Министерство Здравоохранения Россйиской Федерации НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

"УТВЕРЖДАЮ" Председатель секция по фтизиатрии № 12 Ученого Совета Минздрава России Академик РАМН, профессор М.И.Перельман Протокол № 6 от 13 ноября 2002 г.

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

Пособие для врачей-фтизиатров

---

Аннотация В пособии представлены оптимальные режимы химиотерапии лекарственно-резистентного туберкулеза, разработанные на основе проведенных исследований в области клинической и экспериментальной фармакологии. Определены наиболее эффективные сочетания противотуберкулезных препаратов, синергидно действующих на микобактерии туберкулеза с умеренной и выраженной лекарственной устойчивостью. Определены варианты рационального комбинирования препаратов при химиотерапии больных с тяжелым резистентным прогрессирующим туберкулезом. Представлены сведения о побочных реакциях при различных сочетаниях препаратов резервного ряда и их профилактике. Пособие предназначено для врачей - фтизиатров.

Организация - разработчик: Научно - исследовательский институт фтизиоиульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. д.м.н., профессор Г.Б.Соколова., зав, терапевтическим отделом; д.м.н. С.Е.Борисов, зам. директора по научной работе; д.м.н. АД.Куничан, главный научный сотрудник; д.м.н. Я.ВЛазарева, врач; д.м.н. Г.Н.Можокина, ведущий научный сотрудник; к.б.н. Н.А.Елистратова, старшин научный сотрудник. к-м.н. А.А.Цыбанев, врач Под руководством академика РАМН, директора НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, профессора М.И.Перельмана

---

Введение.

В настоящее время для лечения больных лекарственно – резистентным туберкулезом предложено большое число различных режимов химиотерапии. Однако применяемые в лечебных схемах сочетания противотуберкулезных препаратов в большинстве научно не обоснованы и носят эмпирический характер. В международных и отечественных программах лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) не используются методы клинической и экспериментальной фармакологии, позволяющие выделить наиболее оптимальные схемы этиотропной химиотерапии, основанные на синергидных комбинациях противотуберкулезных препаратов (ПТП). Между тем выявление синергидных взаимоотношений между ПТП и включение их в лечебные режимы делает возможным преодоление МЛУ. Ни в литературе, ни в отчетах международных организаций о результатах лечения больных с МЛУ отсутствуют данные о дифференцированном подходе к терапии больных с различным уровнем устойчивости МБТ. В современных клиниках все чаще используют такие препараты как циклосерин, капреомицин, Микобутин. Между тем нет четкого представления о их переносимости больными с тяжелым прогрессирующим туберкулезом

Показания к применению метода

лекарственно-резистентный туберкулез всех форм и локализаций.

Противопоказания к применению метода

гиперчувствительность к противотуберкулезным препаратам;

заболевания центральной нервной системы (эпилепсия, склонность к судорожным припадкам), алкоголизм, наркомания, заболевания органов зрения;

заболевания желудочно-кишечного тракта и печени в острой фазе;

гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца в период обострения;

тяжелая почечная недостаточность;

беременность и период лактации.

При перечисленных противопоказаниях противотуберкулезные препараты назначают индивидуально с учетом доз, кратности, способа и интервалов введения.Материально-техническое обеспечение метода

Стандартное оборудование учреждений противотуберкулезной службы. Предлагаемые режимы химиотерапии туберкулеза включают использование лекарственных препаратов, зарегистрированных Министерством здравоохранения России.

Таблица 1

Препараты, используемые при лечении лекарственно – резистентного туберкулеза

Препараты	Суточная доза, мг/кг	Номер регистрации, дата
1	2	3
Изониазид (Н )	15 мг/кг внутрь и парэнтерально	4601969002195
Микобутин (Рифабутин) (Rb)	5	009085, 21.01.97 г.
Пиразинамид (Z)	25-30	4601969002836
Этамбутол (E)	25-30	4601969000696
Протионамид(Pt)	12,5	8901087672697
Циклосерин (Сs)	12,5	010879, 26.02.99 г.
Моксифлоксацин (Моx) – Авелокс	7	012034/01-2000
Ломефлоксацин (Lom) (максаквин)	14	002583, 30.07.92 г.
Заноцин(Zn) (офлоксацин)	14	П N 011425/01-1999г.
Фтизопирам (Fp)*	10	2000/114/11,03.04.00
Фтизоэтам (Fe)**	10	2000/114/12,03.04.00
Канамицина сульфат (К)	16	4602212000449
Глутоксим® (Gl)	не более 60 мг в сутки	№ 98/279/11
Аллохол	2-3 табл. В сутки	4602193000568
Фолиевая кислота	3-6 мг в сутки	46007155
Пиридоксина гидрохлорид,табл.	1-2	4602193002357
Ноотропил	40	008549, 08.06.98 г.
Реланиум	0,02-0,04	006603, 14.12.95 г.
Глютаминовая кислота	1,5 г в сутки	71/947/7

* Фтизопирам (Fp) - изониазид+пиразинамид
** Фтизоэтам (Fe) - этамбутол+изониазид

Описание метода

Метод химиотерапии лекарственно – резистентного туберкулеза, отличается новым методологическим подходом к назначению противотуберкулезных препаратов в зависимости от особенности их фармакокинетики, взаимодействия на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях и степени лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. (Патент № 2185162 “Cпособ уменьшения устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину и этамбутола в эксперименте.” Решение о выдаче патента на изобретение № 2001118555/14(019909) “Способ лечения лекарственно – резистентного туберкулеза”).

При устойчивости МБТ к препаратам первой линии, (к Н - до 10, R – до 40, E – до 2, S – до 25 мкг/мл), при устойчивости к одному стрептомицину или к этамбутолу, или к изониазиду, или к рифампицину клинические проявления заболевания и его течение не отличаются от таковых у контингента больных, выделяющих лекарственно – чувствительные МБТ. При высоком уровне множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) - к Н - 25, к R- 80, к E- 5, к S - 50, к К -50 мкг/мл эффективность лечения только препаратами I линии варьирует от 2,5 до 15,6%.

• у59,8 % больных с МЛУ наблюдается острое начало заболевания c выраженными симптомами интоксикации, прогрессирующее течение;
• в 82% у больных с МЛУ туберкулезный процесс носит распространенный характер c наклонностью к быстрому слиянию, укрупнению очагов и кавернизации процесса;
• течение туберкулеза при МЛУ в 67% случаев осложняется наличием патогенной неспецифической флоры и устойчивостью ее в 78% к препаратам аминогликозидного ряда и рифампицину, что требует назначения препаратов широкого спектра действия, проявляющих одновременно и противотуберкулезную активность;
• микобактерии туберкулеза при МЛУ растут в 1,5 раза медленнее, чем микобактерии с сохраненной лекарственной чувствительностью. Этот факт свидетельствует о необходимости проведения не менее 6 месяцев интенсивной фазы химиотерапии;
• у 69% больных с множественной лекарственной устойчивостью отмечается массивное бактериовыделение;
• больные с МЛУ имеют выраженные нарушения клеточного иммунитета.

Стратегию и тактику химиотерапии больных с лекарственно – резистентным туберкулезом определяют результаты проведенных исследований в области клинической и экспериментальной фармакологии. Полученные данные по изучению особенностей фармакокинетики препаратов, их взаимодействия на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях легли в основу разработки лечебных режимов лекарственно – резистентного туберкулеза (приложение №1).

Принципиально важным является поиск новых подходов к лечению туберкулезной инфекции, использование групп лекарственных средств, не только усиливающих эффективность комплексной терапии туберкулеза, но и воздействующих на разнообразную патогенную флору. К таким препаратам универсального действия относится новый представитель группы фторхинолонов-моксифлоксацин ().

В интенсивную фазу химиотерапии больным с лекарственно – резистентным туберкулезом назначают комбинации из 5-6 противотуберкулезных препаратов, преимущественно II линии, что нередко приводит к возникновению нежелательных явлений.

Для профилактики нейротоксических реакций на циклосерин и изониазид используют нейрокорректоры побочного действия: препараты бензодиазепинового ряда (реланиум 1-2,5мг на 1-2 приема или феназепам 1-2 мг на 1-2 приема), Вит. В₆ до 120 мг в сутки на 4 приема после еды, глутаминовая кислота 1,5г. на 3 приема до еды. Улучшается переносимость циклосерина при приеме суточной дозы препарата на ночь. При возникновении судорог при передозировке изониазида показано внутривенное введение 2-4 мл реланиума и витамина В6 (4-6 мл 50% раствора).

Желчегонные средства (алохол по 1 таблетке на 3 приема в сутки, ноотропил (1,6-2,4мг на 2-3 приёма) показаны в качестве профилактики медикаментозного поражения печени. Наиболее эффективно предупреждает обострение хронического гепатита глутоксим (1 мл 3% раствора внутримышечно 2 раза в сутки с 9-ти часовым интервалом).

Глутоксим^® (по той же схеме предупреждает развитие лейкопении при лечении рифамицинами и изониазидом.

Назначение нистатина 1500 ед. на три приема, мезим-форте по 1 таблетке 3 раза в сутки и кефира 0,5 литра в день следует использовать при лечении больных фторхинолонами для предупреждения развития кандидомикоза и дисбактериоза.

Висмут - 0,9 г на три приема одновременно с протионамидом -профилактика гастрита.

Никотиноподобный эффект при приеме пиразинамида у большинства больных купируется аскорбиновой кислотой (0,5г) назначаемой одновременно с приемом препарата.

Для предупреждения отрицательного действия пиразинамида на желудочно-кишечный тракт целесообразноно запивать препарат водой с примесью лимона, клюквы или смородины.

При появлении болей в суставах при лечении пиразинамидом показано: дезинтоксикационная терапия (внутривенное капельное введение гемодеза, физиологического раствора), мочегонные средства (лазикс внутривенно 2 раза в неделю), прием натощак дестилированной воды, антигистаминные препараты, почечный стол. Продолжительность лечения не более10 дней без отмены пиразинамида. При отсутствии эффекта препарат отменяется.

Назначение препаратов строго в определенные часы обеспечивает установленные нами оптимальные и безопасные их взаимодействия и соответственно максимальный антимикробный эффект и лучшую переносимость лекарств.

Таблица 2 Дозы и кратность введения противотуберкулезных препаратов больных туберкулезом легких с острой и хронической почечной недостаточностью

Препараты	Доза, мг/кг	Кратность введения
Изоттиазид	5	Через день, или 2 раза в ттеделто, или 1 раз в неделю.
Рифампицин	10	Ежедневно или через день.
Пиразииамид	15	Через день, или 2 раза в педелю, или 1 раз в неделю
Этамбутол	15	Так же.
Протионамид	12,5	Через день, или 2 раза в неделю
Стрептомицина сульфат	8	Через день, 2 раза в неделю, или 1 раз в неделю
Канамицина сульфат	8	Так же
Капреомицин	8	Также
Фторхинолоны	6,5	Через день или 1 раз в сутки
Циклосерин	12,5	Через день

Большим достижением отечественной фтизиатрии является создание метаболического иммунокорректора глутоксима, защищающего организм от токсического действия противотуберкулезных препаратов. Глутоксим^® активно восстанавливает функцию тканевых макрофагов и в комплексе с противотуберкулезными препаратами значительно повышает их антимикробную активность (приложение №2).

Для прогнозирования возможной лекарственной резистентности МБТ у больных туберкулезом, до получения данных микробиологических исследований, разработаны критерии, позволяющие судить о ее вероятном наличии (табл.3).

Таблица 3 Прогностические критерии лекарственной резистентности у впервые выявленных больных туберкулезом

Критерии	Группа больных	Процент совпадения
Эпидемиологические	Лица, контактирующие с больными туберкулезом	64,8
Социальные	Освободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы	78,0
Клинико-рентгенологические	Остро прогрессирующие формы туберкулеза	59,8
Отсутствие эффекта за 1 месяц лечения	Больные с разными формами туберкулеза	86,7
Микробиологические	Больные с массивным бактериовыделением	49,9

Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл.3, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.

На основании проведенных исследований было разработано 6 режимов химиотерпии лекарственно-резистентного туберкулеза с учетом характера туберкулезного процесса и степени лекарственной устойчивости возбудителя.

Рекомендуемые лечебные режимы у больных с устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам.

1.     Лечение больных с подозрением на наличие ЛУ:
При подозрении на наличие у больного ЛУ в схему лечения должны войти следующие ПТП:

изониазид в дозе не менее 15 мг/кг;

пиразинамид;

протионамид;

рифампицин или один из фторхинолонов в случаях острого прогрессирования процесса;

канамицин.

Таблица 4 . Режим лечения (1) больных, выделяющих МБТ условно-устойчивых к ПТП

Препарат:	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид	10 и 5	Парэнтерально и внутрь	1000 и 1830 после еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Римфaпицин	10	Внутрь	830до еды	1 раз в сутки ежедневно	3
Канамицин	16	Внутримышечно	10-11	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	10 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Протионамид *	12,5	Внутрь	2230 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3

*При плохой переносимости протионамида его назначают на ночь. При однократном приеме препарата его максимальная концентрация повышаетсв в 2 раза и на 2,6 ч увеличивается его период полувыведения.

Комбинации изониазид + пиразинамид, изониаззид+этамбутол, рифампицин+пиразинамид, рифампицин+изониазид и особенно рифампицин +протионамид, фторхинолон+изониазид, фторхинолон + пиразинамид, фторхинолон+этамбутол обладают выраженным синергидным действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Таблица 5 Режим лечения больных (2) с остро прогрессирующим туберкулезом, выделяющих МБТ, условно-устойчивых к ПТП  

Препарат	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид	10 и 5	Парэнтерально и внутрь	1000 и 1830 после еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Максаквин или заноцин	14	Внутрь	1000 и 1830 до еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Канамицин	16	Внутримышечно	1000 - 1100	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	1000 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Протионамид	12,5	Внутрь	2230 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3

Терапия выше перечисленными препаратами при хорошей их переносимости продолжается до получения данных микробиологических исследований на ЛУ в среднем до трех месяцев. Последующий лекарственный режим будет обусловлен уровнем лекарственной устойчивости, характером процесса и его течением.

Следует подчеркнуть, что обязательный прием противотуберкулезных препаратов строго в определенные часы дисциплинирует больного и приучает его к самоконтролю за приемом ПТП.

Таблица 6. Режим лечения больных с остро прогрессирующим туберкулезом легких, выделяющих умеренно резистентные МБТ к изониазиду (10мкг/мл) и высоко - к рифампицину (80мкг/мл), стрептомицину (50мкг/мл) и канамицину (50мкг/мл)

Препарат	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид	10 и 5	Парэнтерально и внутрь	1000 и 1830 после еды	2 раза в сутки, ежедневно	6
Максаквин или заноцин	14	Внутрь	1000 и 1830 после еды	2 раза в сутки, ежедневно	3
Капреомицин	16	Внутри­мышечно	1000 - 1100	1 раз в сутки ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	14 00 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	6
Этамбутол	25	Внутрь	1730 до еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Циклосерин	12,5	Внутрь	2330 после еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Протионамид + микобутин	12,5 5	Внутрь Внутрь	2230 после еды 1400 после еды	1 раз в сутки ежедневно 1 раз в сутки ежедневно	6
Микобутин + пиразинамид	5 30	Внутрь Внутрь	1400 после еды 1400 после еды	1 раз в сутки, через день 1 раз в сутки, через день	6

Таблица 7. Режим лечения больных туберкулезом легких, выделяющих высоко резистентные к изониазиду (25мкг/мл), рифампицину (80мкг/мл), стрептомицину (50мкг/мл) МБТ, с сопутствующим хроническим неспецифическим бронхитом, вызванном различными ассоциациями грамотрицательных , атипичных микроорганизмов и анаэробами

Препараты	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Моксифлоксацин* (®)	7	Внутрь	1300 до еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Канамицин	16	Внутримышечно	10 00	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	14 00 после еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Протионамид	12,5	Внутрь	2230 после еды	1 раз в сутки	6
Микобутин**	5	Внутрь	1400 после еды	1 раз в сутки ежедневно	3
Глутоксим®***	1	Внутривенно и внутримышечно или только внутримышечно	1000 и 1900 после еды	2 раза в сутки	2
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Микобутин**** + этамбутол	5 30	Внутрь Внутрь	1400 после еды 1730до еды	1 раз в сутки, через день 1 раз в сутки через день	6
Микобутин + протионамид*****	5 12,5	Внутрь Внутрь	1400 после еды 22 30 после еды	1 раз в сутки через день 1 раз в сутки через день	6

* Моксифлоксацин – препарат IV поколения из группы фторхинолонов. Он обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных, грамположительных, «атипичных» и анаэробных возбудителей.

** Микобутин назначают после отмены фторхинолонов, так как между ними существует антагонизм на микробном уровне. Комбинации микобутин + протионамид, микобутин + глутоксим, протионамид+глутоксим обладают выраженным синергидным действием.

*** Показания для назначения глутоксима: выраженные симптомы интоксикации, лекарственная устойчивость МБК, гепатит инфекционного или медикаментозного генеза, лейкопения, анемия как побочное действие микобутина и изониазида. Суточная доза глутоксима не должна превышать 60 мг.

**** Микобутин - препарат пролонгированного действия (период полувыведения микобутина - 35-40 часов),что позволяет использовать его в интермитирующем варианте.

***** При однократном приеме суточной дозы протионамида максимальная концентрация препарата повышается в 2 раза и на 2,6 часа увеличивается его период полувыведения. Это обеспечивает высокую антимикробную активность протионамида при интермитирующем приеме препарата.

Таблица 8. Режимы лечения больных , выделяющих высоко устойчивые к изониазиду (25мкг/мл), рифампицину (80мкг/мл), этамбутолу (5мкг/мл), стрептомицину (50мкг/мл) и канамицину (50мкг/мл) МБТ

Препараты	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Капреомицин	16	Внутри­мышечно	1000-1100	Ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	1400 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	6
Циклосерин*	12,5	Внутрь	2230 после еды	1 раз в сутки ежедневно	6
Микобутин	5	Внутрь	1400 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Глутоксим®	1	Внутривенно и внутримышечно	1000 и 1900 после еды	2 раза в сутки	2
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Микобутин + протионамид + глутоксим**	5 12,5 1	Внутрь Внутрь Внутривенно и внутримышечно или только внутримышечно	1830 после еды 2230 после еды 1000 и 1900 после еды	1 раз в сутки через день 1 раз в сутки через день 2 раза в сутки ежедневно	12 2

* Прием циклосерина в ночные часы значительно улучшает переносимость препарата. Одновременное назначение циклосерина, микобутина, протионамида и глутоксима целесообразно в связи с выявленным между ними выраженным синергизмом на клеточном уровне.

Таблица 9. Режим химиотерапии больных с остропрогрессирующим туберкулезом при выраженной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду (25 мкг/мл), рифампицину (80 мкг/мл), протионамиду (30мкг/мл), стрептомицину (50 мкг/мл), канамицину (50 мкг/мл) и этамбутолу (5 мкг/мл)

Препараты	Доза, мг/кг	Способ введения	Часы приема	Кратность введения	Сроки лечения, месяцы
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Моксифлоксацин (авелокс)	7	Внутрь	1300 до еды	1 раз в сутки, ежедневно	3
Пиразинамид	25	Внутрь	1400 после еды	1 раз в сутки, ежедневно	6
Капреомицин	16	Внутримышечно	1000	1 раз в сутки ежедневно	3
Микобутин	5	Внутрь	1400 после еды	1 раз в сутки ежедневно	3
Циклосерин	12,5	Внутрь	2230 после еды	1раз в сутки ежедневно	6
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Микобутин + Пиразинамид	5 30	Внутрь Внутрь	1400 после еды 1400 после еды	1 раз в сутки через день 1 раз в сутки через день	12

Комбинации циклосерин + протионамид, циклосерин + микобутин, микобутин + протионамид, комбинации авелокс + пиразинамид, авелокс + протионамид, авелокс + циклосерин проявляют выраженный синергидный эффект в отношении МБТ, особенно расположенных внутриклеточно.

Эффективность использования метода

Оценка эффективности лекарственных режимов проведена у 322 больных с впервые выявленным лекарственно - резистентным туберкулезом в возрасте от 18 до 52 лет. Преобладали лица с инфильтративным туберкулезом, инфильтративно–казеозной, казеозной пневмонией (68,0 %). Диссеминированный туберкулез легких имели 6,3%, фиброзно – кавернозный – 12,7%, туберкулему – 13,0% больных.

Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, кашель, хрипы в легких, изменения гемограммы, дефицит веса) наблюдалась у всех больных. Наиболее выраженные симптомы интоксикации имели пациенты с прогрессирующим течением туберкулеза и высоким уровнем МЛР МБТ.

Лекарственная резистентность МБТ была подтверждена у всех больных: к стрептомицину в 47,8%, к изониазиду в 36,4 %, к рифампицину в 29,7%, к канамицину в 19,4%. К этамбутолу и протионамиду устойчивость МБТ встречалась значительно реже – в 6,7 и в 3,4% случаев соответственно. Устойчивость МБТ одновременно к изониазиду и рифампицину отмечена в –14,7 %. У 180 больных определялась высокая степень лекарственной устойчивости, у 216 – умеренная.

Большинство больных (89,1%) имели распространенный туберкулез: у 58 (18,0%) был двухсторонний процесс, у 76 (23,6%) – поражение всего легкого, у 108 (33,5) - двух долей и у 80 (24,8%) – одной.

Деструктивные изменения в легких выявлены у 293 из 322 (91,0%) больных.

К операции было подготовлено и оперировано 115 (35,7%) пациентов.

Эффективность терапии оценивалась по четырем критериям: по частоте и срокам исчезновения симптомов интоксикации, прекращению бактериовыделения, закрытию каверн. Учитывали частоту нежелательных явлений ПТП .Учитывали сроки подготовки к операции и результаты оперативного вмешательства.

Оценка эффективности разработанных режимов химиотерапии представлена в таблицах 10, 11 и 12.

Через 6 месяцев терапии в группах больных, выделяющих умеренно резистентные МБТ, клинические симптомы туберкулезной интоксикации исчезали в зависимости от характера процесса у 83,3 – 85,5%. При выраженной лекарственной устойчивости МБТ с включением в лекарственный режим только препаратов резервного ряда интоксикация за те же сроки перестала определяться у 89,0 – 94,6% больных. При стандартной химиотерапии, при умеренной резистентности МБТ, исчезновение интоксикации через 6 месяцев лечения наблюдалось лишь в 20,0% случаев, при выраженной этот показатель равнялся нулю.

Важным результатом научно-обоснованной комбинированной химиотерапии является негативация мокроты через 6 месяцев лечения у 85,7 – 90,9% больных с умеренно выраженной лекарственной резистентностью МБ туберкулеза. Достаточно высокий уровень прекращения бактериовыделения у этой категории больных обусловлен включением в лекарственный режим, помимо H, R, Z и E, двух – трех препаратов резервного ряда Pt, K или Pt, K, Fl. Последний режим назначался в случаях остро - прогрессирующего течения туберкулезной инфекции. Введение в лекарственный режим больным с высоким уровнем резистентности МБТ к H, R, E, S, K или Cap, Cs, Mb, Pt, Z, фторхинолонов, особенно Mox, позволяет через 6 месяцев добиться прекращения бактериовыделения в 89,0 – 93,3% случаев. Негативация мокроты у этих больных при использовании стандартного режима химиотерапии достигалась лишь в единичных случаях.

Выраженность рентгенологической динамики в анализируемых группах зависела от характера, распространенности воспалительного процесса в легких и уровня лекарственной резистентности МБТ. По данным КТ-исследования к 6 месяцам лечения у больных как с умеренной, так и c выраженной лекарственной резистентностью МБ отмечалось заметное рассасывание инфильтративных изменений в легких, уменьшение размера очагов, фокусов, истончение стенок каверн. В течение первых 2 – 4 месяцев отмечалась значительная регрессия казеозно – пневмонических процессов с формированием тонкостенных каверн или без таковых. Включение в комплексную терапию лекарственно – резистентного прогрессирующего туберкулеза фторхинолонов за короткие сроки (через 2 – 3 месяца) предотвращало распространение некроза, его расплавление и формирование полостей распада.

По данным КТ- исследования к 6 месяцам лечения закрытие полостей распада у больных с выраженной ЛУ наблюдалось в 71,2 –73,3%, с умеренной – в 69,0 – 74,5%. . При стандартной химиотерапии, при умеренной резистентности МБТ, закрытие полостей распада через 6 месяцев лечения наблюдалось лишь в 10,3% случаев, при выраженной этот показатель равнялся 3,7%.

Ацинозная и лобулярная казеозные пневмонии (158чел) под влиянием интенсивной терапии имели исход в пневмосклероз. Четверо больных с выраженным пневмосклерозом и клиническими признаками бронхоэктатической болезни были оперированы. В случаях поступления больных с лобулярной пневмонией с кавернизацией (31 чел.) острые каверны за 4 месяца лечения трансформировались в тонкостенные полости, рассасывались экссудативно – некротические очаги с образованием интерстициального склероза и эмфиземы. Все больные после предварительной в течении 4 –6 месячной химиотерапии были успешно оперированы. Перибронхиальная казеозная пневмония (30 больных) протекала с повторными обострениями и исходом в хронические формы. Интенсивная терапия с обязательным включением фторхинолонов позволила за 3-4 месяца подготовить 11 пациентов с этим вариантом пневмонии к операции. В19 случаях было достигнуто улучшение – стабилизация процесса и стойкое прекращение выделения микобактерий туберкулеза.

Пятеро из 20 больных с хроническим прогрессирующим диссеминированным туберкулезом после 5 – 6 месячной подготовительной комбинированной химиотерапии были оперированы.

Больные c туберкулемой (23 чел.), имеющие на КТГ признаки прогрессирования туберкулеза (участки расплавления казеоза, распад с дренажным эндо – и перибронхитом, бронхогенная и лимфогенная диссеминация ), под влиянием интенсивной терапии, включающей резервные препараты, за 2 –3 мес. были успешно оперированы.

26 из 41 впервые выявленного больного с клинико – рентгенологическими признаками хронического фиброзно – кавернозного туберкулеза были оперированы. Продолжительность предоперационной подготовки равнялась 5 –6 месяцам. В 15 случаях операция оказалась невозможной из-за большой распространенности процесса, сопутствующих заболеваний и плохой переносимости ПТП. Следует подчеркнуть, что большую роль в подготовке наиболее тяжелых больных с выраженной МЛУ к операции сыграл метаболический иммунокорректор глутоксим, быстро устраняющий интоксикацию и значительно повышающий антимикробную активность ПТП резервного ряда.

Ни в одном случае не удалось подготовить к операции больных лекарственно – резистентным туберкулезом, лечившихся по стандартным режимам.

Переносимость лекарственных режимов у наблюдаемых групп в целом была удовлетворительной. Побочные реакции, обусловленные ПТП, отмечались у 52 (23,4%) больных : на рифампицин в 23,8%, на микобутин в 9,0%, на протионамид в 4,5%, на циклосерин в 7,9%, на капреомицин в 4,3%, на этамбутол в 2,5%, на пиразинамид в 2,8%. При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще - у 43 (43,0%) больных. Наиболее часто они возникали на рифампицин и протионамид.

Частота и сроки исчезновения симптомов интоксикации, прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада представлены в табл. 10, 11. 12.

Таблица 10. Динамика исчезновения симптомов интоксикации в группах наблюдения

Характер устойчивости МБТ к ПТП, мкг/мл	Всего больных	Лечебный режим (сроки, препараты)	Сроки и частота исчезновения симптомов интоксикации,мес.,%
			1	2	3	6
H-25, R-80, Е-5, S-50, К-50,	73	3Мох+6Pt+6Z+6Cs+3Cap	38,4	61,6	72,6	89,0
H-25,R-80, S-50,K-50	30	3 Мох+6Pt+6Z+6Cs+3Cap+2Gl	53,3	76,7	86,7	94,6
H-25,R-80, S-50, К-50,	37	6Rb+6Cs+6Z+6Е+3Cap+2Gl	45,9	70,3	83,4	91,9
H-1, R-40, S-25	42	6H+6R+6Z+6Pt+3K	40,5	61,9	71,4	83,3
H-10,R-40, E-2, S-50	55	6H+3R+6Z+6Pt+3Мах+3K	41,8	63,6	74,5	85,5
H-1,R-40, S-25	45	6R+6H+6Z+3S/6E;	0	8,9	13,3	20,0
H-25,R-80, S-50	40	6R+6H+6Z+3S/6E	0	0	0	0

Таблица 11. Частота и сроки прекращения бактериовыделения в группах наблюдения

Характер устойчивости МБТ к ПТП, мкг/мл	Всего больных	Лечебный режим (сроки, препараты)	Прекращение бактериовыделения, мес,%
			1	2	3	6
H-25, R-80, S-50, К-50, E-5	73	3 Мох +6Pt+6Z+6Cs+3Cap	26,0	61,6	80,6	89,0
H-25, R-80, S-50, К-50	30	3 Мох +6Pt+6Z+6Cs+3Rb+ 3Cap+2Gl	43,3	66,7	86,7	93,3
H-25, R-80, S-50, К-50	37	6Rb+6Cs+6Z+6E+3Cap+2Gl	40,5	48,6	83,8	91,9
H-1, R-40, S-25	42	6H+6R+6Z+6E+6Pt+3K	42,9	66,7	71,4	85,7
H-10, R-40, E-2, S-50	55	6H+3R+6Z+6Pt+3 Мах +3K	43,6	62,5	85,5	90,9
H-1,R-40, S-25	45	6H+6R+6Z+3S/6E;	0	4,4	8,9	15,6
H-25,R-80, S-50	40	6H+6R+6Z+3S/6E	0	0	2,5	2,5

Таблица 12. Частота и сроки закрытия полостей распада в группах наблюдения

Характер устойчивости МБТ к ПТП	Всего больных	Лечебный режим (сроки, препараты)	Частота и сроки закрытия полостей распада в группах наблюдения, % мес.
			2	4	6
H-25, R-80, S-50, К-50, E-5	73	3 Мох +6Pt+6Z+6Cs+3Cap	6,8	42,5	71,2
H-25, R-80, S-50, К-50,	37	6Rb+6Cs+6Z+3Cap+2Gl	8,1	45,9	73,0
H-25, R-80, S-50, К-50,	30	3 Мох +6Pt+6Z+3Rb+3Cap+2Gl	6,7	56,7	73,3
H-1, R-40, S-25	42	6H+R+6Z+6E+6Pt+3K	7,1	52,4	69,0
H-10, R-40,E-2 S-50	55	6H+6R+6Pt+3Z+3 Мах +3K	7,3	47,3	74,5
H-1, R-40, S-25	29	6R+6H+6Z+3S/6E	0	3,4	10,3
H-25, R-80, S-50	27	6H+6R+6Z+3S/6E	0	0	3,7

Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии больным с множественной лекарственной устойчивостью с учетом характера туберкулезного воспаления, уровня резистенции МБТ, взаимодействия противотуберкулезных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях позволя- ет достигнуть высоких результатов лечения при низкой частоте нежелательных явлений.

---

Приложение1.

Режимы химиотерапии лекарственно-резистентного туберкулеза, разработанные на основе проведенных исследований в области клинической и экспериментальной фармакологии.

Исследования проводили на модели культуры ткани легкого мышей, инфицированной микобактериями туберкулеза (МБТ), устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам (ПТП), – изониазиду (1-10-25 мкг/мл), рифампицину (40-80 мкг/мл), этамбутолу (2-5 мкг/мл), стрептомицину (30-50 мкг/мл) и канамицину (30-50 мкг/мл). Определяли синергидные комбинации препаратов, способные преодолеть устойчивость МБТ к ПТП. Изучали взаимодействие препаратов на фармакокинетическом уровне при комбинированном применении.

Было показано, что устойчивость МБТ к изониазиду снижается в 6 раз при его комбинировании с этамбутолом. Как известно, микобутин может оказывать антимикробное действие на устойчивые к рифампицину МБТ. Однако, сочетание микобутина с изониазидом и особенно в тройной комбинации с пиразинамидом позволяет уменьшить в 25 раз микробную популяцию, устойчивую к рифампицину. Под влиянием протионамида происходит выраженное снижение (в 59 раз) роста микробной популяции, резистентной к рифампицину. Еще более эффективно сочетание протионамида с микобутином.

Использование циклосерина в комбинации с рифампицином и этамбутолом при устойчивости МБТ к последним значительно повышает антимикробный эффект (микробная популяция уменьшается в 25 и 15 раз по сравнению с действием одного рифампицина или этамбутола соответственно). При множественной лекарственной устойчивости наиболее эффективным оказалось сочетание циклосерина и протионамида. При этом популяция МБТ сокращается в 30 раз по сравнению с действием протионамида и в 85 раз – с действием одного циклосерина. При полирезистентности МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину выраженный синергидный эффект проявляется при комбинации микобутина и циклосерина. Рост микробной популяции при этом снижается в 5 раз по сравнению с монотерапией микобутином.

Существенная роль в преодолении множественной лекарственной устойчивости МБТ принадлежит фторхинолонам - ломефлоксацину (максаквину), офлоксацину (заноцину) и особенно к моксифлоксацину (авелоксу). При монотерапии препараты обладают невысокой противотуберкулезной активностью. Однако при сочетании их с этамбутолом, пиразинамидом и особенно с протионамидом и циклосерином наблюдается значительное снижение роста полирезистентных МБТ. При сочетании максаквина, заноцина и значительно в меньшей степени авелокса с рифампицином в культуре ткани был выявлен их антагонизм на микробном уровне. У животных эффективность лечения туберкулеза комбинацией этих препаратов, за исключением авелокса, оказалась несколько сниженной.

Важное значение для преодоления лекарственной устойчивости МБТ имеет взаимодействие ПТП на фармакокинетическом уровне. Доказано, что сочетанное введение этамбутола с изониазидом приводит к достоверному (в 2 раза) повышению уровня максимальной концентрации этамбутола в сыворотке крови и удлинению периода сохранения его бактериостатической концентрации до 48 часов. Одним из путей повышения концентрации свободной фракции рифампицина является использование способности изониазида уменьшать его связывание с белками крови. Процесс этот тесно связан с величиной дозы изониазида. Повышение дозы препарата с 5 до 15мг/кг массы тела увеличивает концентрацию свободного, не связанного с белками крови рифампицина, в 5 раз.

Это важно учитывать при лечении быстрых ацетиляторов изониазида, у которых недостаточная доза рифампицина приводит к развитию вторичной лекарственной устойчивости МБТ. Исследования влияния пиразинамида на фармакокинетику изониазида и рифампицина показали, что пиразинамид замедляет экскрецию этих препаратов, особенно у быстрых ацетиляторов изониазида. Выявленное взаимодействие препаратов позволяет предупредить развитие лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину, обусловленное их нерациональным дозированием у быстрых ацетиляторов.

---

Приложение 2.

Глутоксим^® - метаболический иммунокорректор

Препарат представляет собой бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевую соль. Относится к новому классу лекарственных средств – тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов. Глутоксим^® разрешен к медицинскому применению как средство профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами; как гепатопротекторное средство при острых и хронических вирусных гепатитах (В и С) и медикаментозном поражении печени; для потенцирования лечебных эффектов противотуберкулезной терапии.

Были проведены исследования в культуре ткани легкого мышей с целью выявления возможного взаимодействия глутоксима с основными ПТП. Результаты представлены в табл.1-2.

Таблица 1. Влияние глутоксима на рост микроколоний лекарственно резистентных МБТ* в присутствии изониазида и рифампицина

Препараты, мкг/мл	Число выросших микроколоний МБТ на 100 полей зрения, М+м		Достоверность различий ВНУ-ВНЕ
	Внутри клеточного массива (ВНУ)	Вне клеточного массива(ВНЕ)
Контроль б/п	780 + 66,3	905+30,1	Р>0,05
Изониазид 1,0	455+11,6	486+12,7	Р>0,05
Рифампицин,50,0	496+15,7	514+13,9	Р>0,1
Глутоксим® 1,0	580+15,2	898+29,3	Р<001
Изониазид 1,0+ Глутоксим® 1,0	64+4,1	664+6,9	Р<0,001
Рифампицин 50,0 + глутоксим 1,0	105,3+8,1	577,2+17,9	Р<0,001

*МБТ устойчивы к изониазиду (10 мкг/мл), к рифампицину (80 мкг/мл) и стрептомицину (50 мкг/мл).

Судя по таблице, глутоксим оказывает существенное влияние на рост ЛР МБТ в клеточной среде в присутствии изониазида и рифампицина. Количество микроколоний во внутриклеточной среде при сочетании глутоксима с изониазидом в 7 раз меньше, чем при действии одного изониазида и в 5 раз – при сочетании его с рифампицином. Этот эффект не является аддитивным, о чем свидетельствует мало значимое снижение числа микроколоний МБТ при действии одного глутоксима. Сравнение числа микроколоний МБТ внутри клеточного массива и за его пределами свидетельствует о влиянии глутоксима только на рост внутриклеточно расположенных МБТ. Характерным было полное сохранение жизнеспособности клеточных элементов легочной ткани при сочетании глутоксима с изиниазидом или рифампицином. В контрольных камерах без препаратов, с одним изониазидом или рифампицином клеточные элементы подвергались значительной деградации и не были жизнеспособными.

Таблица 2. Влияние глутоксима на рост микроколоний лекарственно-резистентных МБТ* в присутствии микобутина и циклосерина.

Препараты, мкг/мл	Количество выросших микроколоний ЛРМБТ на 100 полей зрения, М±м
	ВНУ	ВНЕ
Контроль б/п	1080+67,3	1124+51,7
Микобутин 40,0	674,8+37,4	712,3+46,3
Циклосерин 12,5	244,7+29,4	259,7+38,8
Глутоксим® 1,0	739,3+46,6	1182+78,4
Микобутин 40,0 + Глутоксим® 1,0	106,4+7,6	728,6+27,4
Циклосерин 12,5 Глутоксим® 1,0	42,6+13,8	268,7+17,8

*МБТ устойчивы к изониазиду (10мкг/мл), к рифампицину (80 мкг/мл) и стрептомицину (50 мкг/мл).

Как видно из таблицы, глутоксим в сочетании с препаратами резервного ряда так же, как и в сочетании с основными ПТП (табл. 1), приводит к повышению противотуберкулезной активности в клеточной среде.

---

Авелокс^® (моксифлоксацин) -

---

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь