Инструкция по применению, таблетки 10 мг Инструкция по применению, таблетки 15-20 мг

Ксарелто.
Первичная профилактика при больших ортопедических операциях

ривароксабан (rivaroxaban)

Серьёзность угрозы	Риск развития ТГВ после эндопротезирования без профилактики 40–60%*
Простота и удобство	Одна таблетка 10 мг один раз в сутки. Не требует лабораторного контроля и коррекции дозы.
Превосходящая эффективность	Доказанные преимущества по сравнению с эноксапарином. Риск ТГВ и ТЭЛА меньше по сравнению с эноксапарином
Безопасность	Благоприятный профиль безопасности, включая низкую частота массивных кровотечений
Защита	Пациенты защищены как в больнице, так и дома

*Geerts et al, 2008

Венозная тромбоэмболия: реальная угроза жизни и здоровью

Эпидемиология ВТЭ

• Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) занимает третье место среди наиболее распространенных в мире сердечно-сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта¹
• ВТЭ ежегодно является причиной примено 300,000 смертей в Соединенных Штатах ²
• Согласно эпидемиологической модели общее расчетное число симптомной ВТЭ в год в шести странах (Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции и Соединенном Королевстве) составило 465715. Среди них 465715 случаев тромбоза глубоких вен, 295982 случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и 370012 смертей вследствие ВТЭ ³
  1. Hawkins D, Pharmacotherapy 2004;24:179S;
  2. Wakefield T et al. Art Thromb Vasc Biol. 2008:28:387-391;
  3. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756:764

Факторы риска ВТЭ

Прямые факторы риска (острые травматическое состояние, операция)		Предрасполагающие факторы риска (характеристики пациентов)
Операция Травма Неотложное состояние Острая сердечная недостаточность* Острая дыхательная недостаточность Катетеризация центральной вены	Рак Воспалительные заболевания кишечника	ВТЭ в анамнезе Хроническая сердечная недостаточность Преклонный возраст Варикоз Ожирение Обездвиженность или парез Миелопролиферативные заболевания Беременность/периродовой период Наследственная или приобретенная тромбофилия Лечение эстрогенами

Geerts WH et al. Chest 2004;126:338S-400S

Три основных процесса в совокупности приводящих к образованию тромба

Dr Rudolf Virchow (1821-1902), Courtesy of the National Library of Medicine

Триада Вирхова: Венозный застой Повреждение сосуда Гиперкоагуляция Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.

Большие ортопедические вмешательства воздействуют на все компоненты триады Вирхова

Повреждение эндотелия	Стаз кровообращения	Гиперкоагуляция
Ассоциировано с положением при операции и/или манипуляции Температурное повреждение Использование костного цемента Использование жгутов во время операции	Иммобилизация во время вмешательства Положение конечности во время операции Использование жгутов во время операции Использование анестезии Ограничение подвижности во время восстановительного периода	Выброс тканевых факторов Активация прокоагулянтных ферментов Блокирование эндогенной фибринолитической системы в послеоперационном периоде

Нужна ли тромбопрофилактика в ортопедии?

Частота развития ТГВ/ТЭЛА в отсутствие профилактики (%)

	ТГВ	ТЭЛА
Эндопротезирование тазобедренного сустава	42-57	0.9-28.0
Эндопротезирование коленного сустава	41-85	1.5-10.0

ТГВ - тромбоз глубоких вен
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

Warwick D, Friedman RJ, Agnelli G, et al. J Bone Joint Surg Br 2007; 89: 799-807.
White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Arch Intern Med 1998; 158: 1525-31.

Ксарелто^® (ривароксабан): новый, пероральный, прямой ингибитор фактора Ха

Ксарелто^® напрямую ингибирует фактор Ха

Ксарелто^® - первый в группе прямой ингибитор Xa фактора

• Обладает высоким сродством к ключевому звену системы свертывания крови - активированному X фактору
• Блокирует процесс свертывания крови на этапе, предшествующем превращению протромбина в тромбин, что эффективно предотвращает образование тромбов
• Ксарелто^® не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует его образование за счет прямого воздействия на Xа фактор
• В отличие от непрямых ингибиторов фактора Xа, Ксарелто^® блокирует как свободный, так и связанный в тромбе фактор Xа

Фармакокинетика Ксарелто 10 мг

• Абсорбция
  • Биодоступность: 80-100 %
  • Cmax через 2-4 час
• Распределение
  • Связывание протеина плазмы 92-95%
  • Умеренный объем распределения
• Метаболизм
  • - 2/3 метаболизируется
  • Отсутствуют основные или активные циркулирующие метаболиты
• Двойной способ элиминации:
  • - 1/3 выводится с мочой в виде неизмененной активной субстанции
  • из 2/3 метаболизированного половина элиминируется почками, а вторая половина выводится с фекалиями

Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900-8.

Ксарелто - простая и удобная профилактика тромбозов

• 1 таблетка 1 раз в сутки
• Не требует лабораторного контроля свертываемости крови
• НЕТ необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, массы тела, пола и этнической принадлежности пациента
• НЕТ ограничений рациона питания и сопутствующей терапии
• НЕТ зависимости от времени приема пищи

Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Circulation 2007;116:180-7. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Circulation 2006;114:2374-81. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Thromb Res 2007;120:685-93. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; for the RECORD1 Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2765-75. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; for the RECORD2 Investigators. Lancet 2008; 372: 31-39. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; for the RECORD3 Investigators. N Engl J Med 2008; 358: 2776-86. Lassen MR, Turpie AGG, Rosencher N, et al. the RECORD3 trial. Blood 2007; 110: abstract 308. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, et al. J Thromb Haemost 2005;3:514-21. Turpie AG, Fisher WD, Bauer КA, et al. J Thromb Haemost 2005;3:2479-86.

Исследования ривароксбана III фазы RECORD

Regulation of Coagulation in Orthopaedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism

Ривароксабан был изучен в 4 международных многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по сравнению эноксапарином, вводимым подкожно для тромбопрофилактики у 12 500 пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

По дизайну это были международные многоцентровые рандомизированные двойные (double dammy) слепые исследования. Эноксапарин был выбран как «золотой стандарт» тромбопрофилактики, в том числе и в ортопедии.

В исследованиях RECORD 1-3 эноксапарин применялся в «европейской» дозе 40 мг один раз в день. В исследовании RECORD 4 доза эноксапарина была 30 мг два раза в день в соответствии с американскими рекомендациями.

Конечные точки эффективности исследований серии RECORD

		Длительность терапии Ксарелто (недели)	Доза эноксапарином(мг); длительность терапии (недели)	Число рандомизированных пациентов
RECORD 1	ТЭКС	5	40; 5	4 541
RECORD 2	ТЭКС	5	40; 2*	2 509
RECORD 3	ТЭКС	2	40; 2	2 531
RECORD 4	ТЭКС	2	30; 2	3 148

*С последующей пероральной терапией плацебо в течение 3 недель.

Первичные

• Общая частота ВТЭ (композитная конечная точка, включающая любые случаи ТГВ, нефатальную ТЭЛА и смерть от всех причин)

Вторичные

• Тяжелая ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и смертельные исходы в следствие ВТЭ)
• ТГВ (все случаи, проксимальный, дистальный)
• Симптомная ВТЭ

Первичная точка безопасности была представлена как частота больших кровотечений, дополнительной - частота любых кровотечений.

В качестве обследования пациентам проводилась обязательная двусторонняя венография, а для верификации ТЭЛА проводилась спиральная компьютерная томография, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия или ангиография легких.

Все исследования были проведены в соответствии с этическими положениями, изложенными в Хельсинкской декларации и местным законодательством. Протоколы был одобрен экспертными советами каждого центра, от всех пациентов перед рандомизацией было получено письменное информированное согласие. Разработку дизайна исследований и его контроль осуществлял специальный комитет.

RECORD1

За период с февраля 2006 г. по март 2007 г. в исследование RECORD1 был набран 4591 пациент в 27 странах мира. Из них 3029 пациентов составили популяцию «по протоколу» и 3153 - включены в модифицированную популяцию в зависимости от назначенного лечения. Причины исключения из различных анализов были сопоставимыми в обеих группах. Демографические и хирургические характеристики также были сравнимы в обеих группах. Средняя продолжительность профилактики составила 33,4 дня в группе ривароксабана и 33,7 дня в группе эноксапарина (группа оценки безопасности).

В исследовании RECORD1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже», которая продемонстрировала, что эффективность ривароксабана не уступает таковой эноксапарина (р < 0,001) в популяции пациентов «по протоколу», затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит» в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения, популяции пациентов (т.е. пациентам, которым произведено плановое вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования, проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).

Значимое снижение частоты и больших ВТЭ при сравнимой частоте массивных кровотечений

При анализе частоты достижения первичной конечной точки эффективности установлено, что применение ривароксабана способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на 70% (р < 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина). Еще большее снижение относительного риска отмечено при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ - на 88% (р < 0,001).

Вторичная конечная точка в исследованиях RECORD предусматривала оценку снижения частоты развития симптомной ВТЭ. Наблюдаемая частота симптомной ВТЭ была схожей в группе ривароксабана и в группе эноксапарина (0,3% и 0,5% соответственно).

Таким образом, данные исследования RECORD1 демонстрируют большую эффективность терапии 10 мг ривароксабана внутрь в сравнении с 40 мг эноксапарином подкожно в снижении риска общей ВТЭ и тяжелой ВТЭ у взрослых пациентов, подвергающихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

При использовании ривароксабана и эноксапарина наблюдалось сопоставимое число побочных эффектов.

Более высокая эффективность ривароксабана не сопровождалась значимым увеличением частоты серьезных и других видов кровотечений. Случаи серьезных кровотечений наблюдались у 6 (0,3 %) из 2209 пациентов в группе ривароксабана и у 2 (0,1 %) из 2224 - в группе эноксапарина.

Частота повышения активности ферментов печени была сопоставимой в двух группах на протяжении 5-недельного периода применения препаратов.

RECORD2

Целью исследования было оценить продленную тромбопрофилактику ривароксабаном в течение 31-39 дней в сравнении с краткосрочной профилактикой эноксапарином (10-14 дней) с последующим приемом плацебо у пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава. В исследование включали пациентов в возрасте от 18 лет и старше, которым была назначена плановое эндопротезирование тазобедренного сустава. Критерии исключения были аналогичны исследованию RECORD1.

До операции пациенты были случайным образом распределены в исследуемые группы путем блочной рандомизации. С помощью двойного слепого метода пациентам был назначен ежедневный однократный прием таблеток ривароксабана 10 мг внутрь или 40 мг эноксапарина натрия подкожно. Прием ривароксабана был начат через 6-8 ч после закрытия операционной раны и продолжался в течение 31-39 дней; пациенты также получали инъекции плацебо в течение 10-14 дней, начиная за 12 ч до операции. Введение эноксапарина было начато за 12 ч до операции и вновь возобновлялось через 6-8 ч после завершения вмешательства, период лечения составил 10-14 дней; пациенты также получали таблетки плацебо в течение 31-39 дней, начало приема - через 6-8 ч после закрытия операционной раны.

Исследование RECORD2 показало, что более длительная схема тромбопрофилактики с использованием ривароксабана 10 мг внутрь оказалась существенно эффективнее короткого курса тромбопрофилактики с применением эноксапарина 40 мг подкожно как средства предотвращения ВТЭ и обеспечила снижение относительного риска возникновения ВТЭ на 79% - при анализе первичной конечной точки эффективности (р < 0,001). Еще большее снижение относительного риска ВТЭ наблюдали при анализе вторичной конечной точки эффективности частоты тяжелой ВТЭ - 88% (р < 0,001).

Использование более длительной схемы профилактики на основе ривароксабана оказалось существенно эффективнее короткой схемы на основе эноксапарина в предотвращении симптомных осложнений (снижение относительного риска на 80%, (р = 0,009). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение антикоагулянтов может обеспечить клинически значимое снижение частоты возникновения симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Серьезное кровотечение было зарегистрировано у одного пациента из каждой группы. Геморрагические раневые осложнения, включавшие обширную раневую гематому и кровотечения из операционной раны, наблюдались у сходного числа пациентов в обеих группах.

Во время лечения послеоперационное частота повышения активности аланинаминотрансферазы в плазме, более чем в 3 раза превышавшее верхнюю границу нормы была низкой в обеих группах, и показатели нормализовались к концу лечения. Данное повышение не было вызвано применяемыми антикоагулянтами, а происходило вследствие причин, связанных с операцией (анестезия, антибактериальная терапия, сама операция и др.). Частота сердечно-сосудистых событий была низкой.

Значение снижение частоты ВТЭ с низкой и сравнимой частотой массивных кровотечений

RECORD3

Целью исследования было оценить эффективность ривароксабана по сравнению с эноксапарином для профилактики венозного тромбоза после эндопротезирования коленного сустава. До операции пациенты были рандомизированы на группу, получившую ривароксабан внутрь в дозе 10 мг 1 раз в сутки или эноксапарин натрий подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Лечение эноксапарином начинали за 12 ч до операции, следующую дозу препарата вводили через 6-8 ч после закрытия раны. Прием ривароксабана начинали через 6-8 ч после операции. Впоследствии исследуемый препарат больным давали каждые 24 ч.

День операции считался 1-м днем исследования. Прием исследуемых препаратов продолжали минимум до 10-го и максимум до 14-го дня. Между 11-м и 15-м днем больным обязательно выполняли двустороннюю венографию. После венографии лечение исследуемыми препаратами прекращали. После приема последней дозы препарата пациентов наблюдали в течение 30-35 дней.

Применение ривароксабана обеспечило снижение относительного риска возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки по сравнению с таковым при использовании эноксапарина на 49% (р < 0,001), при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении частоты тяжелой ВТЭ снижение относительного риска составило 61% (р = 0,01).

Снижение относительного риска возникновения симптомной ВТЭ в исследовании RECORD3 при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином составило 66% (р = 0,008). Частота выявления симптомной ВТЭ в период наблюдения была несколько больше при назначении ривароксабана, чем эноксапарина (соответственно 0,4 и 0,2%), хотя эти различия недостоверны (р = 0,44). В исследовании было впервые показано, что применение антикоагулянтов способствовало клинически значимому уменьшению частоты симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.

Значимое снижение частоты ВТЭ при низкой и сравнимой частоте кровотечений

Характеристики нежелательных явлений в процессе лечения ривароксабаном и эноксапарином были сопоставимыми. Между двумя группами не установлено клинически значимых различий по частоте кровотечений или другим показателям безопасности.

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь