Sullivan SD, Kahn SR, Davidson BL, et al.// Pharmacoeconomics.- 2003.- 21.-Р.477-496.
29. Turpie AGG A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement/ Turpie AGG, Gallus AS, Hoek JA, //N Engl J Med. -2001.-344.-Р.619-625.
30. White R.H. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty/ White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. // Arch Inern Med.- 1998.-158.-Р. 1525-31.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Белов Михаил Викторович - к.м.н., зав. ортопедическим отделением ГУЗ ЯО КБ СМП им. Н.В. Соловьева, ассистент кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ с курсом ИПДО ЯГМА. e-mail: , тел.8-910-816-02-16
Соловьев Евгений Яковлевич - врач высшей категории, анестезиолог-реаниматолог ГУЗ ЯО КБСМП им. Н.В. Соловьева.
Метельков Сергей Андреевич - врач травматолог-ортопед, сосудистый хирург
Туровник Александр Сергеевич - врач травматолог-ортопед, аспирант кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ ЯГМА

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь