Опубликовано в журнале:
УРОЛОГИЯ, 2013, № 3Новое слово в лечении эректильной дисфункции: Левитра (варденафил) в форме растворимой в полости рта таблетки
С. И. Гамидов1,2 3, В. В. Иремашвили1, А. Ю. Попова3
1 Кафедра урологии (зав. — д-р мед. наук, проф. С. П. Даренков) Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова; 2 Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии (зав. каф. — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН Г. Т. Сухих) ФППО Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М.Сеченова; 3 отделение урологии и андрологии (зав. — д-р мед. наук, проф. С. А. Гамидов) ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии, перинатологии (дир. — д-р мед. наук, проф. акад.
РАМн Г. Т. Сухих) им. В. И. Кулакова
Автор для связи: С. И. Гамидов — д-р мед. наук, проф. кафедры урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова, проф. кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова; тел./факс 8-499-432-26-37, e-mail: ,
Благодаря высокой эффективности, быстроте действия и низкой частоте побочных эффектов представители группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа являются препаратами первого выбора в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Одним из наиболее широко применяемых препаратов данной группы в настоящее время остается варденафил. Варденафилу присущ ряд свойств, выгодно отличающих его от других препаратов этой группы: высокая избирательность и наибольшая ингибирующая активность. Недавно была разработана новая форма препарата — таблетка, растворимая во рту, или орально-диспергируемая таблетка (левитра ОДТ). Она растворяется во рту в течение нескольких секунд, и ее не нужно запивать водой. Это качество левитры ОДТ дает возможность удобного приема препарата, который обеспечивает желаемый эффект в любое время и в любых обстоятельствах. Исследования показали, что с точки зрения пациентов удобство приема является одной из наиболее важных характеристик "идеального" средства лечения нарушений эрекции. В настоящее время левитра ОДТ доступна в дозе 10 мг. Два крупных рандомизированных двойных слепых исследования с плацебо-контролем, POTENTI и POTENTII, включивших в общей сложности более 700 больных эректильной дисфункцией, разделенных в зависимости от возраста на 2 группы, продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость левитры ОДТ в обеих группах. Таким образом, левитра ОДТ является новой и перспективной формой препарата варденафил, более удобной для применения. Не вызывает сомнений, что благодаря своей высокой эффективности, хорошей переносимости и удобству применения препарат левитра ОДТ займет важное место в арсенале современных методов лечения нарушений эрекции.
Ключевые слова: эректильная дисфункция, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, варденафил, левитра
Эректильная дисфункция, определяемая как неспособность мужчины достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для осуществления полового акта, — это медицинская проблема, масштаб которой сопоставим с масштабами таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. По существующим данным, около 16% мужчин страдают эректильной дисфункцией. При этом число больных прогрессивно увеличивается с возрастом: в возрастной группе 20—29 лет частота встречаемости эректильной дисфункции составляет 8%, а среди мужчин в возрасте 70—75 лет она достигает 37% [1].
Пероральные препараты группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) в настоящее время являются основным средством лечения эректильной дисфункции [2]. Наряду с высокой эффективностью они удобны в применении, оказывают быстрый эффект и редко вызывают значимые побочные эффекты. Одним из наиболее широко применяемых в настоящее время иФДЭ-5 является варденафил. Варденафилу присущ ряд свойств, выгодно отличающих его от других препаратов данной группы. Семейство фосфодиэстераз включает большое число различных типов и подтипов, а препараты, действующие преимущественно на определенный тип, как правило, оказывают влияние и на другие, что клинически может проявляться различными побочными эффектами. Варденафил — наиболее "избирательный" иФДЭ-5, т.е. его действие на другие формы данного фермента менее выраженно по сравнению с другими представителями данного класса препаратов [3].
Кроме этого варденафил — наиболее "мощный" иФДЭ. Другими словами, при сравнении степени ингибирования активности фермента одинаковым количеством различных препаратов варденафил демонстрирует наилучшие результаты. Степень воздействия препарата на ФДЭ-5 оценивают по величине IC50 — концентрации препарата, позволяющей ингибировать активность ФДЭ-5 на 50%. Чем меньше IC50, тем выше ингибирующая способность препарата. В исследованиях было подтверждено, что варденафил характеризуется наибольшей силой связывания с молекулой ФДЭ-5 (IC50) среди всех препаратов группы иФДЭ-5 (см. таблицу). Согласно данным исследования [5], активность иФДЭ-5 перечислена в порядке ее убывания: варденафил>> тадалафил> силденафил.
Т а б л и ц а. Сравнительная активность иФДЭ-5 in vitro [4—7]
Параметр
Силденафил
Тадалафил
Варденафил
Уденафил
IC50, нмоль/л
3,7—9,5
1,8—6,7
0,09—0,7
5,8
Относительная активность по отношению к силденафилу
1
1,4—2,6
9,4—68
0,64—1,6
Клиническая эффективность варденафила в лечении эректильной дисфункции тщательно изучена в множестве рандомизированных исследований [9—12]. Высокая
эффективность и хорошая переносимость данного препарата на сегодняшний день не вызывают сомнений. Следует отметить, что варденафил эффективен и в отношении пациентов с сахарным диабетом, а также в отношении тех, кто перенес оперативные вмешательства на органах малого таза, в частности радикальную простатэктомию [9, 13]. Нарушения эрекции в этих группах традиционно считаются сложными для лечения, однако клинические исследования показали хорошие результаты применения варденафила подобными больными.Традиционно иФДЭ-5 представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, которые принимаются внутрь. Недавно была разработана новая форма варденафила — таблетка, растворимая во рту, или орально диспергируемая таблетка (левитра ОДТ) [14]. Подобная таблетка растворяется во рту в течение нескольких секунд, и ее не нужно запивать водой. Удобный прием препарата обеспечивает желаемую эффективность в любое время и при любых обстоятельствах.
Левитра ОДТ представляет собой первый и в настоящее время единственный препарат группы ингибиторов ФДЭ, который растворяется во рту. Многие пациенты предпочитают подобные формы препаратов традиционным таблеткам. Например, в двух исследованиях, сравнивавших предпочтения пациентов в отношении традиционных и растворимых во рту форм препаратов зольмитриптан (используется в лечении мигрени) и лансопразол (антисекреторный препарат), последние оказались значительно более популярными среди больных [15, 16].
В этом контексте важно отметить, что, с точки зрения пациентов, удобство приема является одной из наиболее важных характеристик препаратов лечения эректильной дисфункции. Так, в одном из крупных международных опросов мужчины в качестве наиболее важных желательных характеристик препаратов для лечения эректильной дисфункции называли эффективность — 66% (пациенты, страдающие ЭД в 70% случаев), быстрое наступление действия — 63% (пациенты с ЭД — 69%) и удобство приема — 61%, (пациенты с ЭД— в 65%). Кроме того, для 51% опрошенных большое значение имела независимость применения препарата от приема пищи, для 48% — возможность незаметного приема лекарства. Являясь более удобной к применению формой доказавшего свою эффективность препарата лечения эректильной дисфункции, левитра ОДТ удовлетворяет всем этим требованиям.
Большой потенциал левитры ОДТ был подтвержден в другом исследовании с участием 300 пациентов с эректильной дисфункцией, большинство из которых имели опыт применения стандартных форм пероральных иФДЭ-5 и не были удовлетворены этой формой лечения. Более 90% пациентов положительно отнеслись к возможности приема ОДТ, при этом среди достоинств они особенно отмечали их приятный мятный вкус, быстрое растворение, простоту применения, удобную упаковку, не похожую на лекарственный препарат, и возможность приема без воды. Кроме того, 62% пациентов выразили желание перейти на прием иФДЭ-5 в форме ОДТ. Интересно, что и большинство (более 95%) из 240 врачей, занимающихся лечением нарушений эрекции, которые также участвовали в этом исследовании, положительно оценивали форму ОДТ. В общей сложности 76% врачей отметили, что они хотели бы иметь возможность назначать подобные препараты своим пациентам.
Фармакокинетические характеристики левитры ОДТ в целом схожи с таковыми для традиционной формы препарата. Следует отметить, что левитра ОДТ доступна в одной дозировке — 10 мг, ее не нужно запивать водой — препарат растворяется на языке менее чем за минуту, быстро всасывается и 1 мкг/л ( минимальная плазменная концентрация варденафила, необходимая для появления клинического эффекта) его активного вещества может быть выявлена в крови уже через 15 минут после приема [14]. Максимальная концентрация варденафила в крови после приема левитры ОДТ достигается в течение 0,88—1,5 ч после приема. В то же время следует отметить, что препарат начинает эффективно действовать еще до того, как будет достигнута максимальная концентрация в крови. Клинически доказано наступление эрекции уже в течение первых 15 мин после приема. Доля успешных попыток полового акта, предпринятых в течение этого промежутка времени, составила в среднем 62,5 против 29,4% на фоне приема плацебо (рис. 1) [17]. Одна из причин, объясняющая данный эффект, заключается в форме ОДТ, обеспечивающей частичное всасывание варденафила (приблизительно 0,8 мг — 10%) через слизистую оболочку полости рта, и эта часть не подвергается инактивации в печени или пищеварительном тракте. Тем же объясняется тот факт, что общее количество варденафила, попадающего в системный кровоток, при приеме левитры ОДТ несколько больше, чем при использовании классической левитры. Концентрация варденафила в крови, превышающая минимально эффективную, сохраняется на протяжении 10—12 ч, что особенно важно для пациентов, не желающих зависеть от приема таблетки [18].
Клиническая эффективность левитры ОДТ изучена в двух ключевых исследованиях: POTENT I и POTENT II, в общей сложности включивших более 700 больных эректильной дисфункцией.
Исследование POTENT I включило 409 мужчин, 355 из которых завершили полный курс лечения [19]. После рандомизации участники исследования принимали препарат левитра ОДТ или плацебо в течение 12 нед. Эффективность оценивали с помощью опросника "Международный индекс эректильной функции"
(МИЭФ), а также 2-го и 3-го вопросов Профиля сексуальной активности (SEP2 и SEP3). Пациенты были разделены на две подгруппы в зависимости от возраста — менее 65 лет и 65 лет и старше. Примерно половина участников исследования страдали эректильной дисфункцией органического происхождения. Исследование продемонстрировало статистически достоверное превосходство левитры ОДТ над плацебо по всем трем показателям эффективности (рис. 2). Характер и частота побочных эффектов при приеме левитры ОДТ были схожими с таковыми для классической формы препарата [20]. POTENT II также было двойным слепым многоцентровым рандомизированным исследованием с плацебо-контролем. Данное исследование проведено в четырех странах [19]. В итоговый анализ были включены данные 331 пациента, более половины составляли мужчины в возрасте старше 65 лет. Так же как и в POTENT I, после 12 нед лечения левитра ОДТ по эффективности значительно превосходила плацебо. Побочные эффекты были аналогичными таковым в POTENT I. После 12 нед приема левитры ОДТ у пациентов не было выявлено существенных изменений артериального давления, данных электрокардиографии, а также лабораторных показателей [21]. В обоих исследованиях эффективность Левитры ОДТ была высокой, в том числе и в подгруппе пациентов в возрасте старше 65 лет. Кроме того, лечение приводило к улучшению эректильной функции в подгруппах пациентов с различной тяжестью исходно имевшихся нарушений. Левитра ОДТ также оказалась высокоэффективной для пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, артериальную гипертензию и дислипидемию [22].
Анализ результатов исследований POTENT I и II показал, что вызванные лечением побочные эффекты имели место у 24,2% мужчин, принимавших левитру ОДТ, и 7,4% пациентов, получавших плацебо. Переносимость препарата была схожей для пациентов разного возраста. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, покраснение лица, заложенность носа, головокружение и нарушения пищеварения. Необходимо отметить, что при назначении левитры ОДТ врачам следует подробно объяснять пациентам особенности данной лекарственной формы. Следует особо подчеркивать, что, несмотря на то что левитра ОДТ содержит 10 мг варденафила, данная форма не эквивалентна классической левитре в дозе 10 мг. Это связано с особенностями фармакокинетики растворимой во рту формы препарата, которые обсуждались выше.
Перед началом лечения необходимо выяснить, какие препараты пациент принимает в настоящее время. Так же как и все препараты, относящиеся к группе иФДЭ-5, левитра ОДТ противопоказана пациентам, принимающим нитраты, а также препараты, угнетающие активность фермента CYP3A4. Пациентов следует подробно знакомить с основными побочными эффектами левитры ОДТ. Как упоминалось выше, они в целом аналогичны таковым для всего класса иФДЭ-5 и включают головную боль, покраснение лица, заложенность носа, головокружение. Следует также убедиться, что возобновление сексуальной активности безопасно для пациента. Для ряда мужчин, включая пациентов с нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией и недавно перенесших инсульт, сексуальная активность может быть нежелательной. Для оценки индивидуального риска, определения необходимых методов обследования и лечения следует использовать Принстонский консенсус [23].Таким образом, левитра ОДТ является новой и перспективной формой варденафила, потенциально более удобной в применении. Левитра ОДТ избавляет пациента от основных неудобств, связанных с лечением ЭД: нет зависимости от приема пищи, таблетку не надо запивать водой, и ее можно принять незаметно, не надо ждать, пока таблетка подействует (действие препарата начинается уже в течение 15 мин), в дополнение левитра ОДТ обладает освежающим мятным вкусом.
Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность левитры ОДТ в различных возрастных группах мужчин, страдающих эректильной дисфункцией. Левитра ОДТ также оказалась высокоэффективной для больных с разными формами нарушений эрекции, включая мужчин, страдающих сахарным диабетом и перенесших оперативные вмешательства на органах малого таза. Побочные эффектылевитры ОДТ относительно редки и в целом аналогичны таковым для классической левитры. Не вызывает сомнений, что благодаря высокой эффективности, хорошей переносимости и удобству применения левитра ОДТ займет важное место в арсенале современных методов лечения нарушений эрекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rosen R. C., Fisher W.A., Eardley I. et al. The multinational Men's Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) study: I. Prevalence of erectile dysfunction and related health concerns in the general population. Curr Med Res Opin 2004;20:607—617.
2. Canguven O, Burnett A.L. The effect of 5 alpha-reductase inhibitors on erectile function. J Androl. 2008;29:514—523.
3. Corbin J.D., Francis S.H. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int. J Clin. Pract. 2002;56:453—459.
4. Francis S.H, Corbin J.D. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Curr. Urol. Rep. 2003;4:457—465.
5. Blount M.A., Beasley A., Zoraghi R et al. Binding of tritiated sildenafi l, tadalafi l, or vardenafi l to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specifi city, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol. Pharmacol. 2004;66:1:144—152.
6. Gbekor E., Bethell S, Fawcett L. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J Urol. 2002;167:(Suppl. 246):967.
7. Saenz de Tejada I., Angulo J., Cuevas P. et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafi l. Int. J Impot. Res. 2001;13:5:282—290.
8. Doh H, Shin C.Y., Son M. et al. Mechanism of erectogenic effect of the selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, DA-8159. Arch. Pharm. Res. 2002;25:6:873—878.
9. Goldstein I., Young J.M., Fischer J. et al. Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicenter double-blind placebo-controlled fixed-dose study. Diab. Care. 2003;26:777—783.
10. Hellstrom W.J., Elhilali M, Homering M. et al. Vardenafil in patients with erectile dysfunction: achieving treatment optimization. J. Androl. 2005;26:604—609.
11. Hellstrom W.J. Vardenafil: a new approach to the treatment of erectile dysfunction. Curr. Urol. Rep. 2003;4:479—487.
12. Miner M, Gilderman L, Bailen J. et al. Vardenafil in men with stable statin therapy and dyslipidemia. J Sex. Med. 2008;5:1455—1467.
13. Nehra A., Grantmyre J., Nadel A. et al. Vardenafil improved patient satisfaction with erectile hardness, orgasmic function and sexual experience in men with erectile dysfunction following nerve sparing radical prostatectomy. J Urol. 2005; 173:2067—2071.
14. Heinig R, Weimann B, Dietrich H. et al. Pharmacokinetics of a new orodispersible tablet formulation of vardenafil: results of three clinical trials. Clin. Drug Investig. 2011;31:27—41.
15. Dowson A.J., Charlesworth B.R. Patients with migraine prefer zolmitriptan orally disintegrating tablet to sumatriptan conventional oral tablet. Int. J
Clin. Pract. 2003;57:573—576.
16. de Argila C.M., Ponce J., Marquez E. et al. Acceptability of lansoprazole orally disintegrating tablets in patients with gastro-oesophageal reflux disease : ACEPTO study. Clin. Drug Investig. 2007;27:765—770.
17. Debrune F.M., Gittelman M, Sperling H. et al. Time to onset of action of vardenafil: a retrospective analysis of the pivotal trials for the orodispersible and film-coated tablet formulations. J Sex. Med. 2011;8(10):2912—2923.
18. Sanford M. Vardenafil orodispersible tablet. Drugs. 2012;72:87—98.
19. Sperling H, Debruyne F, Boermans A. et al. The POTENT I randomized trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. J Sex. Med. 2010;7:1497—1507.
20. Gittelman M, McMahon C.G., Rodriguez-Rivera J.A. et al. The POTENT II randomised trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. Int. J Clin. Pract.
2010;64:594—603.
21. Arnold W.P., Mittal C.K., Katsuki S. et al. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3':5'-cyclic monophosphate levels in various
tissue preparations. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977;74:3203—3207.22. Sperling H, Gittelman M, Norenberg C. et al. Efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction in elderly men and those with underlying conditions: an integrated analysis of two pivotal trials. J Sex. Med. 2011;8:261—271.
23. Jackson G, Rosen R.C., Kloner R.A. et al. The second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex. Med. 2006;3:28—36.Поступила 18.03.13
MODERNITY IN THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION: LEVITRA (VARDENAFIL) IN THE FORM OF ORAL DISPERSIBLE TABLET
S.I. Gamidov, V.V. Iremashvili, A.Yu. Popova
Due to high efficiency, prompt action and low incidence of side effects, phosphodiesterase type 5 inhibitors are the drugs of first choice in the treatment of erectile dysfunction (ED). One of the most widely used drugs in this group currently is vardenafil. Vardenafil has a number of properties that distinguish it from other drugs in this group: high selectivity and the highest inhibitory activity. Recently, new form of this drug, an oral-dispersible tablet (Levitra ODT) was developed. It dissolves in the mouth for a few seconds and does not required to drink water. This feature Levitra ODT enables easy administration of the drug, which provides the desired effect at any time and in any circumstances. Studies have shown that of simplicity of drug intake is one of the most important characteristics of the "ideal" treatment for erectile dysfunction from the point of view of patients. Currently, Levitra ODT is available at a dose of 10 mg. Two large, randomized, double-blind placebo-controlled studies, POTENT I and POTENT II, with participation of more than 700 patients with erectile dysfunction divided into 2 age groups, have shown a high efficacy and good tolerability of Levitra ODT in both groups. Thus, Levitra ODT is a new and promising form of the drug vardenafil, more convenient to use. There is no doubt that Levitra ODT will occupy an important place in the arsenal of modern methods of treatment of erectile dysfunction due to its high efficacy, good tolerability and usability.
Key words: erectile dysfunction, phosphodiesterase type 5 inhibitors, vardenafil, Levitra
