Продолжить

Продолжить

Продолжить

Вы открываете страницы сайта для специалистов

Последующая информация предназначена только для медицинских работников!

Выбрав ссылку "Продолжить", Вы подтверждаете, что являетесь специалистом в области здравоохранения.
Отказаться

Ксарелто

(РИВАРОКСАБАН)

Монография

ЗАО Байер приложило все усилия, чтобы гарантировать точность содержащейся в данной публикации информации на момент печати. ЗАО Байер не несет ответственности за потери, понесенные каким-либо лицом вследствие действий или бездействия при использовании материала данной публикации. Все права защищены. Никакая часть этой публикации не может быть воспроизведена, сохранена в поисковой системе, передана в какой-либо форме или какими-либо средствами, электронными, механическими, фотокопированием, записью или какими-либо другими без предварительного разрешения владельца авторского права.

Содержание

Краткий обзор клинической информации

ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние
Патофизиология венозой тромбоэмболии
Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов,
которым произведено обширное ортопедическое вмешательство
Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии
Обоснование целесообразности профилактики венозной тромбоэмболии
после обширных ортопедических вмешательств
Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии

Ксарелто®: прямой ингибир Ха фактора
Механизм действия Ксарелто®
Прогнозируемая фармакокинетика и фармакодинамика

Обзор программы клинических исследований Ксарелто®
Профилактика венозной тромбоэмболии после планового протезирования
тазобедренного или коленного сустава: итоги исследований фазы II
Анализ объединенных данных исследований фазы II
тазобедренного и коленного суставов
Исследование ODIXa-OD.HIP
Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой операции
по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава:
краткий обзор программы фазы III.

Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®
Частота возникновения серьезных кровотечений
Безопасность для печени
Безопасность для сердечно-сосудистой системы
Безопасность в определенных популяциях пациентов
Безопасность для пациентов с нарушением функции печени
Безопасность для пациентов с нарушением функции почек

Форма выпуска
Применение
Контроль кровотечения
Текущий контроль свертываемости крови не требуется
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаимодействие с индукторами CYP3A4
Эноксапарин
Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП), аспирин и клопидогрель
Двоякий путь элиминации
Противопоказания
Беременность и лактация
Риск возникновения кровотечения в некоторых популяциях пациентов
Особые предостережения и меры предосторожности

Химическая структура
Модели тромбоза на животных
Литература

---

Краткий обзор клинической информации

•  Ксарелто® (ривароксабан) — это прямой ингибитор Ха фактора, который применяют 1 раз внутрь для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых, которым произведено элективное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.
•  Ксарелто^® непосредственно воздействует на фактор Ха, фермент, который играет ведущую роль в процессе свёртывания крови. Ингибирование фактора Ха предотвращает превращение протромбина в тромбин, таким образом предупреждая форми-рование сгустков крови.
•  Данные клинических исследований свидетельствуют, что воздействие Ксарелто® на фактор Ха обеспечивает гарантированный антикоагулянтный эффект и не требует текущего контроля свёртываемости.
•  По данным клинических исследований, Ксарелто^® по своей эффективности превосходит низкомолекулярный гепарин (НМГ) в случае применения его как средства профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. Эти результаты получены при проведении прямого сравнения Ксарелто® с эноксапарином, каждый препарат назначали в течение одинаковых периодов времени (в течение 5 недель в рамках исследований RECORD1 и в течение 2 недель — в рамках RECORD3, RECORD4), а также при сравнении прологированного режима (5 недель) использования Ксарелто^® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2).
•  Ксарелто^® имеет хороший профиль безопасности и переносимости. По данным крупных рандомизированных клинических исследований, у взрослых пациентов, подвергшихся эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, не получено существенных различий в частоте возникновения больших или клинически значимых небольших кровотечений, в том числе из операционной раны, при применении Ксарелто^® и эноксапарина. Более того, в ходе клинических исследований не выявлены случаи нарушения функции печени, связанные с применением Ксарелто^®.
•  ВТЭ — основная причина заболеваемости и преждевременной смерти больных в развитых странах. Однако большинство тромбоэмболических осложнений можно предотвратить с помощью соответствующих методов.
•  К сожалению, в некоторых странах недостаточно используют мето-ды профилактики ВТЭ и не соблюдают методические рекоменда-ции из-за сомнений по поводу безопасности и практической пользы существующих сегодня видов антикоагулянтной терапии. Поэтому назрела необходимость в разработке такого антикоагулянта, который был бы эффективным и удобным в применении, обладал хорошим профилем безопасности в профилактике и лечении острых и хронических трамбоэмболических расстройств.
•  Ксарелто®, по сравнению с существующими сегодня анти-коагулянтами, обладает потенциалом для улучшения ведения больных с риском возникновения ВТЭ, поскольку применяется 1 раз в сутки в виде таблетки, следовательно, пациентам не нужно делать себе инъекции. Текущий контроль свёртываемости крови не требуется.
•  Изучение Ксарелто® продолжается для оценки возможности его применения при некоторых острых и хронических состояниях, в том числе для*:
•  лечения и вторичной профилактики ВТЭ;
•  профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией;
•  профилактики ВТЭ у пациентов с соматической патологией, госпитализированных по поводу острых состояний;
•  вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).
•  Примечание. Эти показания в настоящие время не входят в инструкцию по медицинскому применению препарата Ксарелто^®.

РАЗДЕЛ 1
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРИМЕНЯЕМЫЕ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ СТРАТЕГИИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ

Краткий обзор

•  ВТЭ — это смертельно опасное событие, которое, однако, в большинстве случаев можно предотвратить.
• ВТЭ — это одно из наиболее часто возникающих тяжёлых, зачастую протекающих бессимптомно, осложнений оперативного вмешательства по эндопротезированию сустава. Фактически — это самая частая причина повторной госпитализации пациентов, перенёсших ортопедическую операцию.
•  Лечение ВТЭ требует больших затрат, включая затраты на базовую терапию, госпитализацию и наблюдение.
•  Несмотря на явную потребность в профилактике ВТЭ, в различных странах и лечебно-профилактических учреждениях применяют разные виды тромбопрофилактики, обладающие разной эффективностью.
•  Ожидается, что в Европе в последующие 25 лет число оперативных вмешательств по эндопротезированию суставов существенно увеличится, следовательно, существует серьёзная и растущая потребность в эффективной профилактике ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств.
•  Для профилактики ВТЭ существует несколько хорошо зарекомендовавших себя фармакологических средств, однако все они не лишены недостатков, которые отодвигают их от идеала.
•  Ксарелто® — первый из нового поколения прямых ингибиторов Ха фактора для профилактики ВТЭ, изначально зарегистрированный для применения у пациентов, которыми произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава.
•  Ксарелто^® — препарат для применения внутрь, его назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние

Тромбоэмболические осложнения — распространённая причина заболеваемости и смерти больных во всём мире. ВТЭ, которая включает тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), занимает третье место среди всех сердечнососудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта¹, принято считать, что она обуславливает 10% от всех случаев смерти в стационаре².

ТГВ, как правило, развивается в венах голени. В 10—20% случаев тромбы нарастают по направлению к проксимальным отделам и в 1—5% возникает летальная ТЭЛА³. Снижение частоты проксимального ТГВ — это важный маркер эффективности тромбопрофилактики, используемый в клинических исследованиях.

ВТЭ является причиной смертельного исхода почти 10% госпитализированных пациентов. Результаты исследования, в котором изучена частота ВТЭ в 6 странах Европейского союза (ЕС) показали, что общее число наблюдений симптомной ВТЭ превышает 1 млн. в год⁴. В ЕС ежегодное число умерших в связи с ВТЭ превышает совокупное число умерших вследствие СПИДА, рака молочной железы, рака предстательной железы и дорожно-транспортных происшествий⁵.

По данным эпидемиологических исследований, частота новых случаев ВТЭ в США составляет около 120 на 100 000 человеко-лет^6—8, число больных составляет 600 000 в год, общее предполагаемое число умерших в связи с ВТЭ превышает 296 000 в год⁹.

Эти данные свидетельствуют, что только в США и ЕС развивается более 1,6 млн. симптомных случаев ВТЭ в год, в мире частота ВТЭ намного больше.

ВТЭ — это одно из наиболее тяжёлых осложнений после эндо-протезирования тазобедренного или коленного сустава. Почти у половины пациентов, после выполнения обширных ортопедических вмешательств, возможно возникновение ТГВ, если им не проводить надлежащую тромбопрофилактику. Результаты исследований свидетельствуют, что даже при использовании существующих стратегий тромбопрофилактики, ТГВ развивается у 3% таких пациентов, ТЭЛА — у 0,4—1,2%¹⁰.

Ожидается, что число пациентов, которым потребуется эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, будет увеличиваться по мере увеличения среднего возраста населения и распространённости ожирения. В США, например, ожидается, что число пациентов, которым будет произведено плановое протезирование коленного сустава, к 2030 году увеличится вдвое, тазобедренного сустава — в 6 раз¹¹.

ВТЭ часто клинически не проявляется, первые симптомы (это может быть и летальная ТЭЛА) могут манифестировать после выписки пациента из стационара¹². Отсутствие симптоматики приводит к гиподиагностике ВТЭ как тяжёлого осложнения после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. По данным когортного исследования, произведённого в США, в которое вошли 2218 пациентов с ТГВ и ТЭЛА общей продолжительностью наблюдения 14 629 человеко-лет, смертность через 30 суток после операции составила 28%, через 1 год — 36%¹³. Однако, у многих больных смерть вследствие ВТЭ можно предотвратить с помощью эффективной тромбопрофилактики⁴ Поэтому недопустимо ждать появления симптомов ВТЭ, необходимо своевременно начинать лечение.

Патофизиология венозной тромбоэмболии

Развитие и прогрессирование ВТЭ обусловлено нарушениями

•  циркуляции крови
•  состояния стенки кровеносных сосудов
•  компонентов свёртывающей системы крови

В совокупности все эти компоненты образуют триаду Вирхова (рис 1.) Изменения циркуляции крови, или венозный стаз, с наибольшей вероятностью возникают на фоне длительной иммобилизации или длительного соблюдения постельного режима.

Рис. 1. Триада Вирхова, взаимосвязь между нарушениями циркуляции (циркуляторный стаз), повреждением стенки кровеносных сосудов и нарушениями коагуляционного гомеостаза (гипергоагуляция) в патогенезе ВТЭ.

Нарушение циркуляции крови (циркуляторный стаз) могут возникать вследствие сдавливания сосуда извне увеличенными лимфатическими узлами или объёмным новообразованием, либо внутрисосудистого сдавления вследствие ранее возникшего тромбоза. При использовании комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции риск возникновения ВТЭ увеличивается в 2—3 раза. Однако, частота случаев ВТЭ у женщин, которые применяют оральные контрацептивы, тем не менее низкая (менее 1 на 1000 женщин-лет наблюдения) и ниже таковой при беременности и родах¹⁴. При проведении заместительной эстрогенсодержащей терапии во время менопаузы риск ВТЭ повышается приблизительно вдвое¹⁵. Онкологические заболевания — аденокарцинома и опухоли в метастатической стадии также ассоциируются с повышенным риском ВТЭ¹⁶.

Этиология ВТЭ предусматривает сочетание многих факторов. Факторы, предрасполагающие возникновению ТГВ и, впоследствии, ТЭЛА приведены в таблице 1^12,17,18.

Таблица 1. Факторы риска возникновения ВТЭ.

♦	Возраст > 40 лет
♦	Операция, перелом или травма с вовлечением костей малого таза или нижних конечностей
♦	Операции, требующие применения наркоза в течение более 30 мин.
♦	Гинекологическая операция, особенно по поводу онкологического заболевания
♦	Другие травмы или обширные ожоги
♦	Иммобилизация (в том числе во время авиаперелета)
♦	Применение оральных контрацептивов или применение эстрогенов в больших дозах
	Висцеральные злокачественные опухоли (дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем)
♦	Увеличение вязкости крови различного происхождения, первичная гиперкоагуляция
♦	Беременность или ранний послеродовой период
♦	Ожирение
	Инсульт, хроническая сердечная недостаточность или другие сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ВТЭ в анамнезе
♦	Лечение онкологического заболевания (гормонотерапия, химиотерапия, лучевая терапия)
	Нарушения факторов свертывания крови (лейденовская мутация V фактора, дефицит протеина С)
♦	Катетеризация магистральных вен
♦	ВТЭ в семейном анамнезе
	Информация взята из Ferri (2003)12.

Наличие множественных факторов повышает вероятность возникновения ВТЭ. У 78% пациентов, находящихся на лечении в стационаре, обнаруживают один или более факторов риска¹⁹. Этим можно объяснить большую частоту случаев развития ВТЭ среди госпитализированных пациентов²⁰. Это подтверждено в проспективном исследовании 102 последовательно отобранных пациентов, которым произведена плановая односторонняя артроскопия колена и которым не проводили тромбопрофилактику. Дистальный ТГВ возник в оперированной нижней конечности у 8 (7,8%) пациентов²¹. Относительный риск возникновения ТГВ был наиболее высоким у пациентов при наличии 2 или более дополнительных факторов риска — у 2,94% (Р < 0,05) и при наличии ТГВ в анамнезе — 8,2% (Р<0,05)²¹.

Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство

Риск возникновения ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства значителен. Это обусловлено следующими факторами:

•  Повреждением стенки сосудов во время хирургических манипуляций
•  Обструкцией кровотока вследствие вмешательства
•  Венозным стазом вследствие снижения мобильности больного в послеоперационном периоде
•  Изменениями в системе свертывания крови в ответ на обширное повреждение тканей

Эти факторы накладываются на все ранее существовавшие факторы риска возникновения ВТЭ. Именно поэтому частота ВТЭ высока у пациентов старшего возраста, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство²². Течение ТГВ часто бессимптомное, наиболее эффективным методом её оценки является двусторонняя венография. Однако, в повседневной практике трудно проводить венографию у всех пациентов, как правило её используют только в клинических исследованиях. При проведении венографии с высокой частотой выявляется бессимптомно протекающий ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство.

Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии

Затраты, связанные с лечением ВТЭ, приводят к страданиям, разрушению семьи, потере доходов, боли, ухудшению качества жизни, но оценить эти факторы количественно сложно. Финансовые затраты на лечение ВТЭ, возникшей после большого ортопедического вмешательства, велики, и этот вопрос оценивался в ходе нескольких исследований. Такие затраты включают начальную терапию, госпитализацию больного и наблюдение, затраты на лечение любых последующих осложнений, в том числе ВТЭ или посттромботического синдрома²³. Тяжёлый посттромботический синдром, например, приводит к образованию венозных трофических язв, что требует постоянного медицинского ухода и лечения^24,25. Дополнительные долгосрочные медицинские затраты при наличии посттромботичеких осложнений в США на 1 пациента составляют ориентировочно 11 700 долларов за 1,5 года.

Затраты на наличие ВТЭ оказывают значительное экономическое влияние на систему здравоохранения. В 2006 году годовые затраты во Франции на лечение ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств составили 8265 евро на одного пациента. Аналогичные сред-ства расходуют на лечение ВТЭ и в других европейских странах^26,27. В США в 2003 году средние дополнительные затраты на ведение одного случая ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства по расчетам составили 17 552 доллара. Основной статьей затрат было лечение в стационаре.

Обоснование целесообразности профилактики венозной тромбоэмболии после больших ортопедических вмешательств

Учитывая широкую распространенность ВТЭ у пациентов, которым не проводят тромбопрофилактику и бессимптомное течение осложнения, влияние ВТЭ на заболеваемость и смертность, большие затраты, связанные с лечением этого заболевания, есть все основания для широкого внедрения метода профилактики ВТЭ после больших ортопедических вмешательств²⁰. Несмотря на такую потребность, в некоторых странах многим пациентам из групп риска не проводят тромбопрофилактику. Недавно проведено исследование, в ходе которого оценивалось соотношение пациентов с риском ВТЭ, в него были включены пациенты, госпитализированные в 358 клиник в 32 странах²⁸.

В целом группу риска составили 19 842 хирургических пациента, из них 60% — проведена надлежащая профилактика ВТЭ в соответствии с методическими рекомендациями Американской коллегии торакальной медицины, 7-й пересмотр (ACCP)²⁹. У 1544 пациентов выполнено эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, 88% из них — проведена надлежащая тромбопрофилактика. Число пациентов хирургического профиля, имеющих риск развития ВТЭ, которым проводили надлежащую тромбопрофилактику, в разных странах существенно различалось — от 0,2 до 92%, во включенных в исследование странах ЕС оно составляло от 59% (в Португалии) до 92% (в Германии).

В соответствии с рекомендациями АССР, в настоящее время профилактику ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств обязательно проводят в виде курса продолжительностью, как минимум, 10 суток (рекомендация уровня 1А для протезирования как тазобедренного, так и коленного сустава)^30,31. Для взрослых пациентов, которым производят эндопротезирование тазобедренного сустава, длительность тромбопрофилактики должна составить до 35 суток, начиная с первого дня после операции (рекомендация уровня 1А)^30,31. Для больных, которым производят эндопротезирование коленного сустава, предложено рассмотреть вопрос о продлении курса до 35 суток (рекомендация уровня 2В)^30,31. Однако, в исследовании с участием более 15 000 пациентов, включенных в Глобальный ортопедический регистр, установлено, что несмотря на то, что 98% из них тромбопрофилактика проведена в первые сутки после вмешательства, у 26% — продолжительность курса профилактики не составила минимально рекомендованный отрезок времени³². Причины этого не вполне понятны, но, возможно, связаны с сомнением врачей по поводу безопасности и практической пользы существующих сегодня стратегий антикоагулянтной терапии, а также недостаточной осведомленностью по поводу этого часто бессимптомно протекающего состояния.

Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии

Для взрослых пациентов, которым производят вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава, существует несколько общепринятых методов тромбопрофилактики. В основном с этой целью используют нефракционированный гепарин, НМГ, фондапа-ринукс и антагонисты витамина К (варфарин, используемый в некоторых странах). Однако, все эти антикоагулянты имеют недостатки.

Нефракционированный гепарин (НФГ)—это высоко сульфатированный мукополисахарид, связывающийся с антитромбином через уникальный пентасахаридный активный центр. Это вызывает конформационные изменения, вследствие чего антитромбин из медленно действующего ингибитора тромбина превращается в быстродейст-вующий ингибитор нескольких факторов коагуляционного каскада. Из-за короткого времени полужизни нефракционированный гепарин следует вводить несколько раз в сутки подкожно или в виде непрерывной инфузии. Более того, при использовании НФГ возможно возникновение таких осложнений, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, кожные реакции при подкожном введении и более редкие побочные эффекты — остеопороз, гиперчувствительность.

НМГ получают из нефракционированного гепарина путем химической или ферментной деполимеризации. По сравнению с нефракцио-нированным гепарином, НМГ обладают более длительным периодом полувыведения, их можно вводить 1 раз в сутки. Для профилактики ВТЭ НМГ эноксапарин вводят 1 раз в сутки в дозе 40 мг (в Европе) или 2 раза в сутки в дозе 30 мг (в Северной Америке). При его применинии реже развиваются гепарин-индуцированная тромбоцитопения и гепарин-индуцированный остеопороз по сравнению с НФГ³³. Однако, поскольку НМГ существуют только в форме инъекций, их неудобно использовать в амбулаторных условиях.

Пентасахарид фондапаринукс — первый представитель нового класса селективных, но непрямых ингибиторов Ха фактора. Фондапаринукс—это синтетический аналог натурального, связывающегося с антитромбином пентасахарида, обнаруженного в гепарине и НМГ. При связывании фондапаринукса с антитромбином происходит специфическое ингибирование фактора Ха, вследствие чего предотвращается образование и увеличение тромба. Биодоступность фондапаринукса при подкожном введении — 100%, период полувыведения — около 17 ч. Как НФГ и НМГ, фондапаринукс вводят подкожно³³. Эффективно ингибируя свободный фактор Ха, он не ингибирует фактор Ха, связываемый с протромбином или находящийся внутри тромба (см. раздел 2)³⁴. В 4 крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III, проведенных у взрослых пациентов, которым произведено хирургическое вмешательство по поводу перелома бедра, по плановому протезированию тазобедренного сустава или обширное вмешательство на коленном суставе, установ-лено, что при применении фондапаринукса подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, начиная с первого дня после операции, относительный риск возникновения ВТЭ снизился более чем на 50% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина^35—38. По данным метаанализа этих исследований, серьезные кровотечения чаще возникали при применении фондапаринукса (Р = 0,008), однако частота клинически значимого кровотечения (ведущего к смерти, повторной операции или возникающего в жизненно важном органе) в группах не различалась³⁹.

Антагонисты витамина К (варфарин) можно применять перорально, однако у них узкое терапевтическое окно, что требует тщательного контроля степени коагуляции, на которую существенно влияют взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами. Узкое терапевтическое окно и многочисленные взаимодействия варфарина обуславливают высокий риск того, что доза не будет оптимальной⁴⁰, что приводит к развитию таких тяжелых осложнений, как серьезное кровотечение или инсульт.

Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь приведена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь

♦	Очевидная эффективность, подтвержденная результатами крупных исследований
♦	Низкая частота побочных реакций
♦	Широкое терапевтическое окно
♦	Быстрое начало действия
♦	Минимальное взаимодействие с пищей и лекарственными средствами
♦	Короткий период полувыведения, что позволит быстро отменить препарат при возникновении кровотечения
♦	Обратимое действие
♦	Доступность в клинической практике
	Данные взяты из Piccini et al. (2008)41.

РАЗДЕЛ 2
КСАРЕЛТО®: ИННОВАЦИОННЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ

Краткий обзор

•  Ксарелто® — это прямой специфический селективный ингибитор Ха фактора, который выступает в качестве ключевого в коагуляционном каскаде.
•  Фактор Ха катализирует преобразование протромбина в тромбин. Ксарелто^® не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха .
•  В отличие от непрямых ингибиторов фактора Ха, Ксарелто^® напрямую угнетает как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха и протромбиназый комплекс.
•  Ксарелто^® обладает предсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой.
•  Ксарелто^® имеет хорошее соотношение пользы и риска в широком диапазоне доз.

Ксарелто®: прямой ингибитор Ха фактора

Ксарелто^® (ривароксабан) — это первый прямой ингибитор Ха фактора. Он один из представителей нового поколения препаратов, созданных для удовлетворения клинической потребности в предотвра-щении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Ксарелто^® разработан также и для применения у пациентов, имеющих высокий риск возникновения ТЭЛА. Взрослым пациентам, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава, Ксарелто^® назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела. Корректировать дозу не требуется. Преимуществом препарата является и то, что пациентов не нужно обучать самостоятельно выполнять инъекции.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Ксарелто^® предсказуемы, как и было показано в ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов, которым произведено плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава⁴². Ксарелто® быстро абсорбируется, что обеспечивает быстрое начало действия. Максимальная концентрация в плазме крови (С_тах) достигается через 2-4 ч после применения внутрь. Абсолютная биодоступность Ксарелто® при приёме в дозе 10 мг высокая (80-100%)⁴³. Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч.

По результатам исследований II фазы по определению оптимальной дозы, выявлено, что Ксарелто^® обладает широким терапевтическим коридором: отмечен широкий интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения^44—46.

Текущий контроль свертываемости и количества тромбоцитов не требуется. Кроме того, Ксарелто^® имеет благоприятный профиль взаимодействия (см. раздел 5), его можно применять во время еды или натощак ^43.47.

Механизм действия Ксарелто®

Ксарелто^® — это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает в качестве ключевой точки (рис. 2). В течение многих лет концепцию свертывания крови представляли в виде каскада с двумя четкими точками пуска: внутренного и внешнего путей. Однако, эволюция знаний о белках и клетках, вовлеченных в процесс свертывания крови, привела к созданию клеточной модели свертывания, которая базируется на представление о взаимодействии клеточной активности и белков свертывания, и приводит в результате к формированию тромба. В начальной фазе тканевой фактор (ТФ), связанный с мембраной клеток, активирует фактор VII, преобразуя его в фактор УПа, что приводит к формированию комплекса ТФ—VIta. Связанный с мембраной клеток комплекс ТФ—УИа активирует факторы IX и Х.

Фактор Ха преобразует небольшое количество протромбина (фактор II) в тромбин (фактор На), который затем активирует фактор V и VIII. В фазе распространения формируется протромбиназный комплекс, состоящий из фактора Vа, фосфолипидов, ионов кальция и фактора Ха. Этот комплекс преобразует большое количество протромбина в тромбин, что называют «тромбиновым взрывом». Каждая молекула фактора Ха приводит к образованию приблизительно 1000 молекул тромбина⁵⁰.

Как в модели внутренних/внешних путей коагуляционного каскада, так и в клеточной модели свертывания, активация фактора Х с преобразованием в Ха фактор играет ведущую роль, так как  это происходит еще до образования тромбина. Таким образом, Ксарелто^® не оказывает прямого действия на тромбин, он регулирует его образование за счёт блокирования действия фактора Ха, а не блокирует активность тромбина.

Рис. 2 . Механизм свертывания крови. TF-тканевой фактор

Единственными известными функциями фактора Ха являются участие в процессе коагуляции и воспаления. В отличие от этого тромбин обладает антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами, принимает участие в фибринолизе (опосредованно активируя протеин С через систему тромбин-тромбомодулин) в дополнение к его прокоагулянтной и провоспалительной активности³⁴. Поэтому теоретически нарушение тромбиновой функции с большей степенью вероятности, чем ингибирование фактора Ха, может вызывать непрогнозированные плейотропные эффекты, выходящие за пределы коагуляционных. ³⁴

Поскольку одна молекула фактора Ха вызывает образование приблизительно 1000 молекул тромбина⁵⁰, ингибирование фактора Ха теоретически обеспечивает более мощный способ контроля образования фибрина, чем инактивация тромбина. Ингибирование фактора Ха снижает образование тромбина, а не его каталитическую активность, и поэтому ожидается, что оно (ингибирование) не будет модулировать регуляторные функции тромбина в контроле гемостаза, в том числе пролиферацию клеток и активирование тромбоцитов⁵¹.

Ксарелто^® ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха, а также протромбиназный комплекс. В этом его отличие от непрямого ингибитора фактора Ха фондапаринукса, который подавляет активность фактора Ха путем связывания с антитромбином и усиления его действия, и не может подавлять связанный Ха фактор в протромбиновом комплексе. Обеспечивает ли такое действие Ксарелто^® более широкое ингибирование фактора Ха — это вопрос, требующий более подробного изучения. Молекула Ксарелто^® по размеру намного меньше комплекса фондапаринукс-антитромбин, что может иметь клинические преимущества, поскольку Ксарелто^® может проникать в тромб более эффективно, чем фондапаринукс, связанный с молекулой антитромбина³³.

Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика

Как было показано в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов, перенёсших плановое протезирование коленного или тазобедренного сустава, Ксарелто^® обладает предсказуемым фармакокинетическим профилем. Препарат быстро абсорбируется после введения внутрь, С_тах достигается через 2—4 ч⁴². Абсолютная биодоступность высокая (80—100%)⁴³. Отмечено пропорциональное дозе время достижения концентрации в плазме с окончательным периодом полувыведения в среднем 7—11 ч в неизменённом виде. Ключевые фармакокинетические характеристики Ксарелто® приведены в таблице 3.

Кроме того, по данным проведенных исследований установлено, что Ксарелто^®:

•  не накапливается при приёме повторных доз препарата
•  можно применять независимо от приёма пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию
•  минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами при их одновременном назначении, включая напроксен (500 мг), ацетилсалициловую кислоту (500 мг), клопидогрель (300 мг нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг)⁴³
•  сохраняет эффективность при крайних значениях массы тела^42,52,53
•  не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности⁴²
•  выводится двумя путями
•  не образует значимых активных циркулирующих метаболитов⁵⁴.

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики Ксарелто®

Абсолютная биодоступность	80—100% при дозе 10 мг
Период до достижения пиковой концентрации в плазме	2—4 ч
Связывание с белками плазмы	92—95%
Объем распределения	0,62 л/кг
Метаболизм	CYP3A4, CYP2J2 CYP-независимые механизмы
Выведение	Почки: одна треть неизмененный препарат, печень: две трети метаболизируется в неактивные продукты
Средний преиод окончательного полувыведения	7—11 ч
Системный клиренс	Приблизительно 10 л/ч

Аналогичным образом Ксарелто^® обладает предсказуемой фармако-динамикой. В исследованиях in vitro установлено, что он является мощным конкурентным ингибитором фактора Ха с Ki 0,4 нмоль/л⁵⁵. Он высоко селективен к фактору Ха и обладает ингибирующим эффектом более чем в 10 000 раз превосходящим таковой соответствующих сериновых протеаз⁵⁵. По данным исследований in vivo, у животных с установленной ВТЭ, Ксарелто^® ингибирует активность фактора Ха при его применении в дозах, которые не повышают время кровотечения в значительной мере⁵⁵.

В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев, получившим многократные повторные дозы Ксарелто^®, ингибирование активности фактора Ха тесно коррелировало с концентрацией Ксарелто^® в плазме (рис. 3). Максимальное ингибирование фактора Ха в не изменённом виде было аналогичным таковому, выявленному в первый день лечения в пределах 1—4 ч после приёма⁴².

У здоровых лиц, которые принимали Ксарелто® в виде повторных многократных доз (5, 10, 20, 30 мг 2 раза в сутки), наблюдалась прямая линейная зависимость между протромбиновым временем и концентрацией Ксарелто^® в плазме. Протромбиновое время в нормальных условиях увеличивалось в тех же пределах, что и после приёма первой дозы, однако после протромбиновое время не возвращалось к исходному уровню в течение 12 часов после приёма 20 и 30 мг дважды в сутки⁴².

ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Ха,%

Рис. 3 . Концентрация Ксарелто^® в плазме коррелирует со степенью инги-бирования активности фактора Ха (r = 0,950). Адаптировано из Kubitsa et. al (2005)⁴² c разрешения.

В этом и других исследованиях также показано, что Ксарелто^® не влияет на антитромбиновую и тромбиновую активность. Он, скорее, удлиняет период до образования тромбина (рис. 4), а также ингибирует пиковое образование тромбина и снижает общий объем  образуемого тромбина (рис. 5)⁵⁶. Не наблюдалось никакого влияния на агрегацию тромбоцитов и тромбоцитарный гемостаз⁵⁷. Более того, Ксарелто^® обладает прогнозируемой фармакокинетикой и фармакодинамикой у взрослых пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава⁵⁸.

Рис. 4 . Ксарелто® удлиняет период образования тромбина как в плазме, богатой тромбоцитами (А), так и бедной тромбоцитами (В), у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)⁵⁶.

Рис. 5 . Ксарелто® дозозависимо ингибирует пиковое образование тромбина (А, В) и снижает общее количество образованного тромбина (C, D) у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)⁵⁶.

РАЗДЕЛ 3
КСАРЕЛТО®: КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НЕОБХОДИМОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ ПОСЛЕ ПЛАНОВОГО ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ ТАЗОБЕДРЕННОГО ИЛИ КОЛЕННОГО СУСТАВА

Краткий обзор

•  Плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава ассоциируется с высокой частотой возникновения ВТЭ после операции. В связи с этим действующие руководства рекомендуют проводить таким пациентам фармакологическую профилактику ВТЭ.
•  В рамках исследований фазы II и III Ксарелто® назначался почти 8000 пациентов как средство профилактики ВТЭ после плановой операции по протезированию тазобедренного или коленного сустава.
•  Результаты клинических исследований фазы II свидетельствуют, что Ксарелто® имеет хорошее соотношение эффективности и безопасности при применении в дозе от 5 до 20 мг.
•  Ни в одной из групп пациенты не прекратили лечение из-за подозрений на недостаточную эффективность или безопасность препарата.
•  В рамках программы исследований фазы II установлена как предпочтительная схема профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, в виде применения 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки, сочетающая в себе эффективность с хорошим профилем безопасности.
•  По данным четырех исследований RECORD, Ксарелто® более эффективен по сравнению с эноксапарином в предотвращении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Такие результаты получены при непосредственном сравнении с эноксапарином, оба препарата применяли в течение одинакового периода (5 недель — в рамках RECORD1, 2 недели — RECORD3, RECORD4), а также при сравнении пролонгированного (5 нед) курса тромбопрофилактики с использованием Ксарелто^® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2). В каждом исследовании достигнута одинаково низкая частота больших и клинически значимых небольших кровотечений (см. раздел 4).
•  Пероральное применение препарата 1 раз в сутки обеспечит улучшение ведение пациентов, экономию рабочего времени среднего медперсонала по сравнению с ныне действующими протоколами, которые предписывают подкожное введение и корректировку дозы
•  В исследованиях с Ксарелто^® показано, что в текущем контроле свертываемости нет необходимости, что удобно при применении препарата в рутинной практике
•  В текущих и будущих исследованиях будет изучена эффективность Ксарелто^® как антикоагулянта, применяющегося по неортопедическим показаниям. Обсуждение этих вопросов не входит в задачи данной монографии

Обзор программы клинических исследований Ксарелто®

Эффективность Ксарелто^® в предотвращении ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава изучена в рамках исследований фазы II (ODIXa^44—46,59) и фазы III (группа исследований RECORD)^60—63. Обобщены также результаты некоторых исследований фазы II, касающихся применения препарата по неортопедическим показаниям, в том числе для лечения и вторичной профилактики ВТЭ (ODIXa-DVT, EINSTEIN-DVT)^64,65.

В настоящее время проводятся и планируются дальнейшие исследования фазы II и фазы III, в ходе которых оценивается возможность применения Ксарелто^® по другим показаниям. Эти исследования посвящены лечению и вторичной профилактике ВТЭ, профилактике инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, профилактике ВТЭ у пациентов, госпитализированных по поводу острого нехирургического заболевания, вторичной профилактике ОКС. Ожидается, что в целом в рамках всей программы клинических исследований будут оценены результаты, полученные при обследовании 50 000 пациентов. Эти показания в данный момент не являются зарегистрированными и не входят в утверждённую инструкцию по медицинскому применению Ксарелто^®. Краткая характеристика программы клинических исследований Ксарелто^® представлена в таблице 4.

Профилактика венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава: итоги программы исследований II фазы

Исследование ODIXa-HIP1

На основании фармакокинетических и фармакодинамических данных исследований фазы I, первое исследование фазы II по применению Ксарелто^® для предотвращения ВТЭ после планового вмешательства по протезированию тазобедренного сустава (ODIXa-HIP1) было спланировано как открытое исследование проверки обоснованности концепции повышения дозировки⁵⁹. Взрослые, подвергавшиеся плановому протезированию тазобедренного сустава (n = 625), получали Ксарелто® в течение 8 дней (2, 5, 5, 10, 20 или 30 мг два раза в день или 30 мг один раз в день). Препарат сравнения эноксапарин (40 мг) вводили подкожно один раз в день.

Таблица 4. Программа клинических исследований Ксарелто®

		Профилактика ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Фаза II
ODIXa-HIPl		Открытое исследование для проверки обоснованности концепции увеличения доз и оценки эффективности препарата с использованием схемы назначения Ксарелто® 1 или 2 раза в сутки взрослым пациентам, подвергшимся протезированию тазобедренного сустава (n = 641)
ODIXa-HIP2		Двойное слепое исследование по подбору дозы с применением Ксарелто® 2 раза в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 722)
ODIXa-KNEE		Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы применения Ксарелто® 2 раза в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию коленного сустава (n = 621)
ODIXa-OD.HIP		Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы применения Ксарелто® 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n = 873)
Фаза III
REC0RD1		Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем 5 нед. терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь по сравнению с 5 нед. терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n = 4541)
RECORD2	Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: пролонгированный (5 нед) курс терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь в сравнении с коротким (10—14 дней) курсом терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 2509)
RECORD3		Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование коленного сустава (n = 2531)
REC0RD4		Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 2 раза в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование коленного сустава (n = 3148)
Лечение ТГВ и вторичная профилактика ВТЭ*
Фаза II
ODIXa-DVT		Исследование по изучению схем лечения Ксарелто® 1 раз в сутки и 2 раза в сутки по сравнению с эноксапарином 2 раза в сутки с последующим переходом на антагонисты витамина К в лечении пациентов с проксимальным ТГВ
EINSTEIN-DVT		Исследование по подбору дозы Ксарелто® для лечения пациентов с острым симптомным ТГВ
Фаза III
EINSTEIN-DVT		Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что Ксарелто® не уступает препарату сравнения. Оценка эффективности Ксарелто® при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с подтвержденным диагнозом острого симптомного ТГВ бессимптомной ТЭЛА
EINSTEIN-PE		Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что эффективность Ксарелто® не уступает препарату сравнения при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с подтвержденным диагнозом острой симптомной ТЭЛА с или безсимптомного ТГВ
EINSTEIN-Extension		Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, управляемое по событиям, предпринятое с целью доказать, что эффективность Ксарелто® превосходит препарат сравнения у пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ или ТЭЛА, которым произведен курс лечения 6—12 мес. Ксарелто® или антагонистами витамина К
Профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией*
Фаза III
ROCKET-AF		Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предпринятое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто® 1 раз в сутки не уступает препарату сравнения варфарину внутрь в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, не связанной со стенозом митрального клапана
Профилактика тромбоэмболических явлений у пациентов терапевтического профиля с острым заболеванием*
Фаза III
MAGELLAN		Сравнение эффективности Ксарелто® и эноксапарина у пациентов, госпитализированных в связи с острой терапевтической патологией
Вторичная профилактика ОКС*
Фаза II
ATLAS		Исследование по подбору и подтверждению пероральной дозы Ксарелто® у пациентов с ОКС

*Ксарелто® в настоящее время не зарегистрирован для использования по таким показаниям. 
ATLAS — Anti-Factor Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to aspirin with/without thienopyridine therapy in subjects with Acute Goronary Syndrome MAGELLAN — Multicentere rAndomized, parallel Group, Efficacy superiority study in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin ODIXa — Oral, Direct Inhibitor of Factor Xa 
RECORD — REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE 
ROCKET-AF — Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭ — венозная тромбоэмболия.

На основании результатов исследования ODIXa-HIP1, ODIXa-HIP2 и ODIXa-KNEE фазы IIb по подбору дозы решено остановиться на схемах применения препарата 2 раза в сутки. Оба исследования были двойными слепыми с двойным контролем с активным использованием препарата сравнения в качестве контроля и оба — с подбором дозы. Пациенты рандомизированы в группы: 8 суток применения Ксарелто® (2,5, 5, 10, 20 и 30 мг 2 раза в сутки) или эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки (ODIXa-HIP2) или 30 мг 2 раза в сутки (ODIXa-KNEE). Изучены 12 разных дозировок в диапазоне от 2,5 до 30 мг 2 раза в день более чем у 1300 взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного или коленного сустава^44,45. Результаты этих исследований показали, что Ксарелто^® обеспечивает:

•  широкий терапевтический корридор дозировок, обеспечивающих антитромботический эффект без развития кровотечения
•  сходную с эноксапарином эффективность и безопасность при применении в дозах от 5 до 20 мг в сутки (таблица 5)

Таблица 5. Частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) в рамках программы клинических исследований Ксарелто® фазы IIb (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, кумулятивный анализ и ODIXa-OD.HIP)^44—46,67.

Исследование	Ксарелто®, 2 раза в сутки					Эноксапарин*
	2,5 мг	5 мг	l0 мг	20 мг	30 мг
ODIXa-HIP2	1 5,4% (16/104)	13,8% (15/109)	11,9% (12/101)	18,2% (18/99)	6,9% (2/29)	1 7,0% (18/106)
ODIXa-KNEE	31,7% (20/63)	40,4% (23/57)	23,3% (14/60)	35,1% (20/57)	25,4% (15/59)	44,3% (31/70)
Объединенный анализ	21,6% (36/167)	22,9% (38/166)	16,1% (26/161)	24,4% (38/156)	19,3% (17/88)	27,8% (49/176)
Исследование	Ксарелто®, l раз в сутки					Эноксапарин, l раз в сутки
	5 мг	10 мг	20 мг	30 мг	40 мг	40 мг
ODIXa-OD.HIP	14,9% (14/94)	10,6% (12/113)	8,5% (9/106)	13,5% (14/104)	6,4% (6/94)	25,2% (27/107)
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг		раз в сутки в рамках исследования ODIXa-HIP2 и 30 мг 2 раза в сутки —			- ODIXa-KNEE.

Частота ВТЭ при использовании одних и тех же дозировок была выше в исследовании ODIXa-KNEE, чем в ODIXa-HIP2. Установлено, что частота возникновения ВТЭ больше у пациентов, которым произведено плановое протезирование коленного сустава, чем у тех, кому осуществляли плановое протезирование тазобедренного сустава^29,66. Общая суточная доза Ксарелто^® 5—20 мг обеспечивала наиболее благоприятную комбинацию эффективности и безопасности⁶⁷.

Кумулятивный анализ данных исследований фазы II, касавшихся пациентов, оперированных на тазобедренном и коленном суставе⁶⁷

В рамках исследований фазы IIb ODIXa-HIP2, ODIXa-KNE изучены те же схемы применения Ксарелто^® 2 раза в сутки и первичные конечные точки эффективности (большие ВТЭ, рассматривавшиеся как комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие всех причин) и вторичные конечные точки оценки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие ВТЭ), что позволило оценивать данные эффективности и безопасности целиком в предварительно спланированном интегрированном анализе. Анализ кумулятивных данных двух исследований проведён для подкрепления доказательств, полученных в ходе отдельных исследований.

Частота развития общей ВТЭ у пациентов, получавших Ксарелто^® (2,5-30 мг 2 раза в сутки) состовляла 16,1-24,4%, у получавших эноксапарин 27,8% (табл. 4). Анализ показал плоский дозозависимый ответ антикоагулянтной эффективности, подтверждавшей полностью результаты отдельно проведенных исследований (р=0,39; рис. 6). Тяжелая ВТЭ отмечена у 1,1-3,2% пациентов, получавших Ксарелто^®, и у 4,5% — эноксапарин. Как и в случае общей ВТЭ, дозозависимый ответ был плоским. Эти данные свидетельствуют, что применение Ксарелто^® 2 раза в сутки эффективно предотвращает развитие ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава. Общая суточная доза Ксарелто^® в пределах 5-20 мг обеспечивала наиболее выгодное соотношение эффективность/безопасность. Данные о безопасности и переносимости Ксарелто^® приведены в разделе 4.

Исследование ODIXa-OD.HIP⁴⁶

Доказательства, полученные при анализе результатов фармакокинетических и фармакодинамических исследований, свидетельствуют о том, что применение Ксарелто^® 1 раз в сутки будет эффективным и обладать хорошим профилем безопасности у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава. Например, симуляция концентрации Ксарелто^® в плазме крови пациентов с особыми демографическими параметрами (низкая масса тела, преклонный возраст, низкий клиренс креатинина), получавших Ксарелто^® по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки, показала, что избранная фиксированная доза подойдет всем пациентам с такими демографическими характеристиками, а, следовательно, подойдет среднестатистическому пациенту.

Исследование ODIXa-OD.HIP было рандомизированным двойным слепым c двойным плацебо исследованием по подбору дозы, предусматривавшим оценку эффективности и безопасности применения Ксарелто^® 1 раз в сутки на фоне восьмикратно повышаемой дозы в целях предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся первичному протезированию тазобедренного сустава (n = 873). Пациентам давали 1 таблетку Ксарелто^® (5, 10, 20, 30 или 40 мг) или вводили эноксапарин подкожно (40 мг) 1 раз в сутки в течение 6—10 суток после вмешательства.

Это исследование продемонстрировало, что Ксарелто® 1 раз в сутки был эффективным при любой разовой дозе в диапазоне восьмикратно повышаемых дозировок (5-40 мг), его эффективность была сходна с таковой эноксапарина (40 мг) (рис. 7)⁴⁶. Собственно говоря, частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерти от всех причин) была несколько меньше, чем в исследовании ODIXa-HIP2 (исследование по подбору дозы, изучена эффективность применения Ксарелто^® 2 раза в сутки)⁴⁵ — соответственно, 14,9, 10,6 и 8,5% при общей суточной дозе Ксарелто^® 5, 10 и 20 мг (при назначении 1 раз в сутки) и 15,4, 13,8 и 11,9%, соответственно (при применении 2 раза в сутки).

Рис. 6 . Дозозависимый ответ демонстрирует расчетный показатель частоты достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) и первичной конечной точки безопасности (серьезное послеоперационное кровотечение) в рамках кумулятивного анализа исследований ODIXa. Сплошные линии — кривые соотношения доза-ответ при применении Ксарелто®, рассчитанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату; пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы. Точками обозначена частота. Адаптировано из Fisher et al. (2007) с разрешения⁶⁷.

На основании такой оценки эффективности и результатов анализа безопасности установлено, что при применении Ксарелто^® в дозе 10 мг 1 раз в сутки внутрь достигнуто хорошее соотношение пользы и риска (рис. 7), эта доза выбрана для дальнейшего изучения в рамках программы клинических исследований фазы III RECORD⁶⁸.

Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава: краткий обзор программы фазы III

RECORD — это международная программа четырех клинических исследований Ксарелто^® фазы III с участием более 12 500 взрослых пациентов, у которых осуществлено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. В рамках исследований  RECORD1, RECORD2 и RECORD3 сравнивали эффективность схемы применения Ксарелто® внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введения эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки для профилактики ВТЭ.

Рис. 7. Частота достижения A — первичной конечной точки эффективности (общая ВТЭ: комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти вследствие всех причин); B — вторичной конечной точки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ) в зависимости от дозы Ксарелто^® после протезирования тазобедренного сустава в исследовании ODIXa-OD.HIP. Сплошные линии — кривые соотношения доза-ответ для Ксарелто^®, рассчитанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату; пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы⁴⁶.

В исследовании RECORD1 сравнивали эффективность применения Ксарелто^® и эноксапарина в течение курса лечения продолжительностью 5 недель у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава⁶⁰.

В исследовании RECORD2 сравнивали эффективность пролонгированного курса Ксарелто^® (5 недель) и короткого курса эноксапарина (2 недели) у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава⁶¹.

В исследовании RECORD3 изучена эффективность применения Ксарелто^® в течение курса лечения продолжительностью 10-14 суток у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава, по сравнению с таковой при использовании эноксапарина курсом 10—14 дней подкожно 1 раз в сутки⁶².

В исследовании RECORD4 сравнивали лечение Ксарелто®, назначаемого внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введение эноксапарина (30 мг) подкожно 2 раза в сутки в течение 10-14 сут у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава⁶³. Краткая характеристика дизайна исследований приведена в таблице 6

.Таблица 6. Более 12 500 взрослых пациентов из 39 стран приняли участие в 4 рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III RECORD. В рамках этой программы проведено сравнение схем применения Ксарелто^® внутрь 1 раз в сутки (1 таблетка 10 мг) и подкожного введения эноксапарина для предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава^60—63.

Исследование	Длительность терапии после вмешательства, сутки		Число ^
	Ксарелто®	Эноксапарин	рандомизированных пациентов
(ТЭТ)	31—39	31—39	4541
(ТЭТ)	31—39	10—14, затем плацебо до 39 суток	2509
(ТЭК)	10—14	10—14	2531
(ТЭК)	10—14	10—14	3148
ТЭТ — тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава; ТЭК -		тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Первичную оценку эффективности проводили по параметру общей ВТЭ (комбинация частоты асимптомного ТГВ, обязательно подтвержденного данными венографии, нелетального симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти вследствие всех причин); основным вторичным критерием эффективности была тяжелая ВТЭ (комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ). Эти критерии были сопоставимы во всех исследованиях RECORD. Остальными критериями эффективности были частота всех случаев проксимального и дистального ТГВ, симптомной ВТЭ в период лечения и наблюдения, смерть в период наблюдения.

RECORD1: Ксарелто® более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава по сравнению с таковой эноксапарина⁶⁰

RECORD1 — это рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность применения Ксарелто^® и эноксапарина в предотвращении ВТЭ у 4541 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава. Эноксапарин вводили за 12 ч до операции, а затем через 6-8 ч после ушивания операционной раны. Ксарелто^® начинали применять через 6-8 ч после ушивания операционной раны. Затем каждый препарат давали через каждые (24±2) ч в вечернее время в течение всего периода исследования (5 недель), обязательно проводили двустороннюю венографию на следующий день после последнего введения препарата. Пациенты наблюдались ещё в течение 30-35 дней после приёма последней дозы препарата исследования. В исследовании RECORD1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже», которая продемонстрировала, что эффективность Ксарелто^® не уступает таковой эноксапарина (р < 0,001) в популяции пациентов «по протоколу», затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит» в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения, популяции пациентов (т.е. пациентам, которым произведено плановое вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования, проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).

При анализе частоты достижения первичной конечной точки эффективности установлено, что применение Ксарелто^® способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на  70% (р < 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина) (табл. 7). Еще большее снижение относительного риска отмечено при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ — на 88% (р < 0,001).

Ключевая вторичная конечная точка в исследованиях RECORD предусматривала оценку снижения частоты развития симптомной ВТЭ. Наблюдаемая частота симптомной ВТЭ была схожей в группе Ксарелто^® и в группе эноксапарина (0,3% и 0,5% соответственно) (табл. 7).

Данные RECORD1 демонстрируют большую эффективность терапии10 мг Ксарелто® внутрь в сравнении с 40 мг эноксапарином подкожно в снижении риска общей ВТЭ и тяжелой ВТЭ у взрослых пациентов, подвергающихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Таблица 7. Частота и снижение относительного риска при анализе первичной и вторичной конечных

точек эффективности	в рамках исследований RECORD60—63.
Исследование/	Ксарелто®	Эноксапарин*	RRR	р
конечная точка	10 мг 1 раз в сутки
REC0RD1 Первичная конечная точка эффективности	1,1 % (1 8/1 595)	3,7% (58/1 558)	70%	< 0,001
Тяжелая ВТЭ	0,2% (4/1 686)	2,0% (33/1 678)	80%	< 0,001
Симптомная ВТЭ	0,3% (6/21 93)	0,5% (11/2206)		n.s.
	Пролонгированная	Короткий курс
	профилактика (5 нед.)	профилактики (2 нед.)
Первичная конечная точка эффективности	2,0% (17/864)	9,3% (81/869)	79%	< 0,0001
Тяжелая ВТЭ	0,6% (6/961)	5,1% (49/962)	88%	< 0,001
Симптомная ВТЭ	0,2% (3/1 21 2)	1,2% (15/1 207)	80%	0,009
RECORD3 Первичная конечная точка эффективности	9,6% (79/824)	18,9% (166/878)	49%	< 0,001
Тяжелая ВТЭ	1,0% (9/908)	2,6% (24/925)	61%	0,01
Симптомная ВТЭ	0,7% (8/1 201)	2,0% (24/1 21 7)	66%	0,008
RECORD4
Первичная конечная точка эффективности	6,9% (67/975)	10,1% (97/959)	31%	0,01
Тяжелая ВТЭ	1,2% (13/1 122)	2,0% (22/1 11 2)		n.s.
Симптомная ВТЭ	0,7% (11/1526)	1,2% (18/1 508)		n.s.

I * Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в рамках исследований RECORD1-3. В рамках RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки. Vn.s. — недостоверно; RRR — снижение относительного риска при применении Ксарелто® по сравнению с таковым при использовании эноксапарина.

В рамках исследования RECORD2 более длительная схема тромбопрофилактики с использованием Ксарелто^® 10 мг внутрь оказалась существенно эффективнее короткого курса тромбопрофилактики с применением эноксапарина 40 мг подкожно как средства предотвращения ВТЭ и обеспечила снижение относительного риска возникновения ВТЭ на 79% — при анализе первичной конечной точки эффективности (р < 0,001). Еще большее снижение относительного риска ВТЭ наблюдали при анализе вторичной конечной точки эффективности частоты тяжелой ВТЭ — 88% (р < 0,001).

Использование более длительной схемы профилактики на основе Ксарелто^® оказалось существенно эффективнее короткой схемы на основе эноксапарина в предотвращении симптомных осложнений (снижение относительного риска на 80%, (р = 0,009). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение антикоагулянтов может обеспечить клинически значимое снижение частоты возникновения симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

RECORD2: пролонгированный курс применения Ксарелто® более эффективно профилактирует ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава по сравнению коротким курсом профилактики ВТЭ с использованием эноксапарина⁶¹

RECORD2 — рандомизированное двойное слепое исследование, предусматривающее доказательства превосходства исследуемого препарата, сравнивающее эффективность пролонгированного курса профилактики ВТЭ с помощью Ксарелто^® и краткосрочной профилактики с использованием эноксапарина подкожно как средства профилактики ВТЭ у 2509 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Данные исследования RECORD2 свидетельствовали о превосходящей эффективности пролонгированной схемы с использованием Ксарелто^® по сравнению с короткой схемой с использованием эноксапарина. Ксарелто^® применяли (35±4) суток; эноксапарин — 10-14 суток, после чего назначали плацебо внутрь вплоть до (35±4) дня после операции.

RECORD3: Ксарелто® более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава по сравнению с эноксапарином⁶²

RECORD3 — рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность Ксарелто^® и эноксапарина как средства предотвращения ВТЭ у 2531 пациента, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизированы в группы, одним назначали Ксарелто^® внутрь 10 мг 1 раз в сутки, другим — эноксапарин подкожно 40 мг 1 раз в сутки в течение 10—14 суток после вмешательства.

Исследование RECORD3 включало начальную оценку по принципу «не хуже», установлено, что Ксарелто^® не уступает эноксапарину (р < 0,001) в популяции «по протоколу», затем проводили оценку превосходства в популяции, модифицированной зависимости от намерения лечиться.

Применение Ксарелто^® обеспечило снижение относительного риска возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки по сравнению с таковым при использовании эноксапарина на 49% (р < 0,001), при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении частоты тяжелой ВТЭ снижение относительного риска составило 61% (р = 0,01).

Снижение относительного риска возникновения симптомной ВТЭ в исследовании RECORD3 при применении Ксарелто^® по сравнению с эноксапарином составило 66% (р = 0,008). Частота выявления симптомной ВТЭ в период наблюдения была несколько больше при назначени Ксарелто^®, чем эноксапарина (соответственно 0,4 и 0,2%), хотя эти различия недостоверны (р = 0,44). В исследовании RECORD3 впервые показано, что применение антикоагулянтов способствовало клинически значимому уменьшению частоты симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.

Данные исследования RECORD3 свидетельствовали о превосходящей эффективности Ксарелто^®, назначаемого в виде 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с таковой при подкожном введении эноксапарина.

RECORD4: применение Ксарелто® по 1 таблетке 1 раз в сутки более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава по сравнению с таковой при использовании эноксапарина 2 раза в сутки⁶³

RECORD4 — рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность схем применения Ксарелто^® пе-рорально 1 раз в сутки и эноксапарина подкожно 2 раза в сутки в предотвращении ВТЭ у 3148 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизиро-ваны в группы: одним назначали Ксарелто^® 10 мг 1 раз в сутки, другим эноксапарин 30 мг 2 раза в сутки в течение 10—14 суток, обязательно проводили двустороннюю венографию на следующий день после окончания лечения. Ксарелто^® назначали через 6—8 ч после ушивания операционной раны, затем через каждые (24±2) ч в течение 10—14 суток. Эноксапарин вводили через 12—24 ч после ушивания операционной раны, затем через каждые (12±2) ч в течение 10—14 суток. Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 30—35 суток после введения последней дозы. На фоне приёма Ксарелто^® относительный риск возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки эффективности, был ниже, чем при использовании эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.

Прежде чем оценивать преимущества препарата на модифицированной популяции, в исследовании RECORD4 проведена начальная оценка по принципу «не хуже», ее результаты свидетельствовали, что Ксарел-то® не уступает эноксапарину (р < 0,001) в популяции «по протоколу».

Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска частоты достижения первичной конечной точки эффективности на 31% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина (р = 0,01). Также отмечалось значительное снижение частоты достижения вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ, однако это снижение было недостоверным.

Выводы по исследованиям RECORD

Применение Ксарелто^® для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, удобно способом применения — 1 таблетка 1 раз в сутки, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, пола, расы и массы тела, а также нет необходимости в рутинном контроле свертываемости крови.

Во всех исследованиях RECORD приняли участие пациенты обоего пола, представители не только европеоидной расы, пациенты, которым проводили сопутствующую медикаментозную терапию; следовательно, результаты этих исследований можно применить в разнообразных группах пациентов, которых обследуют в реальной клинической практике.

В совокупности результаты исследований RECORD свидетельствуют, что Ксарелто^® может стать широко используемым антикоагулянтом, применяемым для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов,подвергших-ся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава.

РАЗДЕЛ 4
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КСАРЕЛТО®

Краткий обзор

•  К концу октября 2008 года безопасность Ксарелто® изучена в популяции приблизительно 13 000 пациентов в той части кли-нической программы, которая была выполнена на тот момент. Из них более 3000 пациентов проведено лечение в течение, как минимум, 2 месяцев
•  Профиль побочных явлений и тяжелых побочных реакций Ксарелто^® был аналогичен таковому эноксапарина во всех исследованиях RECORD
•  Распространенными побочными реакциями были тошнота, кровотечение или анемия, повышенный уровень у-глутамилтранс-пептидазы и трансаминаз
•  В каждом исследовании RECORD частота возникновения кровотечений была аналогична таковой при применении эноксапарина. Тяжёлые кровотечения наблюдали редко — менее чем у 0,1%— 0,7% пациентов, получивших Ксарелто^®, 0,1%—0,5% у получивших эноксапарин (различия недостоверны)
•  В исследовании RECORD2, где сравнивали эффективность пролонгированной схемы применения Ксарелто® и короткой схемы назначения эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава, в каждой группе выявлено только 1 тяжелое кровотечение (< 0,1%), что подтверждает тот факт, что при применении Ксарелто^® частота развития кровотечений низкая.
•  В ходе проведения клинических исследований не получено доказательств повреждений печени, вызванных применением Ксарелто®. Частота повышения активности аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой была невысокой и сопоставима при применении Ксарелто^® и эноксапарина во всех исследованиях  RECORD
•  Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений была низкой во всех исследованиях RECORD
• Коррекция дозы Ксарелто^® в зависимости от возраста, пола, массы тела или расовой принадлежности при назначении его в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, не требовалась

Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®

К настоящему моменту профиль безопасности Ксарелто^® изучен на популяции приблизительно из 13 000 пациентов и здоровых добровольцев в рамках завершенных исследований фаз I, II и III^{44— 46,59—63}. Во всех исследованиях частота развития побочных реакций была низкой и сопоставима при назначении Ксарелто^® и препарата сравнения. Профили побочных реакций во всех группах наблюдения были также сходными (табл. 8).

Результаты масштабной программы клинических исследований свидетельствуют, что применение Ксарелто^® сопряжено с низкой частотой развития массивных кровотечений, сопоставимой с таковой при использовании эноксапарина.

Частота геморрагических осложнений в операционной ране (комбинация обширной раневой гематомы и кровотечения из операционной раны) у взрослых пациентов, которым назначали Ксарелто^®, была низкой и сопоставима с таковой при использовании эноксапарина (табл. 9). Частота возникновения раневой инфекции при назначении Ксарелто^® и эноксапарина также сопоставима (табл. 10).

Ксарелто^® не оказывало существенного влияния на лабораторные показатели, за исключением показателей свёртывания крови и повышения активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (АСТ), что наблюдали при использовании и Ксарелто^®, и эноксапарина, в основном в раннем послеоперационном периоде.

Программа RECORD — одна из немногих широкомасштабных программ, в которых проведена активная оценка и регистрация  сердечно-сосудистых исходов у пациентов при проведении терапии антикоагулянтами. Исход оценивали эксперты независимых арбитражных комитетов. Частота сердечно-сосудистых осложнений при назначении Ксарелто^® сохранялось на низком уровне во время лечения и в период наблюдения во всех исследованиях RECORD, существенные различия по сравнению терапией эноксапарином не выявлены.

Таблица 8. Побочные реакции при применении Ксарелто® (наблюдаемые более чем у 1% обследованных) и препарата сравнения.

Побочная реакция*	Ксарелто®, 10 мг (n = 6183)	Эноксапарин/плацебо* (n = 6200)
Все реакции	4179(67,6%)	4306 (69,5%)
Нарушения крови и лимфатической системы	360 (5,8%)	355 (5,7%)
Анемия	244 (3,9%)	244 (3,9%)
Тромбоцитопения	73(1,2%)	70(1,1%)
Нарушение деятельности сердца	315(5,1%)	337 (5,4%)
Тахикардия	146(2,4%)	149(2,4%)
Нарушения пищеварения	1783(28,8%)	1840 (29,7%)
Боль в верхнем отделе живота	62(1,0%)	51 (0,8%)
Запор	573 (9,3%)	596 (9,6%)
Диарея	158(2,6%)	182(2,9%)
Диспепсия	78(1,3%)	91 (1,5%)
Тошнота	788(12,7%)	797(12,9%)
Рвота	605 (9,8%)	610(9,8%)
Нарушения общие и связанные с путем введения	1267(20,5%)	1287 (20,8%)
Астения	102(1,6%)	104(1,7%)
Боль в груди	51 (0,8%)	81 (1,3%)
Усталость	107(1,7%)	109(1,8%)
Отек периферический	419(6,8%)	409 (6,6%)
Лихорадка	719(11,6%)	712(11,5%)
Инфекции и инвазии	412(6,7%)	420 (6,8%)
Инфекция мочевых путей	118 (1,9%)	125(2,0%)
Повреждение, отравление и осложнения, связанные с манипуляцией	1150(18,6%)	1124(18,1%)
Анемия послеоперационная	352 (5,7%)	355 (5,7%)
Боль во время манипуляции	322 (5,2%)	345 (5,6%)
Раневое отделяемое	146(2,4%)	106(1,7%)
Изменения показателей лабораторных исследований	360 (5,8%)	355 (5,7%)
Повышение активности АЛТ	134(2,2%)	183(3,0%)
Повышение активности АСТ	110(1,8%)	140(2,3%)
Повышение активности щелочной фосфатазы крови	49 (0,8%)	77(1,2%)
Повышение активности ЛДГ крови	77(1,2%)	83(1,3%)
Повышение температуры тела	92(1,5%)	119(1,9%)
Повышение активности у-глутамилтрансферазы	119(1,9%)	173(2,8%)
Снижение уровня гемоглобина	157(2,5%)	166(2,7%)
Нарушения метаболизма и питания	225 (3,6%)	281 (4,5%)
Гипокалиемия	79(1,3%)	108(1,7%)
Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	591 (9,6%)	565 (9,1%)
Артралгия	103(1,7%)	141 (2,3%)
Спазмы мышц	148(2,4%)	115(1,9%)
Боль в конечностях	203 (3,3%)	167(2,7%)
Нарушения нервной системы	661(10,7%)	640 (10,3%)
Головокружение	259 (4,2%)	243 (3,9%)
Головная боль	153(2,5%)	151 (2,4%)
Сонливость	85(1,4%)	81 (1,3%)
Психические нарушения	533 (8,6%)	537 (8,7%)
Тревожность	83(1,3%)	70(1,1%)
Спутанность сознания	64(1,0%)	61 (1,0%)
Бессонница	307 (5,0%)	326 (5,3%)
Нарушения функции почек и мочевых путей	333 (5,4%)	309 (5,0%)
Задержка мочи	156(2,5%)	149(2,4%)
Нарушения дыхания, органов грудной полости и средостения	345 (5,6%)	353 (5,7%)
Кашель	60(1,0%)	70(1,1%)
Одышка	77(1,2%)	83(1,3%)
Нарушения кожи и подкожных тканей	716(11,6%)	634(10,2%)
Волдыри	104(1,7%)	68(1,1%)
Эритема	112(1,8%)	102(1,6%)
Зуд	225 (3,6%)	202 (3,3%)
Сыпь	83(1,3%)	87 (1,4%)
Сосудистые нарушения	835(13,5%)	1026(16,5%)
Тромбоз глубоких вен	258 (4,2%)	450 (7,3%)
Гематома	61 (1,0%)	72(1,2%)
Гипертензия	88 (1,4%)	86(1,4%)
Гипотензия	313(5,1%)	315(5,1%)
*В таблице представлена первичная патология с использованием терминологии Медицинского регистрационного словаря (MedDRA, версия 10.0), классифицированная в начале по системам/органам (в алфавитном порядке), а затем по предпочтительному термину (в алфавитном порядке). Частота представлена как число пациентов, сообщавших об этом явлении, в скобках — относительная частота в процентах в группе риска. Включены только те побочные реакции, которые возникли на фоне лечения не позже 2 судок после последнего применения препарата. ^Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в судки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Таблица 9. Частота возникновения геморрагических раневых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD^60-63'.

Исследование	Частота осложнений при применении
	Ксарелто®, 10 мг	Эноксапарин*
RECORD1	1,5% (34/2 209)	1,7% (38/2 224)
REC0RD2	1,6% (20/1 228)	1,7% (21/1 229)
RGC0RD3	2,0% (25/1 220)	1,9% (24/1 239)
REC0RD4	1,4% (21 /1 526)	1 ,5% (22/1 508)
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Таблица 10. Частота возникновения раневой инфекции при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD^60—63..

Исследование	Частота раневой инфекции при применении
	Ксарелто® 10 мг	Эноксапарин*
RECORD1	0,4% (8/2 209)	0,4% (8/2 224)
RECORD2	0,7% (8/1 228)	0,5% (6/1 229)
RECORD3	0,6% (7/1 220)	0,9% (11/1239)
RECORD4	0,4% (6/ 508)	0,4% (6/1 526)
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3)В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.		.

Частота возникновения серьезных кровотечений

Серьёзное кровотечение в исследованиях фазы II определяли как кровотечение, обуславливающее летальный исход, кровоизлияние в жизненно важный орган, кровотечение, требующее выполнения повторной операции, прекращение лечения, кровотечение, приведшее к снижению уровня гемоглобина, как минимум, на 2 г/дл, кровотечение, требующее переливания двух доз крови и более. Определение серьёзного кровотечения в исследованиях фазы III изменили, исключив кровотечение из операционной раны, кровотечение, требующее переливания двух доз эритроцитной массы или более, либо обусловившее снижение уровня гемоглабина на 2 г/дл или более. Такое изменение внесено из-за необходимости приблизить данные фазы III как можно ближе к реальным клиническим

условиям, а такие результаты не считают необычным и при плановых вмешательствах по протезированию тазобедренного или коленного сустава.

В исследовании фазы II по подбору дозы (ODIXa-HIP1) отмечена сходная частота возникновения кровотечений при использовании Ксарелто^® в диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки и эноксапарина как препа-рата сравнения. В большинстве наблюдений отмечали кровотечения из операционной раны⁶³. Во всех исследованиях фазы II между дозой Ксарелто® и частотой серьезных кровотечений установлена выраженная связь, что свойственно любому эффективному антикоагулянту. Так, при анализе данных исследований ODIXa-KNEE и ODIXa-HIP2 частота серьезных кровотечений увеличивалась по мере повышения дозы Ксарелто®, наблюдали у 0,9, 1,3, 2,1, 3,9 и 7,0% пациентов, при применении препарата в общей суточной дозе соответственно 5, 10, 20, 40 и 60 мг (р = 0,0001), при назначении эноксапарин в дозе 40 мг/ сут частота серьезных кровотечений состовляла 1,7%⁶⁷.

В рамках программы исследований фазы II ни в одной из групп применение Ксарелто^® из-за возникновения побочных реакций, в том числе кровотечения, не прекращали^44—46,63. Исходя из благоприятного соотношения пользы и риска, схема Ксарелто^® 10 мг 1 раз в сутки определена как оптимальная для применения в рамках программы исследований RECORD фазы III⁴⁶.

В исследованиях RECORD кровотечение начинали регистрировать после первого «слепого» введения препарата сравнения, в качестве которогоиспользовалиэноксапаринподкожнолибоплацебоподкожно. В исследованиях RECORD1, RECORD2 и RECORD3 эноксапарин или плацебо начинали вводить до операции, а таблетки Ксарелто^® или плацебо — после операции. Поэтому в группе пациентов, у которых применяли Ксарелто^®, могло возникнуть кровотечение, не связанное с назначением Ксарелто^®, следовательно, сообщаемые показатели могут преувеличивать истинную частоту реакций, связанных с лечением^60,61.

Серьезные кровотечения возникали у 0,1—0,7% пациентов, которым назначали Ксарелто^®, и у 0,1—0,5% — эноксапарин. Различия этого  показателя в группах были недостоверны (табл. 11). Несмотря на применение Ксарелто^® в пролонгированном режиме в исследовании RECORD 2, в каждой группе серьёзное кровотечение отмечено по одному наблюдению (менее 0,1%). В исследованиях RECORD2 и RECORD3 не наблюдали кровотечение, обусловившее летальный исход^60,61. Один больной умер в исследовании RECORD1 до первого введения препарата исследования. Ещё один больной в исследовании RECORD4 умер от послеоперационного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и снижения уровня гемоглобина, по поводу чего ему осуществлено переливание крови. Клинические данные исследований RECORD подтверждают, что схема применения Ксарелто^® 10 мг внутрь 1 раз в сутки ассоциируется с низкой частотой возникновения серьёзных кровотечений, сопостовимой с таковой при введении эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки или 30 мг подкожно 2 раза в сутки (таблица 11)^60—63.

Таблица 11. Частота возникновения кровотечения по данным  исследований RECORD^60—63

Конечная точка — кровотечение Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки		Эноксапарин*
Все случаи кровотечений
REC0RD1	6,0% (133/2 209)	5,9% (131/2 224)
REC0RD2	6,6% (81/1 228)	5,5% (68/1 229)
REC0RD3	4,9% (60/1 220)	4,8% (60/1 239)
RECORD4	10,5% (160/1 526)	9,4% (142/1 508)
Клинически значимые малые кровотечения'
REC0RD1	2,9% (65/2 209)	2,4% (54/2 225)
REC0RD2	3,3% (40/1 228)	2,7% (33/1 229)
REC0RD3	2,7% (33/1 220)	2,3% (28/1 239)
REC0RD4	3,2% (49/15 26)	2,3% (34/1 508)
Серьезные кровотечения
REC0RD1	0,3% (6/2 209)	0,1% (2/2 224)
REC0RD2	< 0,1% (1/1 228)	< 0,1% (1/1 229)
RECORD3	0,6% (7/1 220)	0,5% (6/1 239)
REC0RD4	0,7% (10/1 526)	0,3% (4/1 508)
Фатальные кровотечения
REC0RD1	0,05% (1/2 209)'	0% (0/2 224)
REC0RD2	0% (0/1 228)	0% (0/1 229)
REC0RD3	0% (0/1 220)	0% (0/1 239)
REC0RD4	0,07% (1/1 529)	0% (0/1 508)

* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
jj Клинически значимое малое кровотечение определяли в протоколах как кровотечение множественной локализации, спонтанная гематома площадью более 25 см², обширная раневая гематома, спонтанное носовое кровотечение длительностью более 5 мин, кровоточивость десен длительностью более 5 мин, макрогематурия (спонтанная или связанная с вмешательством, длительностью более 24 ч), спонтанное ректальное кровотечение (больше чем пятно крови на туалетной бумаге), кровохарканье, рвота кровью и длительное кровотечение после венепункции (более 5 мин). ' Возникло до введения первой дозы Ксарелто®

Таблица 12. Частота выявления повышеной активности АЛТ в исследовании  RECORD^60—63.

сследование	Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки	Эноксапарин*
RECORD1	2,0% (43/2 128)	2,7% (57/2 129)
RECORD2	1,6% (19/1 167)	4,7% (55/1 164)
RECORD3	1,7% (20/1 150)	1,7% (20/1 156)
RECORD4	1,3% (19/1 470)	2,6% (38/1 451)
* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3)В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Безопасность для печени

Печень играет ведущую роль в метаболизме, транспорте, активации/ инактивации и выведении преператов, она подвержена их потенциальному токсическому воздействию. Доказано, что применение прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана (Астра Зенека) прекращено из-за возникновения серьёзных опасений по поводу его безопасности для печени. Поэтому в ходе всей программы клинических исследований Ксарелто^® осуществляли тщательный контроль функции печени.

Само по себе обширное ортопедическое вмешательство, а также использование анестетиков и анальгетиков обуславливают повышение активности ферментов печени, поэтому естественно, что у пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава, будет повышаться активность АЛТ и уровень билирубина. Консультативная группа (группа экспертов-гепатологов по вопросам безопасности) дала оценку всех потенциальных наблюдений повышения показателей печёночных проб. Они отмечены в исследованиях ODIXa после применения Ксарелто^® и эноксапарина. Однако явная дозозависимая связь повышения печёночных проб в исследованиях ODIXa при подборе дозы не установлена.

Повышение активности АЛТ отмечено в исследованиях RECORD фазы III (табл.12), однако его частота была анологична таковой при применении эноксапарина: при назначении Ксарелто® она составила от 1,3 до 2,0%, эноксапарина — от 1,7 до 4,7% . Во всех этих исследованиях повышение активности АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с нормой было обратимым^60—63.

Сочетание повышения активности АЛТ, АСТ и уровня билирубина в сыворотке крови наблюдали как при применении Ксарелто^®, так и эноксапарина. В большинстве наблюдений оно было бессимптомным и возникало в основном только непосредственно после операции. Группа консультантов-гепатологов сообщила об отсутствии замечаний по поводу безопасности Ксарелто^® для печени.

Таблица 13. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений в исследовании RECORD^{60 63}.

Исследование	Осложнение на фоне лечения		Осложнение в период наблюдения* ^
	Ксарелто®, 10 мг	Эноксапарин*	Ксарелто®, 10 мг	Эноксапарин*
RECORD1	0,2 (5/2 209)	0,4% (9/2 224)	0,3% (7/2209)	< 0,1% (1/2 224)
REC0RD2	0,7% (8/1 228)	0,3% (4/1 229)	0,4% (5/1 228)	0,0% (0/1 229)
REC0RD3	0,3% (4/1 220)	0,2% (3/1 239)	0,0% (0/1 220)	0,5% (6/1 239)
RGCORD4	0,1% (2/1 526)	0,5% (8/1 508)	0,3% (5/1 526)	0,2% (3/1 508)
* Осложнения, возникшие через 1 суд после последнего введения препарата исследования. ' Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в судки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в судки.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

В рамках исследования у здоровых добровольцев в возрасте 50 лет и старше (фаза I) установлено, что Ксарелто® (один раз в сутки 15 мг или 45 мг в сутки) не оказывал влияния на коррегированный интервал QT (QTc) электрокардиограммы⁶⁹. Более того, ни в одном исследовании фазы II не отмечены клинически значимые изменения параметров электрокардиограммы^44—46,59. Исходя из этих данных, проведение интенсивного мониторинга интервала QTc в рамках программы фазы III не считали необходимым.

В исследованиях RECORD частоту побочных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ише-мический инсульт) оценивал независимый арбитражный комитет. Во всех исследованиях RECORD частота таких осложнений была низкой (табл. 13), максимальную — 0,5% наблюдали при применении эноксапарина в исследовании RECORD3⁶². В целом, существенные различия частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении Ксарелто^® и эноксапарина не обнаружены.

Безопасность в определенных популяциях пациентов

Безопасность для пациентов с нарушением функции печени

Нет необходимости в ограничениях применения препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), поскольку у таких пациентов фармакокинетика Ксарелто® изменяется незначительно (в целом повышение AUC в 1,2 раза). У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC при применении Ксарелто^® существенно (в 2,3 раза) повышалось по сравнению с

В нескольких исследованиях фазы I оценивали эффективность однократного и многократного применения Ксарелто^® у здоровых мужчин и женщин. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику Ксарелто^®, характеристики безопасности у пациентов разного пола были сходны^52,53. Крайние значения массы тела не оказали влияния на фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность Ксарелто^® у здоровых лиц⁵⁷. Следовательно, коррекция дозы в зависимости от пола или возраста пациента не требуется.

таковым у здоровых добровольцев. Поэтому Ксарелто^® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней тяжести без коррекции дозы, если такое нарушение не ассоциируется с коагулопатией. Данных о применении препарата при тяжелом нарушении функции печени нет. Назначение Ксарелто^® противопоказано пациентам при заболевании печени, приведшем к развитию коагулопатии и клинически значимым рискам возникновения кровотечения⁷⁰.

Безопасность для пациентов с нарушением функции почек

Концентрация Ксарелто^® в плазме обратно пропорционально коррелируют с клиренсом креатинина у больных с нарушенной функцией почек⁷¹. При нарушении функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50—80 мл/мин.) или средней тяжести (клиренс креатинина 30—49 мл/мин) препарат назначают в дозе 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки. Немногочисленные клинические данные о применении препарата у больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15—29 мл/мин) свидетельствуют, что концентрация Ксарелто^® в плазме у них существенно повышается, следовательно, препарат используют с осторожностью. Не рекомендуется назначать препарат больным, у которых клиренс креати-нина не превышает 15 мл/мин, данных о применении Ксарелто^® у таких пациентов нет^43,71.

РАЗДЕЛ 5
ПРИМЕНЕНИЕ КСАРЕЛТО® НА ПРАКТИКЕ

Форма выпуска

Ксарелто^® выпускается в виде двояковыпуклых, покрытых пленочной оболочкой таблеток розовой окраски по 10 мг для применения внутрь (рис. 8). В каждой таблетке содержится 10 мг ривароксабана в форме, готовой для высвобождения.

Применение

Рекомендуемая доза Ксарелто® для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов после операции по протезированию тазобедренного или коленного сустава составляет 1 таблетка по 10 мг 1 раз в сутки. Первый раз препарат назначают через 6—10 ч после операции при условии стабильного гемостаза⁴³. Ксарелто^® можно применять независимо от приёма пищи^43,47.

Рутинный контроль свертываемости крови не требуется. Таким образом, при применении Ксарелто^® упрощается проведение антикоагулянтной терапии по сравнению с таковой при использовании других антикоагулянтов, например, антагонистов витамина К, при этом Ксарелто^® обладает хорошим профилем эффективности и безопасности.

Рис. 8 . Таблетка Ксарелто® 10 мг

Длительностьтерапии зависит от индивидуального риска возникновения ВТЭ, что определяется видом ортопедического вмешательства.

•  Для взрослых пациентов, которым произведено обширное вмешательство на тазобедренном суставе, рекомендуют курс лечения продолжительностью 5 недель
•  После обширного вмешательства на коленном суставе рекомендуют курс лечения длительностью 2 недели

Ксарелто^® не рекомендуют назначать детям и подросткам из-за недостаточного числа данных о безопасности и эффективности.

Контроль кровотечения

При передозировке возможно применение активированного угля. Хотя Ксарелто® ассоциируется с низкой частотой возникновения серьезных кровотечений, геморрагические осложнения могут возникать на фоне применения любого антикоагулянта, что приводит к развитию постгеморрагической анемии. Признаками геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность кожи, головокружение, головная боль, припухлость неясной природы. Возникновение кровотечения возможно при применении любого антикоагулянта.

Специфического антидота для лечения кровотечения у пациентов, которым назначен Ксарелто^®, нет. Поэтому при передозировке Ксарелто® рассматривают возможность применения активированного угля для уменьшения всасывания препарата.

При возникновении кровотечения необходимо:

•  отсрочить или прекратить применение Ксарелто®
•  рассмотреть возможность соответствующей симптоматической терапии, в частности, применение механической компрессии, хирургического вмешательства, восполнения дефицита жидкости, гемодинамической поддержки, переливания препаратов или компонентов крови

При возникновении кровотечения, угрожающего жизни, которое невозможно устранить с помощью упомянутых мер, следует рассмотреть вопрос о введении рекомбинантного фактора VII. Однако в на-стоящее время нет опыта применения рекомбинантного фактора VII у пациентов, которым назначали Ксарелто^®. Применение протамина сульфата и витамина К не рекомендуется. Считается, что путем диализа Ксарелто^® вывести из организма нельзя.

Текущий контроль свертываемости крови не требуется

После введения Ксарелто^® наблюдали дозозависимое ингибирование активности фактора Ха⁵⁹, изменение показателей свертываемости крови (протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, HelpTest®), что и ожидаемо, учитывая механизм действия препарата. Ксарелто^® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрацией Ксарелто® в плазме (r = 0,98), если для исследования используют Neoplastin®. При применении других реактивов получены другие результаты.

Ксарелто^® влияет на активность антифактора Ха, однако стандартов для калибровки нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В нескольких исследованиях продемонстрирована низкая частота клинически значимого взаимодействия Ксарелто^® с другими препаратами, которые потенциально могут быть использованы совместно с антикоагулянтам.

При исследовании взаимодействия с другими препаратами не установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с:

•  дигоксином⁷²
•  ранитидином/антацидами⁴⁷
•  аторвастатином⁷³

Ксарелто® — это субстрат для цитохрома Р 450 3А4 (CYP3A4) и Р-гликопротеида (P-gp). При сочетанном применении Ксарелто® с мощными ингибиторами — CYP3A4 и P-gp возможно увеличение концентрации Ксарелто^® в плазме, что существенно усилит его фар-макодинамические эффекты и может обусловить повышение риска возникновения кровотечения. Поэтому назначать Ксарелто^®

пациентам, применяющим азоловые антимикотические средства, в частности, кетоконазол, итраконозал, вориконазол, позаконазол или ингибиторы протеаз ВИЧ в качестве сопутствующей системной терапии не рекомендуют (табл.14). Предполагают, что флуконазаол в меньшей степени влияет на применение Ксарелто^®, его можно назначать с осторожностью .

Таблица 14. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 и P-gp на фармакокинетику Ксарелто®

Препарат	Ингибитор		Повышение по сравнению с таковыми у здоровых лиц, раз		Рекомендации ^ по применению Ксарелто®
	CYP3A4	P-gp	AUC	С»
Кетоконазол, 400 мг 1 раз в сутки	++	++	2,6.	1,7.	Не рекомендуется
Другие азоловые анти-
микотичские средства	++	++			Не рекомендуется
(кроме флуконазола)
Ритонавир, 600 мг 2 раза в сутки	++	++	2,5.	1,6.	Не рекомендуется
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ	++	++			Не рекомендуется
AUC —площадь под кривой концентрации; Cmax — максимальная концентрация Ксарелто®++ — мощный ингибитор

Таблица 15. Применение Ксарелто® в сочетании с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 и P-gp

Препарат	Ингибитор	Повышение по сравнению с таковыми у здоровых лиц, раз		Рекомендации по применению Ксарелто®
	CYP3A4 P-gp	AUC	С»
Кларитромицин,	+ + +	1,5.	1,4.	1 таблетка 10 мг
500 мг 2 раза в сутки				1 раз в сутки.
Эритромицин 500 мг 2 раза в сутки	+ +	1,3.	1,3.	1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки.
AUC —площадь под кривой концентрации; Cmax — максимальная концентрация Ксарелто®; ^+— умеренный ингибитор; ++— мощный ингибитор

Ожидается, что вещества, которые активно ингибируют только один из путей элиминации Ксарелто® (либо CYP304, либо Р-gp), будут менее интенсивно повышать уровень Ксарелто® в плазме (табл. 15). Например, при назначении кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки, который считают мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, наблюдали повышение в 1,5 раза средней AUC, в 1,4 раза — Cmax, однако эти изменения были недостоверны⁴³.

Взаимодействие с индукторами CYP3A4

При сочетанном применении Ксарелто^® и мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, травы зверобоя) наблюдали уменьшение концентрации Ксарелто^® в плазме крови. Поэтому мощные индукторы CYP3A4 следует с осторожностью назначать в сочетании с Ксарелто^®.

Эноксапарин

При сочетанном применении Ксарелто® и эноксапарина возможны:

• аддитивный эффект в отношении активности антифактора Ха
• отсутствие влияния на результаты тестов на свертываемость крови
•  отсутствие влияния на фармакокинетику Ксарелто^®

Вследствие повышенного риска возникновения кровотечения необходимо с осторожностью вести пациентов, которым назначена сопутствующая антикоагулянтная терапия.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин и клопидогрель

Фармакокинетика и фармакодинамика Ксарелто® не изменяется при сочетанном применении с:

•  напроксеном (500 мг)⁷⁵
•  аспирином (500 мг)⁷⁶
•  клопидогрелем (300 мг — нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг) (данные исследований, входящие в регистрационный файл)

Тем не менее, у пациентов, которым назначают напроксен, возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Более того, у пациентов, которым назначали клопидогрель, наблюдали значимое увеличение длительности кровотечения⁴³.

Как и со всеми антикоагулянтами, с осторожностью следует назначать НПВП, аспирин и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку механизм их действия предрасполагает к повышению риска возникновения кровотечения⁴³. Двоякий путь элиминации

Ксарелто^® элиминируется кишечником и почками⁷⁷. Приблизительно 2/3 активного препарата распадается на неактивные метаболиты,

половина из которых затем выводится почками, половина — кишечником. Остающаяся 1/3 активного препарата выводится в неизмененном виде с мочой путем прямой экскреции почками, в основном посредством активной почечной секреции. Следовательно, печень ответственна за метаболизм 2/3 активного препарата, почки — 1/3.

Неизмененный Ксарелто^® — это наиболее важная форма препарата в плазме человека в отсутствие основных активных циркулирующих метаболитов.

Противопоказания

•  Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.
•  Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения).
•  Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
•  Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).
•  Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
•  Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.
•  Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

Беременность и лактация

Данных по применении Ксарелто^® у беременных нет. По данным экспериментальных исследований на животных, ривароксабан оказывает выраженное токсическое влияние на организм матери, что обуслов-

ленно его механизмом действия (геморрагические осложнения), что способствует репродуктивной токсичности. В связи со свойственным ему риском возникновения кровотечения и доказанной способностью проникать через плаценту Ксарелто^® противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время применения Ксарелто^®.

Данных об использовании Ксарелто^® у кормящих грудью женщин нет. Неизвестно, происходит ли экскреция Ксарелто^® с грудным молоком человека, хотя по данным исследований на животных установлена экскреция ривароксабана в грудное молоко. Поэтому применение Ксарелто^® противопоказано во время кормления грудью. Необходимо в каждой конкретной ситуации решать, прекращать ли кормление грудью или воздержаться от назначения препарата⁴³.

Риск возникновения кровотечения в некоторых популяциях пациентов

Риск возникновения кровотечения может быть повышенным у пациентов вследствие увеличения концентрации Ксарелто^® в плазме крови:

•  при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
•  при умеренно выраженном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30—49 мл/мин), если пациентам проводят сопутствующую терапию, при которой также повышается уровень Ксарелто^® в плазме крови
•  при циррозе с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью), даже если оно не приводит к развитию коагулопатии
•  при проведении сопутствующей системной терапии с примене-нием азоловых антимикотических средств (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) или ингибиторов протеаз ВИЧ (ритонавир). Эти вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, а следовательно, не рекомендуется применять их в сочетании с Ксарелто^®. Ожидается, что флуконазол оказывает меньшее влияние при его сочетанном назначении с Ксарелто^®, его можно применять с осторожностью⁴³. Следует отметить, что Ксарелто^® не рекомендуется назначать пациентам, у которых клиренс креатинина не превышает 15 мл/мин, из-за отсутствия данных^43,76.

Особые предостережения и меры предосторожности

Ксарелто^® с осторожностью следует назначать пациентам при повышенном риске возникновения кровотечения, в том числе при:

•  врожденных или приобретенных заболеваниях, сопровождающихся повышенной кровоточивостью
•  неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии
•  активном эрозивно-язвенном поражении пищеварительного тракта
•  язве в желудке и кишечнике в недавнем прошлом
•  сосудистой ретинопатии
•  внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии в недавнем прошлом
•  интраспинальной или интрацеребральной сосудистой патологии
•  вмешательствах на головном, спинном мозге или глазах в недавнем прошлом

После начала терапии у таких пациентов следует контролировать наличие симптомов осложнений. Любое снижение уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии — это сигнал к поиску источника кровотечения.

Применение Ксарелто® не изучено у пациентов после вмешательства по поводу перелома бедра. Из-за отсутствия таких данных не рекомендуют назначать Ксарелто^® взрослым пациентам, которым произведено такое вмешательство. По той же причине Ксарелто^® не назначают при состояниях, не включенных в перечень, приведенный в инструкции по медицинскому применению препарата⁴³.

РАЗДЕЛ 6
ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И МОДЕЛИ НА ЖИВОТНЫХ

Химическая структура

Ривароксабан — это высокоспецифичный прямой конкурентный и обратимый ингибитор фактора Ха⁴⁸, являющийся производным окса-золидинона. Это негигроскопичный порошок без примесей и запаха, бело-желтой окраски. Ривароксабан — это (Б)-энантиомер 5-хлоро-^ ({(5Б)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамид⁴⁸. Химическая структура ривароксабана представлена на рис. 9.

Модели тромбоза на животных

Антитромботический эффект ривароксабана продемонстрированы in у^она моделяхвенозного иартериальноготромбоза укрысикроликов⁵⁹. На модели венозного стаза у крыс под влиянием ривароксаба-на (введенного с профилактической целью) отмечено дозозависимое уменьшение формирования тромба, продолжительность кровотечения на фоне применения антикоагулянта не увеличивалась. Следовательно, ривароксабану свойственен благоприятный баланс между активностью антикоагулянта и риском возникновения кровотечения⁵⁵.

Рис.9. Химическая формула ривароксабана (Ксарелто®).

•  При предварительном внутривенном введении ривароксабана (0,03, 0,10 и 0,30 мг/кг) отмечено дозозависимое уменьшение объем тромба, ED50 (доза, обеспечивающая 50% максимального эффекта) составила 0,1 мг/кг⁵⁵
•  Ривароксабан дозозависимо ингибировал активность фактора Ха и увеличивал протромбиновое время, что способствовало уменьшению объема тромба⁶⁹.

Антитромботическая эффективность введенного внутрь риварокса-бана также изучена на двух моделях экспериментального тромбоза у кроликов, установлена потенциальная эффективность его как при профилактике, так и при лечении венозного тромбоза⁵⁴.

•  В профилактической модели ривароксабан способствовал существенному дозозависимому уменьшению формирования тромба.
•  На модели лечения с применением ривароксабана отмечено замедление увеличения тромба, аналогичное таковому при использовании фондапаринукса.
•  При назначении ривароксабана внутрь не увеличивалась длительность кровотечения

При применении ривароксабана внутрь установлен дозозависимый антитромботический эффект на моделях артериального тромбоза после его введния внутрь и внутривенно крысам и кроликами⁵⁹.

•  Ривароксабан дозозависимо ингибировал частоту артериального тромбоза на модели артерио-венозного шунта у кроликов
•  Ривароксабан в дозе 3,0 мг/кг почти полностью ингибировал формирование тромба, в то время как под влиянием фондапаринукса скорость формирования тромба уменьшалась максимум на 59%. Поэтому прямое ингибирование фактора Ха ривароксабаном может быть предпочтительнее непрямого антитромбин-зависимого ингибирования в предотвращении артериального тромбоза

На модели у мышей установлено, что внутривенное введение рива-роксабана предотвращало тромбоэмболическую смерть, индуцированную инъекцией тканевого фактора.

•  При применении ривароксабана дозозависимо снижалась вероятность тромбоэмболической смерти: ED50 состовляла (0,32 ± 0,05) мг/кг; выжили 97% животных, которым ввели 1 мг/кг, в то время как из мышей, которым вводили фондапаринукс в дозе 3 и 10 мг/кг, выжили соответственно 17 и 20%⁷⁸.

Литература
1. Giuntini C, Di Ricco G, Marini C et al. Pulmonary embolism: epidemiology. Chest 1995;107:3S—9S
2. House of Commons Health Committee. The prevention of venous thromboembolism
in hospitalised patients. Second report of session 2004—5. Publicationsandstatistics/Lettersandcirculars/ Dearcolleagueletters/DH_4116227. Accessed October 2007
3. Turpie AG, Chin BS, Lip GY. Venous thrombo-embolism: pathophysiology, clinical features, and prevention. Br Med J 2002; 325: 887—90
4. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98:756—764
5. Fitzmaurice DA, Murray E. Thromboprophylaxis for adults in hospital. BMJ  2007; 334:1017—8
6. Cushman M, Tsai AW, White RH et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117:19—25
7. Heit JA, Melton LJ, 3rd, Lohse CM et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc 2001; 76:1102—10
8. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998; 158:585—93
9. Heit JA, Cohen AT, Anderson FA, Jr et al. Estimated Annual Number of Incident and Recurrent, Non-Fatal and Fatal Venous Thromboembolism (VTE) Events in the US. ASH Annual Meeting Abstracts 2005; 106:910
10. Edelsberg J, Ollendorf D, Oster G. Venous thromboembolism following major orthopedic surgery: review of epidemiology and economics. Am J Health Syst Pharm 2001; 58 Suppl 2:S4—13
11. Kurtz S, Ong K, Lau E et al. Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030. J Bone Joint Surg Am 2007; 89:780—5
12. Ferri F. Ferri's Clinical Advisor 2004: Instant diagnosis and treatment. 2003; 6-th ed. Mosby, St Louis
13. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. Arch Intern Med 1999; 159:445—53
14. Dinger JC, Heinemann LAJ, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contracept 2007; 75:344—54
15. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al.; Writing Group for the Women's Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321—33
16. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003; 107:I17—21
17. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001; 86:452—63
18. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151:933—8
19. Anderson FA, Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med 1992; 152:1660—4
20. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119:132S—175S
21. Delis KT, Hunt N, Strachan RK et al. Incidence, natural history and risk factors of deep vein thrombosis in elective knee arthroscopy. Thromb Haemost 2001; 86:817—21
22. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Points to consider on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of intra-and post operative venous thromboembolic risk. 2000, London
23. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125:1—7
24. Kahn SR, Solymoss S, Lamping DL et al. Long-term outcomes after deep vein thrombosis: postphlebitic syndrome and quality of life. J Gen Intern Med 2000; 15:425—9
25. Ginsberg JS, Turkstra F, Buller HR et al. Postthrombotic syndrome after hip or knee arthroplasty: a cross-sectional study. Arch Intern Med 2000; 160:669—72
26. MacDougall DA, Feliu AL, Boccuzzi SJ et al. Economic burden of deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, and post-thrombotic syndrome. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:S5—15
27. Tilleul P, LaFuma A, Colin X et al. Estimated annual costs of prophylaxis and treatment of venous thromboembolic events associated with major orthopedic surgery in France. Clin Appl
Thromb Hemost 2006; 12:473—84
28. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371:387—94
29. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:338S—400S
30. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133:123S—131S
31. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:381S—453S 
32. Warwick D, Friedman RJ, Agnelli G  et al. Insufficient duration of venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events: findings from the Global Orthopaedic Registry. J Bone Joint Surg Br 2007; 89:799—807
33. Kubitza D, Haas S. Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15:843—55
34. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:1238—47
35. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345:1298—304
36. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001;345:1305—10
37. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI et al. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002;359:1715—20
38. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thrombo-embolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359:1721—6
39. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern  Med 2002;162:1833—40
40. Ansell J, Hirsh J, Poller L et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126: 204S—233S
41. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:925—37
42. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412—21
43. 2008 Annex 1 Summary of Product Characteristics Rivaroxaban. downloads/ Xarelto_Summary_of_Product_ Characteristics_30Sept2008.pdf
44. Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA et al BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005; 3:2479—86 
45. Eriksson BI, Borris L, Dahl OE et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006;4:121—8
46. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374—81
47. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 597939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol  2006;46:549—58
48. Roehrig S, Straub A, Pohlmann J et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem  2005;48:5900—8
49. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:1 — 11
50. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost 2003; 1:1504—14
51.  viewarticle/456874_6. . com/viewarticle/456874_6 (Accessed August 2008)
52. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. The effect of extreme age, and gender, on the pharmacology and tolerability of rivaroxaban — an oral direct  Factor Xa inhibitor. Blood  2006;108:Abstract 905
53. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmaco-dynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol  2007;47:218—26
54. Biemond BJ, Perzborn E, Friederich PW et al. Prevention and treatment of experimental thrombosis in rabbits with rivaroxaban (BAY 597939) — an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2007;97:471—7
55. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939-an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3:514—21
56. Harder S, Graff J, Hentig NV et al. Effects of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor, on thrombin generation in healthy volunteers. Pathophysiol Haemost Thromb 2004;33 (Suppl. 2):Abstract PO078
57. Perzborn E, Kubitza D, Misselwitz F. Rivaroxaban. A novel, oral, direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Hamostaseologie 2007;27:1—8
58. Turpie AG, Eriksson BI, Mueck W et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses of rivaroxaban in patients undergoing orthopaedic surgery. Pathophysiol Haemost Thromb 2006; 35:A2
59. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. Dose-escalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939) — an oral, direct Factor Xa inhibitor — for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Res 2007;120:685—93
60. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med  2008;358:2765—75
61. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:31—9
62. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thrombo-prophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358:2776—86
63. Turpie AGG, Bauer KA, Davidson BL et al. Comparison of rivaroxaban — an oral direct Factor Xa inhibitor — and subcutaneous enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee replacement (RECORD4: a phase III study). European Federation of National Associations of Ortho-paedics and Traumatology 2008 Annual Meeting, 29 May—1 June 2008, Nice, France; Abstract F85
64. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007;116:180—7
65. Buller H. Once-daily treatment with an oral, direct Factor Xa inhibitor — rivaroxaban (BAY 59-7939) — in patients with acute, symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT dose-finding study. Eur Heart J 2006;27 (Abstract suppl):761
66. Gillespie W, Murray D, Gregg PJ et al. Risks and benefits of prophylaxis against venous thrombo-embolism in orthopaedic surgery. J Bone Joint Surg Br 2000;82:475—9
67. Fisher WD, Eriksson BI, Bauer KA et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost 2007;97:931—7
68. Eriksson BI, Quinlan DJ. Oral anticoagulants in development: focus on thromboprophylaxis in patients undergoing orthopaedic surgery. Drugs 2006;66:1411—29
69. Kubitza D, Mueck W, Becka M. The oral, direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 does not prolong the QTc interval. J Clin Pharmacol  2006;46:703
70. Halabi A, Kubitza D, Zuehlsdorf M et al. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerabiltiy of rivaroxaban. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-635
71. Halabi A, Maatouk H, Klause N et al. Effects of renal impairment on the pharmacology of rivaraoxaban (BAY 59-7939) — an oral, direct Factor Xa inhibitor. Blood 2006;108:Abstract 913
72. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. No interaction between the novel, oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J  Clin Pharmacol 2006;46:703
73. Kubitza D, Mueck W, Becka M. No interaction between rivaroxaban — a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor — and atorvastatin. Pathophysiol Haemost Thromb 2008;36(Suppl. 1):A40 abstract P062
74. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmaco-dynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 — an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):Abstract P1704
75. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. Rivaroxaban (BAY 59-7939) — an oral, direct Factor Xa inhibitor — has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol  2007;63:469—76
76. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmaco-kinetics of rivaroxaban — an oral, direct factor Xa inhibitor — are not affected by  aspirin. J Clin Pharmacol 2006;46:981—90
77. Weinz C, Buetehorn U, Daehler HP et al. Pharmacokinetics of BAY 59-7939 — an oral, direct Factor Xa inhibitor — in rats and dogs. Xenobiotica 2005;35:891—910
78. Perzborn E, Arndt B, Harwardt M et al. Antithrombotic efficacy of BAY 59-7939 — an oral, direct Factor Xa inhibitor — compared with fondaparinux in animal arterial thrombosis and thromboembolic death models. Eur Heart  J 2005;26:481