Левитра (варденафил) и эндотелиальная функция у больных с эректильной дисфункцией

Гамидов С.И., Андранович С.В., Гасанов Р.В., Щербаков Д.В., Абдыкеримов Б.К.
Урологическая клиника ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

В настоящее время сохраняется ряд противоречий в вопросе о влиянии ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) на эндотелиальную функцию плечевых артерий, а воздействие этих препаратов на эндотелиальную функцию кавернозных артерий in vivo не изучено. Изучено влияния перорального приема ингибитора ФДЭ-5 варденафила (Левитры) на эндотелиальную функцию кавернозных и плечевых артерий у 20 мужчин, имеющих нормальную эректильную функцию, а также 75 пациентов с различными формами эндотелиальной дисфункции. Показано, что действие варденафила приводит к улучшению состояния эндотелиальной функции кавернозных и плечевых артерий и степень улучшения зависит от исходного состояния эндотелиальной функции исследуемых сосудов. Наиболее выраженным действие варденафила на кавернозные и плечевые артерии оказалось у больных с артериогенной ЭД, у которых исходно имело место значительное снижение эндотелиальной функции как кавернозных, так и плечевых артерий. Зависимость эффекта препарата от исходного состояния эндотелиальной функции подтверждается выявленной отрицательной корреляцией между изменениями значений посткомпрессионного расширения артерий после приема препарата и исходными показателями. Это свидетельствует о том, что действие ингибитора ФДЭ-5 варденафила ведет к восстановлению нарушенной эндотелиальной функции артерий.

Эректильной дисфункцией (ЭД) называют неспособность мужчины достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для осуществления полового акта [1]. Вероятность развития ЭД значительно повышается у мужчин, страдающих сахарным диабетом, артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией, а также курящих [2–5]. Вероятным объяснением этой взаимосвязи является наличие при перечисленных заболеваниях нарушений функционального состояния эндотелия сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции [6].

Эрекция полового члена развивается в результате расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул кавернозных тел. Основным медиатором, ответственным за развитие эрекции, является оксид азота (NO), выделяемый нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями и эндотелием кавернозных артерий и синусов [7]. При эндотелиальной дисфункции имеет место изменение баланса между вазодилататорами и вазоконстрикторами, выделяемыми эндотелием, с преобладанием последних [6]. Наиболее значимым эндогенным вазодилататором является NO, синтезируемый в эндотелиальных клетках под воздействием фермента эндотелиальной NO-синтетазы. Снижение синтеза и/или биоактивности NO приводит к нарушению расслабления гладкомышечных клеток кавернозных тел, что способствует недостаточной дилатации кавернозных артерий и синусов, являясь причиной развития артериогенной ЭД [6].

NO оказывает свое действие на гладкомышечные клетки посредством активации фермента растворимой гуанилатциклазы, что сопровождается повышением уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате этого наблюдается снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслабление клеток [7]. Распад цГМФ происходит под воздействием фермента фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5). Соответственно, угнетение активности ФДЭ-5 в гладкомышечных клетках кавернозных тел сопровождается повышением количества цГМФ, что способствует вазорелаксации и развитию эрекции. Именно на данном уровне осуществляют свой эффект пероральные ингибиторы ФДЭ-5 [8]. Данный тип ФДЭ является основным в гладкомышечной ткани сосудов [9]. Таким образом, действие этих препаратов приводит к усилению эффектов эндогенного NO, что может приводить к улучшению эндотелиальной функции.

Первой работой, в которой была изучена возможность оценки состояния эндотелиальной функции кавернозных артерий in vivo, стало исследование Virag R. [10]. Позднее нами была описана модификация этого метода [11], суть которого заключается в ультразвуковом исследовании (УЗИ) изменений диаметра кавернозных артерий после их временной компрессии. Подобная методика длительное время использовалась для оценки состояния эндотелиальной функции других периферических артерий, в т. ч. бедренной, лучевой и плечевой [12]. Несколько авторов использовали данный метод для изучения влияния ингибитора ФДЭ-5 – силденафила (Виагры) на эндотелиальную функцию плечевой артерии у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом типа 2, а также у курящих [13–16]. Результаты этих работ показали увеличение степени постокомпрессионного расширения плечевых артерий после приема силденафила, что свидетельствует об улучшении их эндотелиальной функции. Аналогичные результаты получены при длительном (через день в течение 4 недель) приеме ингибитора ФДЭ-5 тадалафила больными с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [17]. Улучшение функции эндотелия сохранялось у них даже через две недели после прекращения приема препарата. В то же время Dishy V. и соавт., изучив влияние Виагры на эндотелиальную функцию плечевых артерий у здоровых мужчин, не выявили достоверных различий показателей, полученных до и после приема [18]. Эти же авторы в дальнейшем получили аналогичные данные при обследовании курильщиков, повторно поставив под сомнение результаты предыдущих работ [19]. Целью настоящей работы являлось изучение влияния перорального приема ингибитора ФДЭ-5 варденафила (Левитры, Байер Шеринг Фарма, Германия) на эндотелиальную функцию кавернозных и плечевых артерий у мужчин, имеющих нормальную эректильную функцию, а также пациентов с различными формами ЭД.

Материал и методы

Исследованы 75 больных (средний возраст – 53,1 ± 12,2 года) с ЭД и 20 мужчин (средний возраст – 53,7 ± 9,7 года) без нарушений эрекции по результатам ответов на анкету “Международный Индекс Эректильной Функции” (МИЭФ).

Все больные ЭД прошли комплексное обследование, включавшее сбор общемедицинского и сексуального анамнеза, ответы на анкету МИЭФ, общий осмотр, исследование гормонального статуса и уровня липидов и глюкозы крови, интракавернозный фармакологический тест, фармакодопплерографию (ФДГ) с использованием интракавернозых инъекций простагландина E1, а также электромиографию полового члена.

Всем мужчинам было выполнено УЗИ посткомпрессионных изменений диаметра кавернозных артерий по модифицированной нами методике [11] до и через час после приема варденафила в дозе 20 мг. В качестве основного показателя для оценки эндотелиальной функции кавернозных артерий нами был принят процент увеличения диаметра кавернозной артерии (ПУДКА). Этот показатель рассчитывали по формуле ПУДКА = (Dпо – Dдо)/Dдо, где Dдо – средний диаметр обеих кавернозных артерий до компрессии, Dпо – средний диаметр обеих кавернозных артерий после компрессии.

Не менее чем через 3 дня после исследования кавернозных артерий пациентам выполнено исследование посткомпрессионных изменений диаметра плечевых артерий по стандартной методике до и через час после приема 20 мг варденафила. Давление в манжете во время компрессии превышало систолическое на 50 мм рт. ст., длительность компрессии составляла 5 минут. Изменения диаметра плечевых артерий рассчитывали как процентное отношение разности между диаметром после и до компрессии к последнему.

Для УЗИ применяли аппарат Technos MP фирмы Esaote. При проведении анализа полученных данных были рассчитаны средние значения ПУДКА до и после приема варденафила в контрольной группе, а также в группах пациентов с разными формами ЭД. Кроме того, была исследована корреляция между исходными значениями эндотелиальной функции артерий и изменениями во время действия варденафила.

Статический анализ проведен с применением t-критерия Стьюдента, критерия Пирсона (chi-square test) и критерия Вилкоксона для связанных пар наблюдений, а также коэффициента корреляции Спирмена. Для проведения анализа использовано компьютерное программное обеспечение Statistica 6.0; статистически значимыми признавались значения р < 0,05.

Таблица 1. Характеристики разных групп обследованных

Параметры	Психогенная ЭД (n = 25)	Артериогенная ЭД (n = 38)	Неартериогенная органическая ЭД (n = 12)	Контрольная группа (n = 20)
Средний возраст, годы	45,2 ± 10,9	58,6 ± 9,2	52,5 ± 14,3	53,7 ± 9,7
Длительность ЭД	1,9 ± 1,0	3,1 ± 2,1	2,3 ± 1,7	–
Сахарный диабет (%)	1 (4)	5 (13,2)	0 (0)	0 (0)
Артериальная гипертензия (%)	4 (16)	18 (46,2)	4 (33,3)	5 (25)
Ишемическая болезнь сердца (%)	2 (8)	10 (26,3)	3 (25)	3 (15)
Курение (%)	8 (32)	12 (31,6)	5 (41,7)	8 (40)
Дислипидемия (%)	6 (24)	21 (55,3)	6 (50)	6 (30)
Радикальная простатэктомия (%)	0 (0)	0 (0)	7 (58,3)	0 (0)

Результаты

По результатам комплексного андрологического обследования пациенты с ЭД были разделены нами на следующие группы: артериогенную (n = 38), органическую неартериогенную (n = 12) и психогенную (n = 25) ЭД (табл. 1).

Средний возраст пациентов с артериогенной ЭД был выше, чем больных с психогенной ЭД. Больные с артериогенной формой более длительное время страдали ЭД и имели большее количество сосудистых факторов риска.

В табл. 2 и 3 представлены данные, полученные при УЗИ посткомпрессионных изменений диаметра кавернозных и плечевых артерий до и после приема варденафила в различных группах обследованных.

Средние значения ПУДКА до и после приема варденафила оказались статистически достоверно меньшими в группе пациентов с артериогенной ЭД по сравнению с другими группами (p < 0,001); в других группах достоверных различий не было. Во всех группах обследованных прием варденафила приводил к достоверному увеличению значений ПУДКА, при этом степень прироста оказалась наибольшей в группе пациентов с артериогенной ЭД (р < 0,001). При сравнении других групп статистически достоверными оказались различия значения прироста ПУДКА только между контрольной группой и пациентами с органической неартериогенной ЭД (р = 0,014). При сравнении показателей прироста ПУДКА контрольной группы с больными психогенной ЭД, а также последних с неартериогенной органической ЭД различий выявлено не было.

Значения посткомпрессионных изменений диаметра плечевых артерий как до, так и после приема варденафила также оказались достоверно меньшими у пациентов с артериогенной ЭД (р < 0,001) и также не различались при сравнении других групп. Прирост значений посткомпрессионных изменений диаметра плечевых артерий после приема варденафила оказался достоверно большим среди пациентов с артериогенной ЭД по сравнению с контрольной группой (р < 0,001), а также больными с психогенной и органической неартериогенной ЭД (р = 0,018 и р = 0,019 соответственно). В других группах различий выявлено не было.

С целью оценки взаимосвязи между состоянием эндотелиальной функции и влиянием на нее варденафила нами была изучена корреляция между исходными значениями ПУДКА и посткомпрессионных изменений диаметра плечевых артерий и степенью увеличения данных показателей на фоне действия препарата. При исследовании указанной корреляции во всей обследованной нами группе выявлена сильная обратная связь при оценке результатов исследования кавернозных артерий (R = -0,72, p < 0,001) и умеренная обратная связь при оценке результатов исследования плечевых артерий (R = 0,63, p < 0,001; рис. 1 и 2).

Рис. 1. Корреляция между исходными значениями ПУДКА и их изменением после приема варденафила

Рис. 2. Корреляция между исходными значениями посткомпрессионных изменений диаметра плечевых артерий и их увеличением после приема варденафила

Обсуждение

Во всех выполненных ранее исследованиях влияния ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию не учитывалась патогенетическая форма ЭД. В то же время, как показали наши данные, частота встречаемости признаков нарушения системной эндотелиальной функции у больных артериогенной ЭД существенно превышает таковую среди пациентов с другими формами ЭД [11]. Разное исходное состояние функции эндотелия может обусловливать различное влияние на нее фармакологических препаратов.

Результаты настоящей работы показывают, что действие варденафила приводит к улучшению состояния эндотелиальной функции кавернозных и плечевых артерий и степень улучшения зависит от исходного состояния эндотелиальной функции исследуемых сосудов. Наиболее выраженным действие варденафила на кавернозные и плечевые артерии оказалось у больных с артериогенной ЭД, у которых исходно имело место значительное снижение эндотелиальной функции как кавернозных, так и плечевых артерий. Зависимость эффекта препарата от исходного состояния эндотелиальной функции подтверждается выявленной отрицательной корреляцией между изменениями значений посткомпрессионного расширения артерий после приема препарата и исходными показателями.

Это согласуется с данными, полученными Halcox J.P. и соавт., которые отметили более выраженное улучшение эндотелиальной функции коронарных артерий на фоне действия силденафила у больных с их атеросклеротическим поражением и наличием эндотелиальной дисфункции по сравнению с обследованными, у которых эндотелиальная функция была нормальной [16].

Таблица 2. Средние значения ПУДКА до и после приема варденафила в разных группах обследованных

Группа	Средние значения ПУДКА (%) ± СО		Р	Δ (%) ± СО
	до приема варденафила	после приема варденафила
Контрольная	71,8 ± 16,0	75,5 ± 12,6	0,033	3,7 ± 6,2
Неартериогенная органическая ЭД	69,7 ± 14,4	80,6 ± 9,1	0,007	10,9 ± 9,6
Психогенная ЭД	71,5 ± 17,0	78,0 ± 15,0	< 0,001	6,5 ± 7,4
Артериогенная ЭД	25,7 ± 10,9	58,1 ± 20,9	< 0,001	32,4 ± 20,2

Примечание. СО – стандартное отклонение, Δ – разность между значениями ПУДКА после и до приема варденафила.

Таблица 3. Средние значения посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии в разных группах обследованных

Группа	Средние значения посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии (%) ± СО		P	Δ (%) ± СО
	до приема варденафила	после приема варденафила
Контрольная	16,0 ± 3,3	17,8 ± 2,6	0,005	1,8 ± 2,3
Неартериогенная органическая ЭД	14,8 ± 2,6	17,1 ± 2,0	0,003	2,3 ± 1,7
Психогенная ЭД	13,2 ± 4,2	15,6 ± 3,1	0,008	2,4 ± 3,8
Артериогенная ЭД	5,0 ± 2,8	9,4 ± 3,2	< 0,001	4,4 ± 2,7

Мы считаем, что именно более выраженное улучшение эндотелиальной функции на фоне действия ингибитора ФДЭ-5 варденафила при исходном ее снижении является объяснением различий между результатами предыдущих исследований влияния ингибитора ФДЭ-5 силденафила на эндотелиальную функцию плечевых артерий. Это подтверждается тем, что в одной из работ Dishy V. и соавт., в которой не выявлено улучшение эндотелиальной функции на фоне действия силденафила, группа обследованных была составлена из здоровых добровольцев. Что касается другого исследования этих авторов, то объяснением отсутствия статистически достоверного улучшения эндотелиальной функции у курильщиков может являться небольшое число обследованных (9 человек) [18, 19].

Положительное влияние ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию, по нашему мнению, объясняется усилением вазорелаксирующего эффекта NO в результате ограничения распада цГМФ в гладкомышечных клетках. Можно предполагать, что в отсутствие нарушений функции эндотелия эффект, оказываемый выделяемым эндотелием NO, приводит к максимально возможной вазорелаксации и, таким образом, увеличение внутриклеточной концентрации цГМФ в ответ на угнетение ФДЭ-5 сопровождается лишь небольшим ее усилением. В случае исходного снижения активности эндотелиального NO повышение внутриклеточного уровня цГМФ обеспечивает значительно большее усиление вазорелаксации за счет активации незадействованных ранее внутриклеточных механизмов.

Нам впервые удалось оценить влияние ингибитора ФДЭ-5 варденафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий in vivo. Применявшаяся нами методика УЗИ посткомпрессионных изменений диаметра этих артерий является технически простой и высокоинформативной в оценке состояния артериального кровоснабжения полового члена. Мы полагаем, что ее применение позволит оценить и другие аспекты функционального состояния эндотелия кавернозных артерий, которое играет важнейшую роль в генезе артериогенной ЭД.

Отмеченное нами улучшение эндотелиальной функции может сопровождаться клиническим улучшением состояния сердечно-сосудистой системы, особенно при длительном приеме препаратов. Для подтверждения или опровержения данного предположения необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Данное исследование показало, что прием варденафила (Левитры) приводит к улучшению эндотелиальной функции плечевых и кавернозных артерий. Степень улучшения находится в обратной зависимости от исходного состояния функции эндотелия. Последнее указывает на то, что действие ингибитора ФДЭ-5 варденафила ведет к восстановлению нарушенной эндотелиальной функции артерий.

Литература

1. NIH Consensus development conference statement. NIH consensus development panel on impotence. Int J Impot Res 1993;4:181–284.
2. Parazzini F, Menchini FF, Bortolotti A, et al. Frequency and determinants of erectile dysfunction in Italy. Eur Urol 2000;37:43–49.
3. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000;12:41–45.
4. Roumeguere T, Wespes E, Carpentier Y, et al. Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk. Eur Urol 2003;44:355–59.
5. Martin-Morales A, Sanches-Cruz J, Saenz de Tej ada I, et al. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166:569–74.
6. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, et al. Endothelial dysfunction in erectile dysfunction: role of the endothelium in erectile physiology and disease. J Androl 2003;24(6 Suppl.):S17–S37.
7. Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995;75:191–236.
8. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003 4:457–65.
9. Rybalkin SD, Chen Y, Bornfeldt KE, et al. Cyclic GMP phosphodiesterases and regulation of smooth muscle function. Circ Res 2003; 93:280–91.
10. Virag R. Flow-dependent dilatation of the cavernous artery. A potential test of penile NO content. J Mal Vasc 2002;27(4):214–17.
11. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. и др. Посткомпрессионный тест в диагностике васкулогенной эректильной дисфункции // Урология. 2005. № 4. С. 64–69.
12. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation 2003;108:2054–59.
13. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:845–51.
14. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1336–39.
15. Vlachopoulos C, Tsekoura D, Alexopoulos N, et al. Type 5 phosphodiesterase inhibition by sildenafil abrogates acute smoking-induced endothelial dysfunction. Am J Hypertens 2004;17:1040–44.
16. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, et al. The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:1232–40.
17. Rosano GM, Aversa A, Vitale C, et al. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk. Eur Urol 2005;47:214–20.
18. Dishy V, Sofowora G, Harris PA, et al. The effect of sildenafil on nitric oxide-mediated vasodilation in healthy men. Clin Pharmacol Ther 2001; 70:270–79.
19. Dishy V, Harris PA, Pierce R, et al. Sildenafil does not improve nitric oxide-mediated endothelium-dependent vascular responses in smokers. Br J Clin Pharmacol 2004;57(2):209–12.

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь