Опубликовано в журнале:
ИНФЕКЦИИ и АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ, ТОМ 1, №2, стр. 41
www.consilium-medicum.com

при внебольничной пневмонии: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в сравнении с амоксициллином

О.И.Мохов¹, С.В.Яковлев², В.И.Трофимов³, А.Н.Носкова³, Л.Р.Соболева⁴, А.С.Соломатин², С.В.Буданов⁵, М.П.Суворова², Г.А.Юсифова^2
1Государственный научный центр по антибиотикам, Москва;
²Московская медицинская Академия им. И.М.Сеченова;
³Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им.акад.И.П.Павлова;
⁴МСЧ №7 г. Санкт-Петербурга;
⁵Федеральный центр экспертизы лекарств Минздрава РФ

Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии, как правило, носит эмпирический характер. Имеются существенные различия подходов к выбору средств начальной терапии в разных странах, что связано с региональными особенностями структуры возбудителей и их чувствительности к антибактериальным препаратам. Ведущим возбудителей внебольничной пневмонии является Streptococcus pneumoniae. В последние годы отмечается увеличение частоты случаев пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами S. pneumoniae, с высокой летальностью [1, 2, 3|. Частота пениииллинрезистентных штаммов S.pneumoniae в разных регионах колеблется от 4 до 48% [4], в нашей стране приводятся данные об уровне резистентное™ к пенициллину от 5% [5] до 12% [6]. Ре-зистентность пневмококков к пенициллину, как правило, ассоциируется с резистентностью к макролидам, тетрациклинам, ко-три-моксазолу [3, 5, 7, 8]. В этой связи актуальным является поиск новых альтернативных антибактериальных средств для лечения вне-больничной пневмонии.

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов не нашли широкого применения при лечении внебольничной пневмонии из-за невысокой антипневмококковой активности [9]. В последние годы в этой группе появились препараты нового поколения, которые, наряду с широким спектром действия (как и у более ранних фторхинолонов), характеризуются высокой активностью в отношении пневмококков, в том числе штаммов, резистентных к пенициллину 110-121. К числутаких препаратов относятся грепафлоксаиин, гати-флоксацин, тровафлоксацин, а также препарат моксифлоксаиин, разработанный компанией "Байер АГ".

В 1997 - 1998 гг. в 21 стране Центральной и Восточной Европы, Латинской Америки и Южной Африки было проведено проспективное, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плаиебо-контролируемое исследование с целью сравнения эффективности и безопасности моксифлоксаиина в таблетированной форме и амок-сициллина в капсулах при лечении внебольничной пневмонии. В настоящей работе проведен внутригрупповой анализ результатов данного исследования, полученных в клинических центрах России (Москва и Санкт-Петербург).

Материал и методы

В исследование включали пациентов с документированным диагнозом внебольничной пневмонии (острое начало, лихорадка свыше 38,5°С, характерная клиническая картина, инфильтрация на рентгенограмме), не получавших антибактериальной терапии и давших письменное информированное согласие.

Клиническое обследование больных (рентгенография легких, ЭКГ, обший и биохимический анализы крови, анализ мочи) было проведено в следующие сроки: до включения больного и начала терапии, на 3 - 5-й день лечения, а также через 3 - 5 и 31 - 38 дней после окончания лечения. В эти же сроки проводили бактериологическое исследование мокроты и исследование гемокультуры с количественным определением выделенных микроорганизмов и оценкой их чувствительности к антибактериальным препаратам (метод Е-тест). Перед началом терапии у больных отбирали кровь и мочу для определения пневмококкового антигена методом иммуноэлектро-фореза, а также осуществляли серологическое исследование для выявления Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, C.psittaci, Coxiel/a burnetti, Legionella pneumophila. Определение пневмококкового антигена и серологические исследования проводили в центральной микробиологической лаборатории Clarif-Cerba (Франция).

В исследование не были включены пациенты с тяжелыми заболеваниями печени или сердечной недостаточностью, ВИЧ-инфицированные и беременные. В процессе применения исследуемых препаратов не допускалось назначение других антибактериальных средств.

Пациенты, отвечавшие критериям включения/исключения, были рандомизированы в одну из двух групп: лечение мсжсифлоксаци-ном в таблетках в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 10 дней или амоксициллином в капсулах в дозе 1 г 3 раза в день в течение 1 О дней. Дизайн исследования - параллельный, двойной слепой, плаце-бо-контролируемый.

Результаты

В исследование включено 35 больных с внебольничной пневмонией (27 мужчин и 8 женщин) в возрасте старше 18 лет; старше 60 лет было 17,1% больных. Более половины больных имели сопутствующую хроническую патологию (табл. 1). У всех больных заболевание начиналось остро. Больные были госпитализированы в среднем на 2,8±0,1 6-й день заболевания, 14(40%) пациентов госпитализированы на 1 - 2-й день заболевания. У всех больных была высокая лихорадка с ознобом, у четверти из них отмечалась температура выше 39°С. При исследовании анализа крови количество лейкоцитов в среднем составило 11,3±0,63 • 1 о"/л. В 23% случаев выявлен лейкоцитоз в пределах 1 5,0 • 1 (F /л - 20,5 • 10^ /л; у трети больных абсолютное количество нейтрофилов превышало норму в 2 - 3 раза: 1 0,0 • 1 о" / л - 1 6,6 • 1 0^ /л. При рентгенологическом исследовании в 88,6% случаев отмечено поражение одной доли со сливным характером инфильтрации. У 4 (11,4%) больных имелось вовлечение двух долей. Пневмония в 5,7% случаев была осложнена плевральным выпотом.

Моксифлоксацин получали 16 больных, амоксиииллин - 19. По демографической, клинико-лабораторной и рентгенологической характеристике группы не имели различий (см. табл.1).

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика больных с внебольничной пневмонией, включенных в исследование (M±SD)

Показатель	Все больные (n=35)	Группа моксифлоксацина (n=16)	Группа амоксициллина (n=19)
Возраст, лет	40,6 ± 2,0	42,3 ± 3,7	39,1 ± 3,2
Мужчины/женщины, %	77/23	81/19	74/26
Курящие больные, %	60,0	68,8	52,6
Сопутствующие заболевания, %	54,3	50,0	57,9
Температура тела, °С	38,9 ± 0,08	39,0 ± 0,1	38,9 ±0,1
Длительность лихорадки, дни	4 ±0,3	4 ±0,5	4 + 0,3
ЧСС, ударов в 1 мин	94 ±2,1	98 ± 2,6	91 ±2,9
Частота дыхания в 1 мин	24 ± 0,5	24 ± 0,5	24 ± 0,8
Ознобы, %	82,9	87,5	78,9
Боль в грудной клетке, %	77,1	75,0	78,9
Кашель с мокротой, %	82,3	87,5	78,9
Кровохаркание	5,7	6,3	5,3

Бактериологическое исследование мокроты проведено у 29 пациентов. Этиологический диагноз пневмонии установлен в 65,3% случаев. Наиболее часто выделялись S.pneumoniae (34,5%), значительно реже - H.influenzae(] 0,3%), К.pneumoniae (1 0,3%), в единичных случаях - Acinetobacter spp., S.viridans, E.faecalis. Возбудитель не был обнаружен у трети больных (34,7%). Результаты изучения чувствительности выделенных возбудителей к 6 антибактериальным препаратам представлены в табл. 2.

Таблица 2. Чувствительность выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам
(% чувствительных штаммов)

Препарат	Микроорганизмы (количество штаммов)
	Streptococcus pneumoniae (10)	Haemophilus influenzae (3)	Klebsiella pneumoniae (3)
Моксифлоксацин	90	100	100
Амоксициллин	100	100	66,7
Пенициллин	70	но	HO
Ко-амоксиклав	100	100	100
Кларитромицин	90	66,7	HO
Цефуроксим	80	100	0

НО - не определяли

Отмечена высокая чувствительность большинства выделенных микроорганизмов к моксифлоксацину. Чувствительность S.pneumoniae к моксифлоксацину была выше, чем к пенициллину и цефу-роксиму, и несколько уступала амоксициллину и его комбинации с клавуланатом. В то же время в отношении К.pneumoniae активность амоксиииллина была закономерно ниже - 66,7%. Ни у одного больного не было обнаружено пневмококкового антигена в крови и моче; также ни в одном случае не выявлено специфических антител в диагностически значимых титрах к атипичным возбудителям.

На фоне применения исследуемых препаратов у большинства больных был достигнут быстрый и отчетливый клинический эффект - в течение 4 дней от начала лечения наблюдалось исчезновение лихорадки, интоксикаций и уменьшение респираторной симптоматики. У 1(6,3%) больного в группе моксифлоксацина и у 2 (10,5%) больных в группе амоксициллина симптоматика сохранялась более длительно. Полное разрешение инфильтрации в легких наблюдалось в среднем через 1 2,5 ± 0,9 дня. Достоверных различий в сроках разрешения инфильтрации между группами не выявлено. Длительность стационарного лечения больных составила в среднем 20,3 ± 0,8 дня (в группе больных, получавших Моксифлоксацин, -19,0 ± 2,2 дня, в группе амоксициллина - 21,4 ± 2,2 дня; р>0,05).

Итоговый положительный клинический эффект (выздоровление) в конце исследования отмечен при применении моксифлоксацина у 1 5 (93,8%) больных, амоксициллина у 18 (94,7%) больных. У 1 больного в каждой группе эффекта при применении исследуемых препаратов не наблюдалось, в дальнейшем выздоровление отмечено при назначении цефотаксима.

Бактериологическая эффективность сравниваемых препаратов в среднем также не различалась. Эрадикация 5.pneumoniae при применении моксифлоксацина достигнута в 89%, амоксициллина - в 80%. Эрадикаиия Н.influenzae также была немного выше при применении моксифлоксацина (91 и 80% соответственно), однако различия были не достоверны.

Отмечена хорошая клиническая переносимость обоих препаратов, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Частота нежелательных явлений (как связанных, так и несвязанных с препаратом) составила 37,5 и 57,9% при применении соответственно моксифлоксацина и амоксициллина; различия не достоверны.

Из 16 больных, получавших моксифлоксаиин, нежелательные явления отмечены у 6 (у 3 - транзиторная эозинофилия, у 1 - повышение глюкозы в крови, у 2 - обострение сопутствующей патологии), при этом они прекращались после окончания лечения и ни в одном случае не потребовали досрочной отмены препарата. На фоне применения амоксициллина нежелательные явления наблюдались у 11 из 19 пациентов (у 7 - транзиторное изменение лабораторных показателей, у 1 - токсикоаллергический дерматит, у 3 - обострение сопутствующей патологии). Досрочное прекращение лечения потребовалось в 1 случае на 8-й день исследования в связи с развитием токсикоаллергического дерматита.

На фоне применения моксифлоксацина ни у одного больного не было зарегистрировано удлинения интервала QT на ЭКГ или нарушений сердечного ритма.

Обсуждение

В настоящее время при лечении внебольничной пневмонии легкого или среднетяжелого течения общепринятым подходом считается применение амоксициллина, амоксиииллин/клавуланата, доксициклина или макролидных антибиотиков. Такие рекомендации приводятся в большинстве национальных стандартов по лечению пневмонии. В то же время актуальной задачей современной химиотерапии является поиск новых антибактериальных препаратов при этой патологии, учитывая возрастающую резистентность пневмококков к пениииллинам и макролидам. Кроме того, у определенной категории больных с внебольничной пневмонией (пожилые, имеющие сопутствующую патологию, больные алкоголизмом) существенное значение в этиологии имеют грамотрииательные микроорганизмы, в отношении которых активность амоксициллина и макролидов низкая.

Новые препараты из группы фторхинолонов, к которым относится моксифлоксацин, в своем спектре активности охватывают практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (пневмококки, гемофильная палочка, микоплазма, хламидии, стафилококки, грамотрицательные бактерии) [10]. Дальнейшие исследования этих препаратов при внебольничной пневмонии являются перспективными.

В настоящем исследовании показана высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии нетяжелого течения, сравнимая с эффективностью стандартного препарата амоксициллина. Следует отметить тенденцию к более высокому уровню эрадикации пневмококков и гемофильной палочки после лечения под влиянием моксифлоксацина, что также наблюдалось ранее при клинических исследованиях других препаратов из группы фторхинолонов нового поколения. При одинаковой клинической эффективности и переносимости двух сравниваемых препаратов моксифлоксацин имеет преимущество в амбулаторной практике, так как прием препарата 1 раз в сутки существенно повышает комплаентность (выполнение больными предписанного режима дозирования), что является немаловажной детерминантой успешной терапии.

Заключение

Предварительный анализ проведенного у 35 взрослых пациентов рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования эффективности и безопасности моксифлоксацина в дозе 400 мг 1 раз в сутки (1 6 больных) и амоксициллина в дозе 1 г 3 раза в сутки (19 больных) показал, что моксифлоксацин является эффективным и хорошо переносимым средством при внебольничной пневмонии нетяжелого течения.

Литература:
1. Austrian JR. Confronting drug-resistantpneumococci. Ann Intern Med 1994; 121: 807-9.
2.Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an verview. Clin Infect Dis 1992; 15; 77-83.
3. Ewig S, RuizM, Maros MA, et al. Penicillin-and multi-drug resistant Pneumococcuspneumoniae acquired in the community. ERS Annual Congress Geneva, 1998; Abstracts. PO 854: 119.
4- Goldstein FW,AcarJF. Antimicrobial resistance among lower respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a 1992-1993 Western Europe and USA collaborative surveillance study: The Alexander Project Collaborative Group. ]'Antimicrob Chemother 1996; 38 (SupplA) : 71-84.
5. Сидоренко СВ. Проблемы этиотропной терапии внеболъничных инфекций дыхательных путей. Инфекции и антимикробная терапия, 1999; 1 (1): 17-22.
6. СтрачунскийЛ.С.,БойкоЛМ.,БлохинБМ., и др. Фармакоэпидеми-ологическая оценка применения антибиотиков при респираторных инфекциях у детей в поликлинике. Антибиотики и химиотерапия, 1997; 42 (10): 10-4.
7. LinaresJ, Tubau FE, Alcaide F, et al. Antimicrobial resistance ofSpneu -moniae: comparison of the in vitro activity of 16 antibiotics. Curr TherRes 1996;57 (Suppl):
57-64.
S.Jacobs MR. Respiratory tract infection: epidemiology and surveillance. JChemotber 1997; 9 (Suppl3): 10-7.
9. Frieden TR, Mangi RJ. Inappropriate use of oral ciprofloxacin. JAMA; 1990; 264: 1438-40.
10. BlondeauJM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity ofmoxi-floxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest
1999; 18 (1): 57-78.
11. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxy quinolone antibacterial. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181 -99.
12. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxiflpxacin, a new 8-methoxyquinolone, ant its potential relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-87.