Опубликовано в журнале:
ИНФЕКЦИИ и АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ, 2003, ТОМ 5 №5-6
www.consilium-medicum.com

Моксифлоксацин при инфекционном обострении хронического бронхита: сравнительные исследования эффективности и влияния на длительность ремиссии

Л.И.Дворецкий, С.В.Яковлев, В.Е.Ноников, А.Ю.Стрекачев, Н.В.Дубровская
ММА им. И.М.Сеченова, ЦКБ УД Президента РФ, Москва

Около половины случаев обострения хронического бронхита (ХБ) связано с бактериальной инфекцией и требует назначения антибактериальных препаратов. В плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в 80-х годах прошлого столетия, убедительно показано, что антибиотики имеют преимущество по сравнению с плацебо, приводят к более быстрому исчезновению симптомов обострения, укорачивают сроки выздоровления [1, 2].

Для лечения обострений ХБ обычно рекомендуеются три группы антибактериальных препаратов:

b-лактамы - амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор);

макролиды - эритромицин, кларитромицин или азитромицин;

фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).

Многочисленные контролируемые исследования обычно демонстрируют одинаковую клиническую эффективность различных антибиотиков при обострении ХБ, хотя сравниваемые препараты могут существенно различаться по уровню активности в отношении наиболее типичных возбудителей заболевания. В частности, макролидные антибиотики, широко применяемые при ХБ, характеризуются очень слабой активностью против гемофильной палочки (ответственной за половину всех случаев обострения ХБ) и существенно уступают по этому показателю |3-лактамам и фторхинолонам. Данные табл. 1 демонстрируют, что среди антибиотиков, рекомендуемых для лечения ХБ, наибольшей активностью in vitro против гемофильной палочки характеризуются фторхинолоны (МПК₉₀<0,05 мкг/мл) [3].

Закономерен вопрос, действительно ли различия в активности антибиотиков in vitro имеют реальное клиническое значение?

Таблица 1.
Сравнительная активность антибактериальных препаратов in vitro
в отношении 2948 клинических штаммов Н. influenzae [3]

Антибиотик	МПК50,  мкг/мл	МПК90,  мкг/мл	Диапазон МПК,  мкг/мл
Амоксициллин	0,5	>16	0,12≥16
Амоксициллин/клавуланат	0,5	1	0,12-8
Цефаклор	4	8	0,5-64
Цефуроксим	0,5	2	0,12≥32
Цефиксим	0,03	0,06	0,008-1
Эритромицин	4	8	0,25≥64
Кларитромицин	8	16	0,25≥64
Азитромицин	1	2	0,06≥16
Ципрофлоксацин	0,015	0,015	0,008-4
Левофлоксацин	0,015	0,015	0,008-2
Моксифлоксацин	0,015	0,03	0,008-4
Ко-тримоксазол	0,06	4	0,03≥16

С современных позиций доказательной медицины основным критерием клинической эффективности препаратов являются результаты контролируемых сравнительных исследований. Однако при внебольничных респираторных инфекциях, в частности при обострении ХБ, результаты контролируемых клинических исследований не могут служить обоснованием для рекомендаций по выбору антибиотика, так как чувствительность таких исследований в выявлении различий между препаратами крайне низка. Это в первую очередь связано с тем, что при обострении ХБ уровень спонтанного выздоровления (без антибиотиков) достаточно высокий (более 90%), чтобы выявить клинически значимые различия между антибиотиками, требуется включить в исследование очень большое число пациентов (несколько тысяч), что мало реально в практической медицине.

Еще одна причина лимитации контролируемых исследований в выявлении различий между антибиотиками -чрезмерная "жесткость" протоколов по критериям включения пациентов в исследование: как правило, в большинстве исследований исключают больных с серьезной сопутствующей патологией, тяжелым обострением, в некоторых исследованиях лимитирован возраст пациентов. Таким образом, в исследованиях обычно не анализируются случаи заболевания с более серьезным прогнозом и те клинические ситуации, при которых можно ожидать этиологическую роль возбудителей с более высоким уровнем антибиотикорезистентности.

Несмотря на кажущуюся равноценную эффективность антибиотиков при ХБ, мнение экспертов и клинический опыт практических врачей все же позволяет выделить более эффективные антибиотики для лечения обострения ХБ по сравнению с другими. Результаты опроса врачей поликлиник об эффективности различных антибиотиков при ХБ показали превосходство р-лактамов по сравнению с макролидами (наши данные). В другом исследовании 75% врачей и 79% пациентов отметили отчетливое превосходство моксифлоксацина по сравнению с макролидами (эритромицин, азитромицин, клари-тромицин или рокситромицин) при обострении ХБ [4].

Какие же объективные критерии следует учитывать при оценке эффективности антибиотиков при обострении хронического бронхита?

Исследования последних лет позволили установить отчетливую связь между бактериологическим успехом лечения обострения ХБ и долговременным прогнозом хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Эрадикация возбудителя при ХБ является наиболее важным фактором благоприятного долговременного прогноза [5]. Установлено, что эрадикация Haemophilus influenzae из бронхиального секрета при обострении заболевания способствует замедлению прогрессирования структурных изменений в бронхах, восстановлению активности факторов местной защиты легких, удлинению сроков ремиссии заболевания [6, 7]. В некоторых исследованиях установлены различия в бактериологической эффективности антибиотиков при обострении ХБ. Например, в работе DeAbate и соавт. было показано, что клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина при инфекционном обострении ХБ была одинаковой, однако лечение моксифлоксацином сопровождалось существенно более высоким уровнем эрадикации Н. influenzae и Н. parainfluenzae (97 и 88%) по сравнению с азитромицином (83 и 62%) [8]. Сходные данные были показаны в другом исследовании: грепафлоксацин приводил к более быстрой (на 2-й день лечения) и более полной (93%) эрадикации Н. influenzae из мокроты по сравнению с кларитромицином (20% через 7 дней лечения) [9]. Кроме того, эрадикация S.pneumoniae и Н. influenzae во время лечения будет также способствовать ограничению селекции в популяции резистентных штаммов микроорганизмов.

Таким образом, при инфекциях с высоким уровнем спонтанного выздоровления, таких как обострение ХБ, основное внимание должно уделяться не столько клиническому, сколько бактериологическому эффекту лечения, т.е. способности антибиотика элиминировать возбудителя из бронхов. Однако при ХБ во многих случаях сложно оценить истинный уровень эрадикации возбудителей на фоне лечения, так как положительный клинический эффект обычно сопровождается прекращением выделения гнойной мокроты, но при этом совсем не обязательно, что будет достигнута эрадикация возбудителя из бронхов. Таким образом, случаи так называемой предполагаемой эрадикации, которые также относят к положительному бактериологическому эффекту, совсем не обязательно соответствуют истинному уровню эрадикации.

С учетом изложенного наиболее объективным и достоверным критерием эффективности антибиотиков при ХБ следует считать длительность безрецидивного периода (долговременный прогноз) и эрадикацию возбудителя.

В пилотном исследовании, учитывающем долговременный прогноз, проведенном в середине 90-х годов, было показано, что длительность безрецидивного периода после обострения ХБ составила 142 дня при лечении ципрофлоксацином и 51 день при лечении кларитромицином [10]. Хотя различия не были достоверными, данное исследование показало целесообразность учета длительности ремиссии при сравнении эффективности различных режимов антибактериальной терапии обострения ХБ. В последние годы было проведено два исследования по влиянию моксифлоксацина на долговременный прогноз у пациентов с ХБ. Выбор моксифлоксацина в качестве основного препарата для лечения обострения ХБ вполне оправдан, так как он характеризуется наиболее выраженной антимикробной активностью in vitro в отношении наиболее актуальных возбудителей обострения ХБ у пациентов всех возрастных групп (табл. 2).

Таблица 2.

Сравнительная активность фторхинолонов in vitro в отношении возбудителей обострения ХБ [11]
Микроорганизм	Моксифлоксацин	Гатифлоксацин	Левофлоксацин	Ципрофлоксацин
Streptococcus pneumoniae	0,12	0,5	1,0	2,0
Staphylococcus aureus	0,06	0,1	0,25	0,5
Haemophilus influenzae	0,06	0,013	0,06	0,016
Moraxella catarrhalis	0,03	0,013-0,6	0,03	0,03
Escherichia coli	0,008	0,016-0,1	0,03	0,016-0,5
K/ebsiella pneumoniae	0,013	0,10-0,39	0,13	0,06-0,25
Pseudomonas aeruginosa	8	32	32	4

В 2001-2003 гг. мы провели открытое рандомизированное проспективное многоцентровое сравнительное клиническое исследование моксифлоксацина и макролидных антибиотиков при лечении инфекционного обострения ХБ. В исследование включали пациентов с документированным диагнозом обострения ХБ.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: 1-я группа получала моксифлоксацин внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней; 2-я группа получала макролидный антибиотик в стандартной дозе (по усмотрению врача) в течение 7 дней (азитромицин 5 дней). У пациен-

тов оценивали клиническую эффективность лечения на 3-5-й день после окончания терапии. В последующие сроки в течение 12 мес осуществляли контроль за пациентами с целью выявления обострений заболевания и регистрировали потребность в повторных назначениях антибиотиков.

Оценка клинической эффективности лечения обострения была проведена у 29 пациентов, получавших моксифлоксацин, и 31 пациента, получавшего макролид (азитромицин, спирамицин или кларитромицин). Пациенты обеих групп не различались по возрасту (средний возраст пациентов 1-й и 2-й групп был 58,1 и 57,3 года соответственно), давности ХОБЛ и выраженности инфекционного обострения.

На фоне применения моксифлоксацина клиническая эффективность лечения обострений бронхита составила 96,6%, на фоне макролидных антибиотиков - 93,5%. Переносимость препаратов была хорошей, нежелательные явления (возможно, связанные с препаратом) отмечены у 6,9 и 6,5% больных соответственно.

В настоящее время обработаны результаты 6-месячного наблюдения за пациентами после окончания терапии. Повторное инфекционное обострение ХБ, потребовавшее назначения антибиотиков, наблюдали у 3,6% пациентов, получавших моксифлоксацин, и 13,8% пациентов, получавших макролидный антибиотик. Срок ближайшего обострения составил 4 к 1,5 мес соответственно.

Таким образом, предварительные результаты позволяют сделать заключение, что моксифлоксацин по сравнению с макролидными антибиотиками улучшает долговременный прогноз при обострении ХБ, при этом частота повторных бронхолегочных инфекций в ближайшие 6 мес при лечении моксифлоксацином в 3,8 раза меньше, чем при применении макролидов.

Исследование MOSAIC. Результаты данного международного многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования моксифлоксацина и стандартных режимов терапии (СРТ) обострения ХБ представлены в 2003 г. на двух международных конференциях [12, 13].

В исследование были включены 733 пациента с инфекционным обострением ХБ, из них 357 пациентов получали моксифлоксацин в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 5 дней, 376 пациентов - в течение 7 дней СРТ (амок-сициллин 500 мг 2 раза в сутки, или кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, или цефуроксим аксетил 250 мг 2 раза в сутки). Пациенты сравниваемых групп не различались по возрасту (средний возраст 64,5 и 62,5 года), полу, наличию сопутствующей патологии, длительности курения и давности заболевания, а также тяжести обострения.

Положительный клинический эффект наблюдали у 87,6% пациентов, получавших моксифлоксацин, и у 83,0% пациентов, получавших СРТ, при этом полное исчезновение симптомов обострения в конце лечения отмечено у 70,9 и 62,8% больных соответственно (различия достоверны, />=0,02). Бактериологическая эффективность (эрадикация возбудителя) была также выше в группе моксифлоксацина (92 и 81%,р=0,05). Средний интервал между окончанием лечения и последующим обострением был на 2 нед больше при применении моксифлоксацина (133 и 118 дней).

Проведенное исследование показало более высокую как клиническую, так и бактериологическую эффективность моксифлоксацина при лечении обострения ХБ по сравнению со СРТ и лучший долговременный прогноз при применении моксифлоксаципа.

В заключение следует отметить, что моксифлоксацин наряду с более высокой активностью in vitro в отношении основных респираторных возбудителей имеет также отчетливое преимущество при лечении пациентов с обострением ХБ в сравнении с амоксициллином, цефалоспо-ринами II поколения и макролидными антибиотиками. Лечение моксифлоксацином приводит к более выраженному клинико-бактериологическому эффекту (выздоровление + эрадикация) при обострении ХБ, что сопровождается удлинением безрецидивного периода и характеризует улучшение долговременного прогноза при ХОБЛ.

Литература
1. Anthonisen NR, ManfredaJ, Warren CPet al. Ann Intern Med 198 7; 106:196-204.
2. SaintS, BentS, VittinghoffE et al.JAMA 1995; 273:957-60.
3.HobanD,FelminghamD.JAntimicrob Cbemother 2002; 50 (suppl. 1): 49-59.
4.BauerT,LandenH.ClinDruglnvest2002;22 (10): 641-51.
5. PechereJ-C, Lacey L.J Antimivrob Cbemother2000; 45; Topic T2:19-24.
6. Moxon ER, Murphy TF. In: Principles and practice of infectious diseases (Vol. 11). Ed. By GLMandellJEBennett, RDolin. 5th Edition. Churchill Livingstone, Philadelphia, USA, 2000:2369-78.
7. Murhy TF, SethiS. Am RevRespirDis 1992; 146:1067-83.
8. DeAbate CA, Mathew CP, WarnerJH et al. RespirMed 2000; 94:1029-37.
9. Tran JQ, Ballow CH, Forrest A et al.J Antimicrob Cbemother 2000; 45; Topic T2:9-17
10. Chodosh S, SchreursA, Siamai G et al. Clin InfectDis 1998; 27: 730-8. ll.SaravolatzLD.LeggettJ. Clin Infect Dis 2003; 37:1210-5.
12. Wilson R, Jones P, Schaberg Т et al. A clinical and outcomes assessment of the management of acute exacerbation of chronic bronchitis (AECB): the MOSAIC study [abstract P3371J.ERS, Vienna, September 2003.
13. Wilson R,Allegra L, Huchon G et al. The MOSAIC study: prognostic subgroup analysis of the efficacy ofmoxifloxacin (MFX) compared to standart antibiotic treatment (STD) in acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB) [abstract L-1593]. 43^rd ICAAC.American Society for Microbiology, Chicago, USA, September 2003.

---

Авелокс^® (моксифлоксацин) -

---