Опубликовано в журнале:
2004 ТОМ 6 №7

Новые аспекты патогенеза, профилактики и лечения эректильной дисфункции у больных после радикальной простатэктомии

Е.Б.Мазо, С.И.Гамидов, Р.И.Овчинников, В.В.Иремашвили
Урологическая клиника (зав. - член-корр. РАМН проф. Е.Б.Мазо) ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета МЗ и СР РФ, Москва

За последние два десятилетия заболеваемость раком простаты существенно возросла [1], и к настоящему времени это заболевание занимает второе место среди онкологических заболеваний мужчин в развитых странах [2]. Это связано как с общим старением мужского населения, так и с улучшением выявляемости рака простаты за счет внедрения в повседневную клиническую практику опухолевого маркера - простатического специфического антигена (ПСА) [2]. Улучшение диагностики рака простаты привело к снижению возраста больных на момент установки диагноза, а также выявлению большего числа случаев локализованного рака, которые потенциально могут быть излечены [3]. В последнее время для лечения больных с локализованным раком простаты, имеющих жизненный прогноз более 10 лет, все чаще применяется радикальная простатэктомия [4, 5].

Увеличение числа относительно молодых мужчин после радикальной простатэктомии привело к повышению актуальности качества жизни больных, перенесших эту операцию. Одним из основных факторов, неблагоприятно влияющих на качество жизни больных после радикальной простатэктомии, наряду с недержанием мочи является эректильная дисфункция (ЭД) [6-8].

В 1982 г. Donker и Walsh впервые подробно описали анатомию сосудисто-нервных пучков, окружающих простату, повреждение которых может являться причиной ЭД [9]. До публикации этой работы радикальная простатэктомия в подавляющем большинстве случаев сопровождалась ЭД [10-12]. Выяснение анатомии сосудисто-нервных пучков способствовало разработке методики нервосберегающей позадилонной радикальной простатэктомии (ПРП), которая позволила снизить частоту встречаемости ЭД. Несмотря на это, по данным разных авторов, от 29 до 88% больных даже после нервосберегающей ПРП продолжают страдать ЭД [13—16]. Такая большая разница статистических данных связана с влиянием на частоту встречаемости ЭД у больных после ПРП определенных факторов. К этим фактором относятся методика выполнения операции (ненервосберегающая, одно- и двусторонняя нервосберегающая) [13, 17-20], возраст больных [9, 17-23], состояние эректильной функции до операции [20-22], стадия рака простаты [22], размер простаты [17], квалификация хирурга [18], а также социально-экономические факторы, такие как уровень образования и доход больного [18, 23]. По данным разных авторов, число больных с удовлетворительной эректильной функцией после ПРП с двусторонним сохранением сосудисто-нервных пучков в среднем в 1,5-2 раза больше по сравнению с теми, у кого сосудисто-нервный пучок сохранен только с одной стороны [17-23]. Негативное влияние возраста на вероятность развития ЭД после ПРП было отмечено еще Donker и Walsh и в дальнейшем подтверждено многими исследователями. Так, в крупном исследовании Hollenbeck и соавт. число больных, отмечавших удовлетворительную эректильную функцию после двусторонней нервосберегающей ПРП, составило 60, 40 и 31% в возрастной группе до 58 лет, от 58 до 69 лет и старше 69 лет соответственно [23]. Влияние стадии опухоли и размеров простаты на вероятность развития ЭД объясняется тем, что при более выраженном местном распространении опухоли и большем размере простаты производится более обширное иссечение тканей, что повышает вероятность повреждения структур, ответственных за сохранение эректильной функции [22, 23]. Квалификация и опыт хирурга, выполняющего операцию, определявшиеся в большинстве исследований числом выполняемых ПРП в год, также оказывают значительное влияние на частоту ЭД, что позволяет отдельным авторам высказываться в пользу выполнения ПРП в специализированных лечебных центрах [24].

У больных, перенесших ПРП, ЭД может быть нейрогенной, артериальной, веноокклюзивной, а также иметь смешанный характер.

Нейрогенная ЭД после ПРП связана с повреждением тазового сплетения и кавернозных нервов в процессе операции. Как известно, кровоток в кавернозной ткани регулируется вегетативными нервными центрами, располагающимися в спинном мозге и оказывающими расслабляющее (парасимпатический сакральный центр, S2-S4) и сокращающее (симпатический тораколюмбальный центр, T12-L2) действие на гладкомышечную ткань кавернозных тел [25]. Периферические вегетативные нервы от обоих центров образуют тазовое сплетение, располагающееся в области семенных пузырьков и переднебоковой поверхности прямой кишки [9]. Ветвями тазового сплетения, ответственными за регуляцию эрекции, являются кавернозные нервы, проходящие вместе с мелкими сосудами, формируя так называемые нейрососудистые пучки, по обеим сторонам от заднебоковой поверхности простаты между висцеральным листком внутритазовой и простатической фасциями [9]. Нейрососудистые пучки проходят через мочеполовую диафрагму в непосредственной близости от мембранозной уретры, располагаясь относительно нее на 5 и 7-м часах, после чего кавернозные нервы проникают в кавернозные тела, где они иннервируют гладкомышеч-ные клетки стенок сосудов и синусоидов [9]. Учитывая изложенное, повреждение этих структур наиболее часто может иметь место на этапах рассечения внутритазовой фасции с последующей перевязкой дорсального венозного комплекса и выделением верхушки простаты и пересечением уретры, в непосредственной близости от которых располагаются кавернозные нервы, а также при выделении семенных пузырьков, рядом с которыми располагается тазовое сплетение [26]. Также возможно частичное повреждение нервных образований в результате манипуляций вблизи от них. У этих больных поражение нервов носит временный характер и эректильная функция постепенно восстанавливается, хотя период восстановления может затянуться до нескольких лет [27].

Несмотря на то что нейрогенная ЭД является основной формой у больных после ПРП, у части пациентов, особенно после нервосберегающей ПРП, нарушения эрекции имеют преимущественно сосудистый генез [28,29]. Кавернозные тела кровоснабжаются кавернозными артериями, являющимися конечными ветвями внутренних половых артерий, а также добавочными кавернозными артериями, происходящими из различных артерий и имеющими место примерно у 70% мужчин [30, 31]. Развитие артериальной ЭД у больных после ПРП

связывают с повреждением добавочных кавернозных артерий [32], которые у части мужчин могут являться основным источником кровоснабжения кавернозной ткани [31]. Веноокклюзивная ЭД после ПРП является следствием фиброзных изменений кавернозной ткани, вызванных снижением ее оксигенации в результате повреждения нервов или артериальных сосудов [33, 34]. Mulhall и соавт. проследили временную динамику гемодинамических изменений полового члена у 96 пациентов после двусторонней нервосберегающей ПРП, имевших нормальную эректильную функцию до операции [28]. При обследовании на разных сроках с момента оперативного вмешательства частота артериальной недостаточности сохранялась на постоянном уровне, в то время как частота веноокклюзивной дисфункции возросла с 14% в первые 4 мес до 50% через год после операции. При дальнейшем наблюдении у 47% пациентов с отсутствием сосудистых нарушений, у 31% с артериальной недостаточностью и лишь у 8% с веноокклюзивной ЭД эректильная функция восстановилась [28]. Эти данные подтверждают, что веноокклюзивная ЭД у больных после ПРП в большинстве случаев развивается вторично в результате фиброзных изменений кавернозной ткани, вызванных нарушениями их кровоснабжения. Другим предполагаемым механизмом, нарушающим механические свойства кавернозной ткани, является усиление апоптоза гладкомышечных клеток кавернозных тел в результате денервации, что было подтверждено в экспериментальных условиях User и соавт. [35], обнаружившими значительное усиление апоптоза гладко-мышечных клеток кавернозных тел у крыс после двустороннего пересечения кавернозных нервов, причем наиболее выраженные изменения имели место в подоболочечной области. Эти же механизмы могут являться причиной снижения длины и массы полового члена у больных после ПРП [36, 37].

Таким образом, в основе патогенеза ЭД у больных после ПРП лежат нейрогенные, артериальные и веноокклюзивные нарушения, которые во многих случаях сочетаются [38].

С целью определения патогенеза ЭД больным после ПРП, кроме рутинных методов исследования, проводят комплексное гидрологическое обследование, включающее фармакодопплерографию, фармакокавернозографию [28], а также электромиографию полового члена, которая позволяет выявить нарушения вегетативной иннервации полового члена [39].

В настоящее время существует достаточно большое число разных методов лечения ЭД [25]. Все эти методы могут быть применены и у больных ЭД после ПРП, однако следует отметить, что эффективность некоторых из этих методик, и в первую очередь приема пероральных препаратов, у данной категории больных существенно уступает таковой в общей популяции, что связано с комплексным характером эректильных нарушений и выраженностью структурных изменений после ПРП.

Методом первого выбора в лечении больных ЭД является применение пероральных препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) [40, 41]. Сегодня для клинического применения одобрены три препарата из этой группы: силденафил , тадалафил и варденафил . Механизм действия всех трех препаратов связан с конкурентным и обратимым угнетением активности изоформы фермента ФДЭ5, доминирующей в кавернозной ткани, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) вследствие угнетения его распада в гладкомышечных клетках артерий полового члена и кавернозной ткани и облегчению их расслабления [42].

Учитывая механизм действия препаратов из данной группы, их применение оправдано только у больных, перенесших нервосберегающую ПРП, после которой можно рассчитывать на сохранение в кавернозной ткани не-адренергических нехолинергических нервных волокон, выделяющих NO, а также холинергических волокон, ин-нервирующих кавернозные артерии [38]. Это подтверждается клиническими данными, свидетельствующими о крайне низкой эффективности ингибиторов ФДЭ5 у пациентов после ненервосберегающей ПРП [43]. Другой важной особенностью лечения больных ЭД после ПРП с использованием ингибиторов ФДЭ5 и других препаратов является то, что отсутствие эффекта в начале лечении не следует рассматривать как окончательный результат, так как по мере восстановления функции кавернозных нервов эффективность препаратов может возрастать [44,45]. Так, в исследовании Hong и соавт., включавшем 316 пациентов с ЭД после ПРП, в 95% случаев носившей двусторонний нервосберегающий характер, эффективность силденафила составила 26% в течение первых 6 мес, 36% в период с 6 до 12 мес, 50% с 12 до 18 мес и 60% с 18 до 24 мес после операции [45].

По данным разных исследований, эффективность силденафила у больных ЭД после ПРП колеблется от 20 до 71% [45-50]. Столь значительные различия связаны с тем, что в разных исследованиях принимали участие пациенты разного возраста, перенесшие разные методы ПРП, имевшие разные показатели эректильной функции до операции, кроме того, различалось также и время, прошедшее с момента оперативного вмешательства. Наиболее эффективно применение силденафила у пациентов моложе 60 лет после двусторонней нервосберегающей ПРП [50]. В исследовании Raina и соавт. показана хорошая долговременная эффективность силденафила: при 3-летнем сроке наблюдения силденафил продолжали принимать 71% пациентов [44]. Несмотря на достаточно высокую эффективность силденафила, сообщавшуюся многими авторами, следует отметить, что все эти результаты отражают опыт применения силденафила в отдельных лечебных учреждениях, что существенно снижает возможность их распространения на всех подобных больных в целом, и до настоящего времени не проведено ни одного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования для оценки эффективности силденафила у больных ЭД после ПРП [38].

Эффективность тадалафила у больных, перенесших двустороннюю нервосберегающую ПРП, исследована Montorsi и соавт. в рандомизированном, дважды слепом, многоцентровом исследовании, включавшем 303 пациента [51]. Среди больных, принимавших тадалафил, о возможности осуществления полового акта сообщили 41%, а об улучшении качества эрекций - 62%.

Эффективность третьего ингибитора ФДЭ5 - варде-нафила в лечении больных ЭД, перенесших одно- или двустороннюю нервосберегающую ПРП, исследована в многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном в США и Канаде [52]. В этом исследовании, длившемся 12 нед и включавшем 440 пациентов, сравнивали эффективность вар-денафила в дозах 10 и 20 мг и плацебо. В общей сложности 65 и 59% пациентов, получавших варденафил в дозах 20 и 10 мг соответственно, отметили улучшение эректильной функции на фоне лечения, а среди пациентов после двусторонней нервосберегающей ПРП эти показатели составили 71 и 60%. Способность к успешному осуществлению полового акта имела место в общей сложности у 34% больных на фоне лечения варде-нафилом в дозе 20 мг, причем в группе пациентов с исходно легкой и умеренной тяжести ЭД этот показатель достиг 74%, в то время как среди больных с исходно тяжелой ЭД - 28% [52]. В другом исследовании применение варденафила у больных с ЭД после ПРП было столь же эффективным, при этом было отмечено статистически достоверное снижение выраженности депрессивных симптомов среди пациентов, получавших варденафил по сравнению с плацебо [53].

Таким образом, в настоящее время варденафил является единственным препаратом из группы ингибиторов ФДЭ5, эффективность которого в лечении больных ЭД после ПРП доказана в крупномасштабном, многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Все три препарата из группы ингибиторов ФДЭ5 хорошо переносятся. Наиболее частыми побочными эффектами при их применении являются покраснение лица, головные боли, заложенность носа и ринит, которые в большинстве случаев носят легкий характер и не приводят к отказу пациентов от дальнейшего лечения.

При неэффективности пероральных ингибиторов ФДЭ5 возможно применение других методов лечения, к числу которых относятся интракавернозное введение вазоактивных препаратов, интрауретральное введение простагландина Е1 (ПГЕ1), применение вакуумных устройств, а также установка протезов полового члена. Инъекции вазоактивных препаратов (ПГЕ1, папаверин, фентоламин) являются достаточно эффективными в лечении пациентов с ЭД после ПРП. При использовании их частота эрекций, достаточных для полового акта у пациентов с нормальной до операционной эректильной функцией, достигает 90% [54, 55], однако интракавернозная терапия имеет определенные недостатки, такие как болезненность процедуры, страх пациентов перед инъекциями в половой член, возможность развития приапизма и кавернозного фиброза. Интрауретральное введение ПГЕ1 (MUSE) сопровождается успешными эрекциями лишь у 40% больных ЭД, перенесших ПРП, при этом нередко имеют место такие побочные эффекты, как боли и кровотечения из уретры [56]. Вакуумные устройства достаточно эффективны, однако ненатуральность получаемых эрекций делает этот метод лечения малопривлекательным для большинства пациентов [57]. Несмотря на высокую эффективность, установка протезов полового члена показана только тем больным, у которых все перечисленные выше методы лечения оказались неэффективными в течение 2 лет после оперативного вмешательства, что связано с инвазивностью и необратимостью данного метода [58].

Учитывая высокую частоту и сложность лечения ЭД у больных после ПРП, в настоящее время уделяют особое внимание вопросам профилактики этих нарушений. Условно можно выделить интраоперационные и послеоперационные мероприятия, направленные на предотвращение повреждения различных структур эректильной системы.

Основным методом интраоперационной профилактики ЭД является анатомичное проведение операции с достижением тщательного гемостаза [38]. Для обеспечения лучших результатов предложено применение специального освещения и луп на наиболее сложных этапах оперативного вмешательства. Автор современной методики выполнения ПРП Walsh подчеркивает опасность применения электрокоагуляции на всех этапах выделения простаты в связи с возможностью повреждения сосудисто-нервных пучков [26]. Другим предложенным способом снижения вероятности повреждения этих образований является частичное удаление семенных пузырьков [59]. Для облегчения обнаружения кавернозных нервов предложено специальное устройство (CaverMap, UroMed, Norwood, Massachusetts, USA), состоящее из стимулятора и датчика, регистрирующего даже незначительные (в пределах 0.5%) изменения тумесценции полового члена. Результаты применения данного устройства в процессе выполнения ПРП противоречивы [60, 61], и в настоящее время продолжаются исследования его эффективности для профилактики интраоперационных повреждений кавернозных нервов.

С целью предотвращения ЭД после ПРП предложено замещение дефектов кавернозных нервов из трансплантатов других периферических нервов [62, 63]. Наиболее широкое применение для пересадки нашел икроножный нерв. Ют и соавт., имеющие наибольший опыт проведения подобных операций, опубликовали результаты наблюдения за 23 пациентами, которым была произведена двусторонняя пересадка этих нервов во время выполнения ПРП [63—67]. Через 23 мес с момента операции 6 (26%) больных отмечали спонтанные эрекции, достаточные для осуществления полового акта, а еще 4 (17%) были способны достигать эрекцию при приеме силденафила [66]. При односторонней пересадке нерва у 78% больных имела место удовлетворительная эректильная функция, что существенно превышает этот показатель у больных, которым трансплантация нерва не производится (в среднем 30%) [66, 67].

Достаточно оригинальным является предложение Khoudary и соавт. с целью профилактики ЭД после ПРП производить непосредственно во время последней установку протеза полового члена. По мнению авторов, подобная тактика оправдана у пациентов, которые имеют ЭД до операции или которым производится ненервосберегающая ПРП. Исследователи утверждают, что имплантация протеза полового члена не приводит к существенному усложнению ПРП или увеличению ее длительности, так как установка резервуара производится через основной разрез для позадилобкового доступа к простате [68].

Выяснение особенностей патогенеза ЭД после ПРП, включая роль фиброзных изменений, возникающих на фоне снижения оксигенации кавернозных тканей, стало основой использования фармакопрофилактики ЭД у больных, перенесших ПРП. Montorsi и соавт. исследовали влияние ранней послеоперационной интракавер-нозной терапии на частоту ЭД после ПРП [69]. При сравнении 20 мужчин, которым проводили интракавернозные инъекции простагландина Е1 (ПГЕ1) 3 раза в неделю в течение первых 2 мес после двусторонней нерво-сберегающей ПРП с 20 мужчинами, которые не получали терапии, частота восстановления эректильной функции составила 67 и 20% в первой и второй группах соответственно [69]. Учитывая значение ночных эрекций в обеспечении трофики кавернозных тел, а также данные проведенных ранее исследований приема силденафила перед сном, показавших повышение качества ночных эрекций у больных с различными формами ЭД [70], Padma Nathan и соавт. провели исследование эффективности силденафила в профилактике ЭД после ПРП [71]. В ходе исследования пациенты, перенесшие двустороннюю нервосберегающую ПРП и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода получали силденафил в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 нед. Через 8 нед после прекращения лечения о возможности нормальной сексуальной жизни сообщили 27% мужчин, получавших силденафил и лишь 4% получавших плацебо [71]. Таким образом, назначение интракавернозных вазоактивных препаратов и пероральных ингибиторов ФДЭ-5 может являться эффективным методом профилактики ЭД у больных после ПРП в результате улучшения кровоснабжения кавернозной ткани, предотвращающего развитие в ней фиброзных изменений.

Таким образом, в последние годы проблема ЭД после радикальной простатэктомии приобретает все большее значение в связи с увеличением числа больных раком простаты, выявляемых на более ранних стадиях заболевания, когда возможно проведение радикального оперативного лечения. Несмотря на широкое применение нервосберегающей методики ПРП, распространенность эректильных нарушений после подобных операций продолжает оставаться высокой, по данным отдельных авторов, достигая 70-80%. Основными факторами, влияющими на вероятность развития ЭД после ПРП, являются методика выполняемой операции (ненервосберегающая, одно- и двусторонняя нервосберегающая), возраст больных и состояние эректильной функции до операции. Основными причинами нарушения эректильной функции в результате ПРП являются повреждение кавернозных нервов, нарушение артериального кровоснабжения кавернозных тел вследствие пересечения добавочных кавернозных артерий, а также нарушение веноокклюзивного механизма в результате развития фиброзных изменений в тканях полового члена и усиления апоптоза гладкомышечных клеток. Выяснение патогенеза ЭД у больных, перенесших ПРП, возможно с помощью фармакодопплерографии, каверно-зометрии, кавернозографии, а также электромиографии полового члена. Для профилактики эректильных нарушений после ПРП предложено несколько методов, в том числе анатомичное проведение операции, позволяющее избежать повреждения сосудисто-нервных пучков, определение расположения которых возможно с применением специальных устройств, трансплантация икроножных нервов для замещения дефектов кавернозных нервов при ненервосберегающей про-статэктомии, а также фармакопрофилактика в послеоперационном периоде с применением интракавернозных инъекций и пероральных препаратов из группы ингибиторов ФДЭ5. В настоящее время методом выбора в лечении ЭД у больных после ПРП является применение пероральных ингибиторов ФДЭ5, при этом наиболее убедительные данные получены при использовании варденафила, высокая эффективность которого может быть объяснена его фармакодинамическими свойствами, свидетельствующими о том, что данный препарат является наиболее мощным и селективным в своей группе [42].

Лг тгература

1.ParkerSL, Tong Т, Bolden S et al. CA Cancer] Clin 1996; 46: 5.
2. Матвеев БЛ., Бухаркин БВ., Давыдов МИ. и др. Клиническая онкоурология. Москва: Вердана; 2003.
3. Greenlee RT, Murray Т, Bolden S et al. Cancer Statistics 2000. CA Cancer J Clin 2000; 50: 7.
4. Lu-Yao GL, McLerran D, WassonJ et alJAMA 1993; 265: 2633.
5. HolmbergL, Bill-Axelson A, Helgesen F etaLNEngiJMed 2002; 347: 781 -9-
6. O/man US. Cancer 1995; 75: 1949.
7. BkuvasJG. Cancer 1995; 75: 1978.
8. Litwin MS. Cancer 1995; 75: 2000.
9. Walsh PC, DonkerPJ.J Urol 1982; 128:492. 10.FinkleAL,PrianDV.JAMA 1966; 196: 139.
11. Goldstein AM,MeehanJP.J Urol 1983; 129: 393.
12. Hargreave ТВ, Stephenson TP. BrJ Urol 1977; 49: 683.
13. Catalona WJ, Easier JW.J Urol 1993; 150: 905.
14. Walsh PC.] Urol 1998; 159:308.
15- TalcottJA, Rieker P, Proper! KJ et aLJ Nati Cancer Inst 199 7; 89: 1117.
16. StanfordJL, FengZ, HamutonAS et al.JAMA 2000; 283: 354.
17. NoldusJ, Michl U, Graefen M et al. Fur Urol 2002; 42: 118-24.
18. Catalona WJ, Carvalhal GF, MagerDE, Smith DS.J Urol 1999;l62:433-8.
19. Quinlan DM, Epstein Jl, Carter BS, Walsh PC.] Urol 1991; 145: 998-1002.
20.Gralnek D, Wessels H, Cul H, Dalkin BL.J Urol 2000; 163: 1166-70.
21.Rabbani F,Stapleton AMP,Kattan M W et al.JUrol2000; 164: 1929-34.
22. Geary ES, Dendinger DE, Freiha FS, Stamey ТА.J Urol 1995; 154: 145-9
23.HollenbeckBK,DimnRL, WeiJT et al.] Urol 2003; 169: 1453-7.
24. Hillner BE, Smith TJ, Desch CE.J Clin Oncol 2000; 18: 232 7-40.
25.Lue TF.NEngiJMed2000; 324: 1801-13.
26. Walsh PC. In: Walsh PC, RetikAB, VaughanJrED, WeinAJ, editors. Campbell's Urology, 8th ed, Philadelphia: WB Saunders; 2002.
27. Walsh PC, Marschke P, Richer D, Burnett AL. Urology 2000; 55: 58-61.
28.Mulhall JP, Slovick R, Hotaling J et al J Urol2002; 167: 1371-5.
29. Mulhall JP, Graydon RJ. Int J Impot Res 1996; 8: 91 -4.
30. Drottpy S, HesselA, Benoit G et al.] Urol 1999; 162: 1987.
31. BrezaJ, AboseifSR, Ori-is BR et al.J Urol 1989; 141:43 7.
32. AboseifS, Shinohara K, BrezaJ et aL BrJ Urol 1994; 73: 75.
33. Carrier S, Zvara P, Nunes L et al.J Urol; 1995; 153: 1722.
34. MorelandRB. IntJ Impot Res 1998; 10: 113-20.
35. User HM,HairstonJH,ZeinerDJ et al.J Urol 2003; 169: 1175-9.
36. Fraiman MC, LeporH, McCullough AR. Mol Urol 1999; 3: 109.
37. SavoieM, Kim SS, Solo-way M.J Urol2003; 169: 1462-4. 38.MontorsiF,BrigantiA,SaloniaA etal.2004;45: 123-33.
39.Мазо ЕВ, Дмитриев ДГ, Гамидов СИ, Толстова СС. Урал, и нефрол 1998; 2: 40-3.
40.Мазо ЕБ., Дмитриев ДТ., Гамидов СМ., Овчинников РИ. Рус. мед. журн.2001;9: 1077-8.
41.MontorsiF, SaloniaA, Deho Fetal BrJ Urol 2003; 91:446-54.
42. Francis SH, CorbinJD. Cur Urol Rep 2003; 4:457-65-
43.OguraK,IchiokaK, TeradaN et al.lntj Urol2004; 11 (3): 159-63.
44. Raina R, Laken MM, AgarwalA et al. Urology 2003; 62: 110-5.
45. Hong EK, Lepor H, McCulloughAR. IntJ Impot Res 1999; 11 (suppl. 1): 15-22.
46. Zippe CDJhaveri FM, Klein EA et al. Urology 2000; 55: 241 -5.
47. Lowentritt BH, Scardino PT, Mttes BJ etalj Urol 1999; 162: 1614-7.
48. Feng MI, Htiang S, KapteinJ etaLJ Urol 2000; 164: 1935-8.
49. Blander DS, Sanchez-Ortiz RF, Wein A], Broderick GA IntJ Impot Res 2000; 12: 165-8.
50. Zippe CD, KediaAW, Kedia К et al. Urology 1998; 52: 963 -6. Sl.MontorsiF, Ahuja S, Brock G et al. IntJ Impot Res 2003; 15 (suppL 6): 4 (Abstract 2-3).
52. Brock G, Taylor T, SegerM, Vardenafu PROSPECT Group Canada. Eur Urol Suppl2002; 1 (1): 152 (Abstract598).
53. Brock G, NehraA, Lipshultz L et al. IntJ Impot Res 2002; 14 (Suppl. 3): 597.
54. ClaroJD, AboimJE, Maringolo M et al. Sao Paulo MedJ 2001; 119: 135-7-
55. Rodriguez VL, Gonzalvo LA, BonoAA etalActa UrolEsp 1997; 21: 909-21.
56. Costabile RA, Spevak M, Fishman U et al] Urol 1998; 160: 1325-8.
57. BanielJ, Israilov S, Segenreich E, Livne PM. BJUInt 2001; 88: 58-62.
58. McCullough AR. Urol Clin North Am 2001; 28: 613 -2 7. 59.SandaMG,DunnR, WeiJT et al.J Urol 2003; 169 (SuppL 1): 181. 60. Walsh PC, Marschke P, Catalona W et al. Urology 2001; 57:491-4. 6l.KlotzL,HeatonJJewettMetal.JUrol2000; 164: 1573-8.
62. Walsh PC. Urology 2001; 57: 1020-4.
63. Kim ED, Scardino FT, Hampel О et al.J Urol 1999; 161: 188-92.
64. Kirn ED, Scardino FT, Kadmon D et al. Urology 2001; 57: 211-6.
65. Kim ED, Nath R, Kadmon D et al.J Urol 2001; 165: 1950-6.
66. Scardino PT, Kim ED. Urology 2001; 57: 1016-9.
67. Kim ED, Nath R, Slaivin KM et al. Urology 2001; 58: 983-7.
68. Khoudary KP, DeWolfWC, Burning CO 3rd et al. Urology 1997; 50 (3): 395-9.
69.MontorsiF, Guazzoni G, StrambiLF etalj Urol 1997; 158: 1408-10.
70. Montorsi F, Maga T, Strambi LF et al. Urology 2000; 20 (56): 906-11.
71. Padma-Nathan E, McCullough AR, Gmliano F et al.J Urol 2003; 4 (Suppl): 375.

Левитра (варденафил) -

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь