© Национальная академия микологии ( www.mycology ).

МЕСТНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ.
ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

проф. А.Ю. Сергеев, засл. врач РФ, акад. Ю.В. Сергеев, В.И. Лысенко, М.О. Тарасова, Н.В. Савченко, Е.В. Кудрявцева

3. Комбинированная терапия онихомикозов

В комбинированной терапии стараются сочетать преимущества местной и системной терапии, избегая недостатков каждого из этих методов. Чаще всего средства местной и системной терапии сочетаются по желанию изобретательного врача, стремящегося повысить эффективность доступных ему методов лечения или сделать лечение более безопасным и удобным (табл. 9).

Таблица 9.
Факторы, влияющие на выбор комбинированной терапии

Категория	Факторы
Объективные клинические характеристики онихомикоза	Значения КИОТОС >16
Течение заболевания	Поражение отдельных медленно растущих ногтей. Безуспешная или недостаточно эффективная монотерапия системными или местными препаратами
Сопутствующие заболевания	Любые состояния, вынуждающие отменить системную терапию в дальнейшем
Особенности пациента	Возраст > 50 лет. Медленно растущие ногти
Субъективные характеристики	Несогласие пациента на длительную местную или системную терапию. Социально-экономические особенности, делающие невозможной полноценную системную или местную монотерапию

Само понятие "комбинированная терапия онихомикоза" воспринимается по-разному. Одни вслед за A. Polak-Wyss и др. зарубежными авторами подразумевают под этим сочетание местных и системных препаратов, вообще разных антимикотиков, как в комбинированной терапии глубоких микозов. Другие понимают комбинированную терапию как сочетание системной противогрибковой терапии с любыми приемами местной терапии онихомикозов (местные антимикотики и антисептики, кератолитики, удаление ногтя). Мы склоняемся к последнему определению, не включая в него, впрочем, механического удаления пораженных частей ногтевой пластинки, которое может производить сам пациент во время системной монотерапии.

3.1. Обоснование комбинированной этиотропной терапии

Теоретическими предпосылками сочетания различных антимикотиков являются возможный синергизм и расширение спектра их противогрибкового действия.

Синергизм действия проявляется в повышении эффективности от сочетания противогрибковых препаратов, обладающих разным механизмом действия. Как правило, это сочетание антимикотика - ингибитора синтеза эргостерола (из группы аллиламинов, азолов, или аморолфина) - с антимикотиком иного механизма действия (гризеофульвином или циклопироксом). Возможно сочетание 2 ингибиторов синтеза эргостерола, действующих на разных стадиях этого синтеза (например азолов или аморолфина с тербинафином). Большой выбор местных и системных противогрибковых средств - ингибиторов синтеза эргостерола делает возможным множество вариантов сочетания препаратов. В настоящее время доказан синергизм действия аморолфина с гризеофульвином, кетоконазолом и другими системными препаратами.

Расширения спектра действия системных препаратов, не обладающих его достаточной широтой, можно достичь за счет назначения местных средств. Те концентрации, которые создаются при нанесении местных средств, превосходят МПК в тысячи раз и губительны для большинства возбудителей. Кроме того, нами в 1998 г. была показана возможность последовательного назначения 2 системных препаратов разной широты спектра применения: тербинафина и итраконазола, позднее подтвержденная Gupta и соавт. (2001). Комбинации с расширением спектра действия препаратов целесообразно назначать при инфекциях смешанной или неизвестной этиологии.

3.2. Виды и возможности комбинированной этиотропной терапии

Мы выделяем 2 разновидности комбинированной этиотропной терапии: параллельную и последовательную. При параллельной комбинированной терапии оба препарата, системный и местный, применяют одновременно. Продолжительность лечения ими может быть одинаковой или различной. В последнем случае системный препарат дают на ограниченное время, а местный назначают и после его отмены. Большинство изученных комбинированных схем (табл. 10) относятся именно к параллельной терапии [5].

Эффективность комбинированной терапии, по сообщениям разных авторов, оказывалась более высокой, чем монотерапия системными или местными препаратами, входившими в изучаемую комбинацию. Так, в одной из последних работ Вагап и соавт. (2000) сообщают о повышении эффективности лечения на 5% при комбинации с лаком "Лоцерил" и сокращении использования системного антимикотика в 2 раза, а при комбинации без сокращения - на 35%. Несмотря на то, что результаты большинства зарубежных сравнительных исследований поддаются оценке с трудом, в связи с включением в группы сравнения поражений разной степени тяжести, преимущество комбинированной терапии - кумулятивное повышение эффективности лечения - представляется очевидным.

Внедрение методик комбинированного лечения возродило к жизни гризео-фульвин и кетоконазол, которые с появлением современных препаратов были исключены из списка средств выбора при онихомикозах. Несмотря на то,

что использование указанных препаратов в наши дни резко сократилось, их сочетание с готовыми или экстемпоральными местными формами антими-котиков либо антисептиков может стать выходом для той части пациентов, которой недоступны современные средства.

Таблица 10.
Исследования эффективности комбинированной этиотропной терапии онихомикоза

Авторы, год	Системный препарат, доза, схема назначения	Местный препарат, доза, схема назначения
Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 1998	Флуконазол (Дифлюкан), 150 мг/сут, 1 раз в неделю в течение 3 мес	Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 6 мес
Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998	Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, 1 0 дней с последующим 10-дневным интервалом в течение 3 мес	Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 4-5 мес
Сергеев Ю.В., Владимиров В. В., 1996	Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, 10 дней с последующим 10-дневным интервалом в течение 10 нед (3 мес)	Циклопирокс 8% (Батрафен), 1 раз в неделю в течение 3-5 мес
Вагап с соавт., 2000	Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, ежедневно в течение 1 ,5 или 3 мес	Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 15 мес

Комбинированная терапия позволит повысить эффективность и ряда генериков современных системных противогрибковых средств, использование которых при онихомикозе было изучено недостаточно.

Следующим преимуществом комбинированного лечения является сокращение его сроков при сохранении эффективности лечения. Это делает системную терапию онихомикозов более безопасной и удобной. Назначение местных препаратов во время и после приема системных средств позволяет, во-первых, сократить продолжительность любых схем и, во-вторых, повысить эффективность укороченных и прерывистых схем.

Комбинированные схемы позволяют на 6-8 мес сократить срок лечения гризеофульвином и кетоконазолом.

Возможность сокращения продолжительности терапии современными системными антимикотиками за счет их комбинации с местными средствами изучена недостаточно. Так, при использовании тербинафина это не удалось [Вагап с соавт, 2000]. На основании собственного опыта мы можем заключить, что этот эффект может быть достигнут только при поражении относительно быстро растущих ногтей. В прочих случаях эффективной может оказаться интермиттирующая терапия (например, использование тербинафина 7-, 10- или 14-дневными циклами с промежутками аналогичной продолжительности). В связи с исключительно долгим сохранением итраконазола в ногтях мы не считаем целесообразным использование данного препарата в схемах параллельной комбинированной терапии. Широкий спектр действия и особенности фармакокинетики обусловливают высокую эффективность итраконазола уже при монотерапии.

3.3. Последовательная комбинированная терапия на основе КИОТОС

Последовательная комбинированная терапия онихомикоза заключается в том, что местный препарат назначается не одновременно с системным средством, а после него, так что процесс является двухфазным. Преимущество последовательной комбинированной терапии представляется нам очевидным, поскольку отпадает необходимость назначения местного препарата в начале лечения, на фазе системной терапии. Принцип последовательной комбинированной терапии - сохранение эффекта системных препаратов после их отмены до отрастания здоровой ногтевой пластинки за счет назначения местных средств. Однако в этом случае возникает вопрос: когда следует начинать местную терапию? Неясным и в данном случае, и при параллельной комбинированной терапии остается срок, в течение которого следует назначать местный антимикотик.

С внедрением индекса КИОТОС как средства для принятия терапевтического решения при онихомикозе стало возможным рассчитывать последовательные комбинации системных и местных препаратов. Сначала с помощью КИОТОС или его клинической части (КИ) врач определяет необходимый принцип лечения. Если требуется комбинированная противогрибковая терапия (значение КИ равно 3 или 4, значение КИОТОС - от 12 до 20), назначают системный противогрибковый препарат по стандартной схеме, например 3 цикла пульс-терапии или 3 мес укороченной схемы с тербинафином. Через 9-12 мес, в зависимости от значения КИОТОС, т.е. скорости роста ногтя, врач снова оценивает состояние ногтей. Если наступает клиническое улучшение и сохраняющиеся изменения соответствуют значениям КИ 1-2 (КИОТОС - не более 6), назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластинки.

Особое преимущество последовательной комбинированной терапии проявляется при поражении многих ногтевых пластинок, включая медленно растущие (например, на больших пальцах). В данном случае системной терапии по стандартной схеме достаточно для быстро растущих ногтей. На ногти больших пальцев по достижении соответствующих значений КИОТОС дополнительно назначают местные противогрибковые средства. Например: у больного поражены ногти всех пальцев стоп. Значение КИОТОС для больших пальцев стоп равно 18 (нужна комбинированная терапия), а для осталь-12 (достаточно системной монотерапии). Назначают системный препарат. Через 12 мес на ногти больших пальцев назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластины.

Нами была показана эффективность так называемой комбинированной пульс-терапии: назначения флуконазола по 150 мг 1 раз в неделю, а после его отмены - лака "Лоцерил" [Sergeev Y.V., Sergeev A.Y., 2001]. Таким путем удается избежать излишнего назначения местного препарата в начале лечения.

Общее преимущество и параллельной, и последовательной комбинированной терапии заключается в снижении вероятности рецидива. При назначении местного препарата на срок до отрастания здоровой ногтевой пластины удается покрыть тот период, когда концентрация системного антимико-тика ниже необходимой, а в ногте еще сохраняются элементы гриба.

3.4. Комбинированная терапия с удалением пораженных структур ногтя

В практике отечественных дерматологов очень часто удаление пораженных структур ногтя с помощью кератолитических пластырей и чисток ногтевого ложа производится в дополнение к назначению системных препаратов. С одной стороны, это обусловлено традицией, поскольку раньше, при наличии лишь относительно малоэффективных системных антимикотиков, без удаления ногтевой пластинки обойтись было нельзя. С другой стороны, значительную часть пациентов в настоящее время составляют пожилые с длительно существующим онихомикозом, обусловленным Т brum, и, как правило, с более или менее выраженным гиперкератозом. Для таких пациентов назначение системных препаратов, продолжительность приема которых превышает стандартную схему, является нежелательным как в силу сопутствующих заболеваний и фоновых состояний, так и по причине невысокой ком-плаентности и социально-экономических особенностей пациентов. Кроме того, выраженный гиперкератоз зачастую обесценивает системную терапию у любых пациентов даже при продолжительном назначении системных препаратов и сочетании их с местными антимикотиками. В аморфной толще роговых масс, расположенных между пластинкой и ложем ногтя, в полостях и расщелинах сохраняются скопления грибов, зачастую недосягаемые для системных антимикотиков. В системе КИОТОС абсолютными показаниями к удалению пораженных частей ногтя являются значения выше 20 (КИ=5).

i этих случаях целесообразно сочетание кератолитической терапии или удаления ногтя с коротким курсом системной терапии. Назначение стандартных схем в дополнение к удалению ногтевых пластин с помощью кера-толитического пластыря и чисток ногтевого ложа оправдано лишь в тех случаях, когда поражено много ногтей, а удаляют ногтевые пластины лишь у одного или нескольких - наиболее измененных или медленно растущих. В прочих случаях достаточно назначения короткого курса системного антимикотика, например 1 цикла пульс-терапии итраконазолом (400 мг/сут в течение 1 нед). Тем самым ликвидируется источник возбудителя на коже, в том числе на участках, окружающих ноготь. Поскольку источник возбудителя в ногте - ногтевая пластинка и кератотические массы под ней удаляются, длительная системная терапия для данного ногтя не нужна. Если комбинация с местными антимикотиками позволяет предотвратить рецидив инфекции, т.е. ее возобновление за счет выживших в ногте грибов, то сочетание системной терапии с удалением ногтевых пластин проводится также для того, чтобы избежать реинфекции - проникновения возбудителя из других ногтей или окружающей кожи. Хирургическое удаление ногтевых пластин, на наш взгляд, имеет немного преимуществ перед кератолитиками как метод удаления полостей, содержащих скопления гриба.

После удаления ногтевых пластин возможно лечение и только местными противогрибковыми средствами до отрастания здорового ногтя, однако вероятность реинфекции в данном случае выше, чем при сочетании с системной терапией. Возможна также сочетанная с удалением ногтевой пластины параллельная или последовательная комбинированная этиотропная терапия. Преимущества различных видов комбинированной терапии приведены в табл. 11.

Таблица 11.
Преимущества разных видов комбинированной терапии

Вид терапии	Принцип действия	Преимущества
Параллельная комбинированная	Синергизм противогрибкового действия. Одновременное поступление антимикотика из разных частей ногтя	Повышает эффективность лечения при сохранении его п родолжител ьности . Позволяет создать интервалы в использовании системного препарата. Позволяет предотвратить рецидивы
Последовательная комбинированная	Чередование антимикотиков в ногте. Создание и подержание противогрибкового эффекта после отмены системной терапии	Сокращает сроки применения как системного, так и местного препаратов. Позволяет предотвратить рецидивы
Комбинированная с удалением пораженных структур ногтя	Удаление очага инфекции. Удаление источника реинфекции или поддержание противогрибкового эффекта до отрастания здоровой ногтевой пластины взамен удаленной	Сокращает сроки системной терапии. Устраняет причину (субстрат) рецидива. Позволяет предотвратить реинфекцию

Еще одно основание для проведения комбинированной терапии - добавление к системным противогрибковым препаратам местных многокомпонентных средств, обладающих кератолитическим, противовоспалительным или противомикробным свойством. Назначение многокомпонентных местных средств зависит от особенностей клинической картины онихомикоза.

Несмотря на объективные достоинства сочетания системной или местной противогрибковой терапии с удалением ногтевых пластин, многие пациенты отказываются не только от операции по удалению ногтей, но и от относительно мягкой кератолитической терапии, что связано с необходимостью частых визитов в медицинский центр, дополнительными расходами, затруднениями в ношении обуви и т.д.

Эффективность комбинированной терапии с кератолитиками

Отечественными авторами отмечена высокая эффективность комбинированной кератолитической и системной противогрибковой терапии, в том числе с использованием набора "Микоспор" [11].

Наш опыт [Тарасова М.О., 2003] также указывает на эффективность сочетания местного противогрибкового препарата с кератолитическим действием (типа "Микоспор") и системной противогрибковой терапии при онихоми-козе выраженной степени тяжести [12, 13].

Проводимое нами в настоящее время исследование посвящено эффективности комбинированной терапии онихомикоза с тяжестью по КИОТОС -более 20 баллов и выраженным гиперкератозом. Комбинированная терапия включает назначение системного антимикотика (итраконазол - Орунгал - по 400 мг/сут в режиме пульс-терапии) и кератолитического средства.

В исследование, начавшееся в 2001 г., включено 118 чел. Нами опубликованы результаты лечения пациентов, прошедших 3 контрольных исследования, выполнявшихся на 3-, 6- и 9-м месяцах с начала лечения. Всего завершило лечение и прошло контрольные исследования (клинический осмотр и микроскопию патологического материала) 62 пациента - 26 мужчин и 36 женщин. Среднее количество пораженных ногтей, на которые назначался ке-ратолитический пластырь, составило 7 (±3).

При 1-м контрольном исследовании клинические изменения и положительный результат микроскопии были обнаружены у 16 больных (5 мужчин и 11 женщин). При 2-м контрольном исследовании клинико-микологические проявления онихомикоза сохранялись у 8 пациентов (2 мужчин и 6 женщин). Третье контрольное исследование характеризовалось положительной микроскопией у 1 больной.

Таким образом, клинико-микологическая эффективность комбинированной терапии с назначением стандартной пульс-терапии итраконазолом и местного антимикотика кератолитического действия типа "Микоспор" (содержащего 1 % бифаназол и 40% мочевину) составила на 3-м мес 73,3, на 6-м 86,7 и на 9-м 95%. Это, помимо подтверждения эффективности данного метода, указывает на особенности оценки клинико-микологической эффективности в процессе лечения. В частности, даже при удалении ногтевой пластинки и чистке ногтевого ложа положительный результат лечения можно оценивать только после отрастания нового ногтя. Удаление пораженных частей ногтя не гарантирует полного исчезновения возбудителя и поэтому сокращение дозы системного препарата в комбинированной системно-кера-толитической терапии не должно вводиться раньше, чем это будет показано специальными исследованиями.

Однако многие практикующие врачи используют устоявшиеся подходы к терапии, назначая унифицированные схемы всем больным. При этом на практике нередко имеет место своеобразная терапевтическая перестраховка врачей. Не желая терять больных, врачи назначают схемы лечения, по объему и продолжительности заведомо превышающие необходимые для излечения. Как правило, они включают назначение более продолжительной системной терапии (4-5 мес) и удаление с помощью кератолитического средства всех пораженных участков ногтя, а зачастую также и последующее использование местных антимикотиков [2]. Тем самым добиваются клинического излечения онихомикоза с малой вероятностью рецидива.

МЕСТНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ

| Далее:

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь