Прогнозирование клинической эффективности левитры (варденафила) у больных с артериогенной эректильной дисфункцией

С. И. Гамидов, Е. Б. Мазо, Р. И. Овчинников, С. В. Андранович, В. В. Иремашвили
Урологическая клиника (зав. — член-корр. РАМН, проф. Е. Б. Мазо) ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва

Введение. Методом выбора в лечении эректильной дисфункции (ЭД) в настоящее время являются пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). На сегодняшний день для клинического применения одобрены три препарата из данной группы: силденафил (виагра, "Pfizer"), тадалафил (сиалис, "Lilly/ICOS") и варденафил (левитра, "Вауег& GlaxoSmithKline") [1].

Крупномасштабные исследования показали высокую клиническую эффективность всех трех препаратов в лечении разных форм ЭД. К настоящему времени нет данных, полученных в прямых сравнительных исследованиях эффективности ингибиторов ФДЭ-5, однако результаты различных работ указывают на то, что она сопоставима для всех трех препаратов и в общей популяции больных ЭД колеблется от 70 до 80% [2-6]. Таким образом, несмотря на высокую эффективность этого метода лечения, у части больных применение препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 не приводит к восстановлению эректильной функции. Это влечет за собой неоправданные материальные затраты и сопровождается риском развития у них побочных эффектов. Этих неблагоприятных последствий можно было бы избежать в результате выявления подобных пациентов до проведения терапии.

Во многих исследованиях авторы пытались выделить факторы, снижающие эффективность силденафила — препарата, наиболее длительное время доступного для клинического применения. В большинстве этих работ показано неблагоприятное влияние на эффект лечения исходной тяжести ЭД и возраста больных, органического происхождения ЭД [7-9], а также характеристик основного заболевания, рассматривавшегося в качестве причины ЭД (длительности течения и степени тяжести сахарного диабета, методики радикальной простатэктомии) [10, 11]. Прогностическая ценность выявленных факторов была относительно невысокой, что делает полученные результаты малоприменимыми для принятия решения при выборе метода лечения ЭД.

Заслуживает внимания работа A. Eisenhardt и W. Sif-fert, которые показали, что клиническая эффективность силденафила зависит от генетических особенностей больных [12]. При анализе взаимосвязи между полиморфизмом генов GNB3 С825Т и АСЕ I/D было обнаружено, что в группе носителей аллеля GNB3 825С силденафил был эффективен лишь у 50% мужчин, в то же время среди обладателей генотипа ТТ этот показатель превышал 90%. Сходные результаты были получены и в отношении полиморфизма АСЕ I/D: среди носителей аллеля АСЕ D эффективность силденафила не превышала 50%, в то время как у мужчин с генотипом II она составила 75% [12]. Важность полученных результатов с точки зрения фундаментальной науки не сопровождается их клинической значимостью, а использованная авторами методика весьма дорогостояща.

В последнее время стали предприниматься попытки разработки инструментальных тестов для прогнозирования эффективности силденафила. В двух подобных работах исследователи сопоставляли действие препарата с результатами фармакодопплерографии (ФДГ) [13, 14]. При этом была выявлена умеренная взаимосвязь между эффективностью силденафила и тяжестью нарушений гемодинамики в половом члене, оценивавшейся по степени снижения пиковой систолической и повышения конечной диастолической скорости кровотока в кавернозных артериях. Среди 186 пациентов, обследованных J. МиШаП и соавт. [13], эффективность силденафила была наиболее высокой в группе больных без нарушений кровотока в кавернозных телах (80%), достоверно меньшей у больных с артериогенной (65%) и наименьшей у больных с вено-окклюзивной ЭД (25%). При этом в последних двух группах была выявлена умеренная корреляция между клинической эффективностью и значениями пиковой скорости кровотока (r = 0,34) и конечной диастолической скорости кровотока (r = 0,44). Помимо того что полученные авторами результаты не позволили им разработать определенные клинические рекомендации, что объясняется характером выявленной взаимосвязи, необходимо отметить, что методика ФДГ с применением интракавернозных инъекций вазоактивных препаратов, хотя и продолжает рассматриваться в качестве "золотого стандарта" в диагностике васкулогенной ЭД, является инвазивной и относительно дорогостоящей. Кроме того, достоверность получаемых результатов зависит от дополнительных факторов, таких, как доза и состав вводимого препарата, а также степень сексуального возбуждения [15, 16].

Как известно, механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с ограничением распада циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), что способствует расслаблению гладкомышечной ткани кавернозных тел полового члена и развитию эрекции [17]. Поскольку синтез цГМФ осуществляется в результате воздействия оксида азота (N0), выделяемого эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями [18], применение ингибиторов ФДЭ-5 усиливает эффект N0. Активность N0, выделяемого эндотелием кавернозных артерий, определяет функциональное состояние эндотелия. Таким образом, при исследовании эндотелиальной функции во время действия ингибитора ФДЭ-5 можно оценить его влияние на эффекты выделяемого эндотелием NO в отношении гладкомышечных клеток, который играет ключевую роль в развитии и поддержании эрекции полового члена.

Ранее нами была описана модификация исследования состояния эндотелиальной функции кавернозных артерий [19, 20], изначально предложенной R. Virag [21]. Суть нашего метода заключается в оценке динамики изменений диаметра кавернозных артерий до и после их компрессии с применением ультразвукового исследования (УЗИ). Степень увеличения диаметра кавернозных артерий отражает состояние их эндотелиальной функции, что позволяет оценить артериальное кровоснабжение кавернозных тел полового члена.

Целью настоящей работы являлось изучение возможности применения метода исследования посткомпрессионного изменения диаметра кавернозных артерий после приема ингибитора ФДЭ-5 варденафила (левитра, "Bayer&GlaxoSmithKline") для прогнозирования клинической эффективности этого препарата.

Материалы и методы. В исследование были включены 75 мужчин в возрасте от 21 года до 80 лет (средний возраст 53,1 ± 12,2 года), обратившихся в клинику РГМУ с жалобами на неспособность к достижению и/или сохранению эрекции полового члена, достаточной для осуществления полового акта, в течение более 6 мес. Ни один из включенных в исследование мужчин ранее не получал лечения по поводу ЭД.

Больные прошли комплексное обследование, включавшее сбор общемедицинского и сексуального анамнеза, ответы на анкеты МИЭФ и 8ЕР (8ехиа1 Епсошйег Ргой1е), общий осмотр, исследование гормонального статуса и уровня липидов и глюкозы в крови, интракавернозный фармакологический тест, ФДГ с использованием интракавернозных инъекций простагландина Еь а также электромиографию полового члена.

Всем пациентам было выполнено УЗИ посткомпрессионных изменений диаметра кавернозных артерий по модифицированной нами методике [19] до и через 1 ч после приема варденафила (левитра, "Bayer&GlaxoSmithKline") в дозе 20 мг. В качестве основного показателя для оценки эндотелиальной функции кавернозных артерий нами было принято посткомпрессионное увеличение диаметра кавернозной артерии (ПУДКА), выраженное в процентах. Этот показатель рассчитывали по формуле: ПУДКА = (Dпo — Dдо)/Dдo, где Dдо — средний диаметр обеих кавернозных артерий до компрессии, Dпo — средний диаметр обеих кавернозных артерий после компрессии. Оба исследования проводили натощак, последовательно в течение 1 дня. Для проведения УЗИ применяли аппарат "Technos MP". Все исследования проводил один и тот же специалист ультразвуковой диагностики.

После обследования пациентам назначали варденафил в дозе 20 мг, который они должны были принимать за 1 ч до предполагаемого полового акта. Пациенты самостоятельно принимали препарат в указанной дозе в течение последующего месяца не чаще 1 раза в день и в общей сложности не менее 4 раз. После каждого приема препарата пациенты заносили в дневник ответы на вопросы анкеты SEP № 2 (Были ли Вы способны ввести половой член во влагалище партнерши?) и № 3 (Была ли продолжительность достигнутой Вами эрекции достаточной для успешного завершения полового акта?), которые, наряду с результатами повторного ответа на вопросы МИЭФ, являлись основными показателями, по которым оценивали клиническую эффективность препарата. Прием варденафила считали эффективным в случае, если по данным дневника пациент отвечал "да" на оба вопроса не менее чем в 75% случаев, а сумма баллов, полученных за ответы на вопросы МИЭФ, касающиеся эректильной функции [1-5, 15], при повторном посещении клиники равнялась 26 и более.

При проведении анализа полученных данных были рассчитаны средние значения ПУДКА до и после приема варденафила в группах пациентов с разными формами ЭД, у которых данный препарат был и не был эффективным. Также исследована корреляция между значениями ПУДКА и результатами повторных ответов на вопросы МИЭФ, касающиеся эректильной функции в разных группах больных.

Статистический анализ проведен с применением t-критерия Стьюдента, критерия Пирсона (chi-square test) и коэффициента корреляции Спирмена. Для проведения анализа использовали компьютерное программное обеспечение З^айзйса 6.0, статистически значимыми признавали значения р < 0,05.

Результаты. По результатам комплексного андрологического обследования пациенты были разделены на следующие группы: артериогенная (n = 38), органическая неартериогенная (n = 12) и психогенная (n = 25) ЭД. Выделение подобных групп связано с тем, что, как показали наши исследования, снижение функции эндотелия имеет место именно среди пациентов с артериогенной ЭД [19,20].

Характеристики групп представлены в табл. 1. Пациенты с артериогенной ЭД в среднем были старше, чем больные с психогенной ЭД, более длительное время страдали ЭД и имели большее количество сосудистых факторов риска.

Таблица 1
Характеристики пациентов с разными формами ЭД

Показатель	Психогенная ЭД (n=25)	Артериогенная ЭД (n=38)	Органическая неартериогенная ЭД (n=12)
Возраст, годы	45,2±10,9	58,6±9,2	52,5±14,3
Длительность ЭД, годы	1,9±1,0	3,1±2,1	2,3±1,7
Сахарный диабет	1/4	5/13,2	0/0
Артериальная гипертензия	4/16	18/46,2	4/33,3
Ишемическая болезнь сердца	2/8	10/26,3	3/25
Курение	8/32	12/31,6	5/41,7
Гиперхолестеринемия	6/24	21/55,3	6/50
Радикальная простатэктомия	0/0	0/0	7/58,3

Примечание. Здесь и в табл. 2: в числителе – абсолютное число больных, в знаменателе – процент

В табл. 2 приведены характеристики групп пациентов в зависимости от эффективности варденафила. Средняя эффективность варденафила среди всех включенных в исследование мужчин составила 65,3%. При анализе по группам прием варденафила оказался наиболее эффективным у пациентов с психогенной ЭД (76%), среди больных артериогенной ЭД этот показатель составил 65,8%, а с неартериальной органической — 41,7%.

Таблица 2
Характеристики групп пациентов в зависимости от эффективности варденафила

Показатель	Варденафил эффективен (n = 49/65,3)	Варденафил неэффективен (n=26/34,7)	p
Возраст, годы	52,7±12,3	53,7±10,6	0,737
Длительность ЭД, годы	2,5±1,9	2,6±1,6	0,823
Сахарный диабет	2/4,1	3/11,5	0,218
Артериальная гипертензия	14/28,6	12/46,2	0,129
Ишемическая болезнь сердца	8/16,3	7/26,9	0,275
Курение	15/30,6	10/38,5	0,493
Гиперхолестеринемия	18/36,7	15/57,7	0,082
Радикальная простатэктомия	2/4,1	6/23,1	0,011

Сравнение средних значений ПУДКА у пациентов с разными формами ЭД в зависимости от эффективности варденафила (табл. 3) выявило статистически достоверные различия только у больных с артериогенной ЭД. В этой группе пациентов при эффективности варденафила показатели ПУДКА до и после приема этого препарата были достоверно выше, чем у лиц, лечение которых было неэффективным. При этом различия между исходными показателями были выражены меньше, чем между полученными через 1 ч после приема варденафила (р = 0,03 и р < 0,001 соответственно). Распределение значений ПУДКА у пациентов с артериогенной ЭД в зависимости от эффективности лечения варденафилом представлено на рис. 1.

Таблица 3
Значения ПУДКА в различных группах пациентов в зависимости от эффективности варденафила

Форма ЭД	ПУДКА до приема варденафила ±СО, %		ПУДКА после приема варденафила ±СО, %
	варденафил эффективен	варденафил неэффективен	варденафил эффективен	варденафил неэффективен
Психогенная	70,2±15,0	75,8±23,9	76,5±12,0	82,8±23,2
Артериогенная	28,4±10,4	20,5±10,3	69,0±16,5	37,1±8,8
Неартериогенная органическая	72,8±21,7	68,1±10,9	85,0±30,3	78,4±12,9

Примечание. СО – стандартное отклонение.

Рис. 1. Распределение значений ПУДКА у пациентов с артериогенной ЭД в зависимости от эффективности лечения варденафилом.
Здесь и на рис 2: I – варденафил эффективен; II – варденафил неэффективен.

Анализ полученных результатов позволил нам предложить пороговое значение ПУДКА на фоне действия варденафила в дозе 20 мг для прогнозирования клинической эффективности аналогичной дозы данного препарата у больных с артериогенной ЭД, оно составило 50%. Чувствительность и специфичность этого показателя в прогнозировании положительного эффекта лечения составили 96 и 92,3% соответственно (рис. 2). Доля правильных прогнозов оказалась равной 94,7%.

Рис. 2. Клиническая эффективность варденафила в зависимости от значений ПУДКА после его приема.

Статистический анализ взаимосвязи между значениями ПУДКА до и после приема варденафила с результатами повторных ответов на вопросы МИЭФ об эректильной функции выявил умеренную корреляцию (r = 0,57, р < 0,001) только в группе больных с артериогенной ЭД и только при сопоставлении результатов анкетирования со значениями ПУДКА после приема варденафила (рис. 3). В других группах достоверной взаимосвязи выявлено не было.

Рис. 3. Корреляция между значениями ПУДКА и результатами повторных ответов на вопросы МИЭФ, касающиеся эректильной функции в группе больных с артериогенной ЭД.

Наиболее частыми (> 5%) побочными эффектами, связанными с приемом варденафила, были головная боль (12%), покраснение лица (12%), заложенность носа (8%). Тяжесть указанных неблагоприятных реакций была умеренной, и ни у одного из больных они не привели к прекращению лечения.

Обсуждение. В настоящее время выбор метода лечения больных ЭД определяется его инвазивностью. В случае недостаточной эффективности менее инвазивной методики переходят к более инвазивной. Большинство клиницистов начинают лечение с назначения пероральных ингибиторов ФДЭ-5.

Несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 20-30% больных они оказываются неэффективными. В связи с высокой распространенностью ЭД [22] абсолютное значение этого показателя весьма велико. Кроме того, согласно результатам исследований однократное отсутствие эффекта еще не указывает на окончательную неэффективность препарата, что обусловливает необходимость повторного приема. Например, "плато эффективности" при применении варденафила достигается только к четвертому приему [23]. Это приводит к тому, что мужчины, у которых данная форма лечения неэффективна, принимают препараты неоднократно, что ведет к значительным материальным затратам. Нельзя не учитывать, что, несмотря на относительно хорошую переносимость ингибиторов ФДЭ-5, их прием может сопровождаться развитием побочных эффектов, наиболее частыми среди которых являются головокружение, покраснение лица, заложенность носа и диспепсические расстройства [2-7]. Таким образом, выявление пациентов, у которых высока вероятность отсутствия эффекта от приема ингибиторов ФДЭ-5, позволит избавить их от риска побочных реакций и избежать значительных материальных затрат.

Менее существенным, но все же важным, является также то, что неэффективность метода лечения, с которым сталкивается больной, может оказать неблагоприятное влияние на его отношение к лечению в целом. Сомнение в назначениях врача, неуверенность в возможности восстановления эрекции могут привести к снижению эффективности других методов и даже отказу от попыток возобновления сексуальной жизни у мужчин с неустойчивой психикой

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что важным звеном в патогенезе артериогенной ЭД является эндотелиальная дисфункция, поражающая наряду с другими сосудами и кавернозные артерии [24]. Нами было показано, что результаты УЗИ посткомпрессионных изменений диаметра кавернозных артерий являются высокоинформативными в диагностике артериогенной ЭД. Увеличение диаметра этих артерий менее чем на 50% указывает на артериогенный характер ЭД. Чувствительность и специфичность этого значения показателя при сопоставлении с результатами ФДГ составили 100 и 98,2% соответственно [20].

Механизм посткомпрессионного расширения артерий связан с выделением эндотелием, подвергающимся механическому воздействию возросшего тока крови, NO, который, диффундируя в подлежащие гладкомышечные клетки, приводит к вазодилатации [18]. Поскольку механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с угнетением распада цГМФ в гладкомышечной ткани кавернозных тел, что фактически ведет к усилению действия NO, выделяемого нервными окончаниями и эндотелием, воздействие этих препаратов может сопровождаться улучшением эндотелиальной функции, оцениваемой с применением описанной выше методики. Более того, степень улучшения функции эндотелия может отражать степень повышения биоактивности NO, выделяемого эндотелием в кавернозной ткани, от которой зависит клиническая эффективность препарата.

Полученные в данном исследовании результаты подтверждают это предположение. Влияние варденафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий, оценивавшееся методом УЗИ их посткомпрессионных изменений, оказалось связанным с клинической эффективностью препарата, причем эта связь наблюдалась только в группе пациентов с артериогенной ЭД, у которых исходно имело место нарушение функции эндотелия. Достижение значений ПУДКА после приема варденафила, превышающих 50%, с высокой специфичностью и чувствительностью (96 и 92,3% соответственно) указывало на клиническую эффективность варденафила. Таким образом, степень устранения нарушенной эндотелиальной функции отражала возможность восстановления эректильной функции.

В то же время у пациентов с другими формами ЭД (психогенной, нейрогенной, веноокклюзивной) подобной связи выявлено не было. Это объясняется тем, что состояние эндотелиальной функции не играет ведущей роли в патогенезе ЭД у данной категории больных. Так как применявшийся нами метод позволяет оценить воздействие препарата только на эндотелиальную функцию, получаемые показатели не позволяли судить о факторах, определяющих эффективность варденафила в этих группах больных.

По нашему мнению, совпадение порогового показателя ПУДКА на фоне действия варденафила, с высокой вероятностью указывающего на клиническую эффективность последнего у больных с артериогенной ЭД, и выявленного нами ранее значения ПУДКА, позволяющего диагностировать артериогенную ЭД [19], не случайно. По-видимому, именно способность препарата повысить активность NO, выделяемого эндотелием, до близкого к нормальному уровню определяет возможность достижения клинического эффекта. Выявленная корреляция между значениями ПУДКА на фоне действия варденафила и ответами на вопросы МИЭФ об эректильной функции также указывает на то, что степень восстановления функции эндотелия отражается на степени восстановления эректильной функции.

Хотя мы не выявили корреляции между исходным состоянием эндотелиальной функции и результатами МИЭФ после лечения варденафилом, статистически достоверно меньшие показатели ПУДКА до приема варденафила среди пациентов с артериогенной ЭД, у которых он не был эффективен, по сравнению с теми, у кого он был эффективен, позволяют предполагать, что более тяжелые нарушения функции эндотелия ведут к снижению эффективности препарата.

Для оценки клинической эффективности варденафила мы использовали достаточно строгие критерии, которые не просто отражали воздействие на качество эрекции, а определяли возможность восстановления сексуальной жизни больных. По нашему мнению, именно это, а также участие в данном исследовании больных с тяжелыми формами ЭД (веноокклюзивной ЭД и ЭД после радикальной простатэктомии), плохо поддающимися консервативному лечению [25, 26], являются объяснением низкой по сравнению с результатами других работ эффективности варденафила.

Несмотря на то что в нашем исследовании применялся только варденафил, мы полагаем, что аналогичный механизм действия всех трех пероральных ингибиторов ФДЭ-5 позволит оценивать эффективность других препаратов из данной группы с применением описанной методики.

Следует отметить, что по сравнению с методиками, предложенными ранее, наша методика является не только значительно более высокоинформативной, но также и неинвазивной, а получаемые результаты не зависят от степени сексуального возбуждения пациентов, как это имеет место при ФДГ. Кроме того, мы полагаем, что оценка реакции гладкомышечной ткани кавернозных артерий на фоне действия определенного перорального ингибитора ФДЭ-5 на эндогенный NO, выделяемый эндотелием, в большей степени отражает процессы, происходящие ш у1уо при приеме этого же препарата пациентами, чем показатели кровотока в сосудах кавернозных тел при действии интракавернозных препаратов, оказывающих сложное и не до конца изученное действие на гладкомышечную ткань.

Заключение. Настоящая работа показывает, что результаты, получаемые при УЗИ посткомпрессионных изменений диаметра кавернозных артерий на фоне действия варденафила, позволяют прогнозировать его клинический эффект. Высокие чувствительность и специфичность полученного порогового значения ПУДКА указывают на то, что со временем предложенный нами метод может найти широкое применение в определении тактики лечения пациентов с органической ЭД. Его использование позволяет избежать больших материальных затрат на неэффективное лечение и развития побочных эффектов.

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь