Опубликовано в журнале:

Левитра: фармакология и фармакокинетика новейшего ингибитора ФДЭ5

Erwin Bishoff

1.Механизм развития эрекции полового члена запускается посредством сексуального стимула, который воздействует на кору головного мозга. Следствием данного воздействия является передача нейроэндокринного сигнала к клеткам гладкой мускулатуры полового члена. Расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий является ведущим периферическим механизмом эрекции.

2.Основным проэректильным медиатором является оксид азота (NO), который вызывает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, являющуюся катализатором превращения 5-ГТФ в 3'5'-цГМФ. Циклический мононуклеотид 3'5'-цГМФ опосредует активацию процессов, приводящих к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции. Фермент фосфодиэстераза 5 (ФДЭ5) катализирует реакцию перехода циклического мононуклеотида цГМФ в неактивный пептид 5ТМФ.

При заболеваниях, сопровождающихся снижением синтеза NO (например, при диабете), вырабатывается недостаточное количество цГМФ. Ингибиторы ФДЭ5 препятствуют разрушению цГМФ, устанавливают нормальный уровень данного вещества, усиливают расслабляющее действие NO на гладкие мышцы и восстанавливают эрекцию.

Следует подчернуть, что препараты данной группы требуют сексуальной стимуляции, потому что только в этом случае будет происходить высвобождение NO.

3 ФДЭ: экспрессия в тканях Семейство Специфичность Основная локализация в тканях ФДЭ1 цГМФ > цАМФ Головной мозг, сердце, гладкие мышцы сосудов (ГМС) ФДЭ2 цГМФ = цАМФ Кора надпочечников, гол мозг, кавернозное тело (КТ) ФДЭ3 цАМФ Сердце. КТ, печень, ГМС ФДЭ4 цАМФ Легкие, тучные клетки, ГМС ФДЭ5 цГМФ КТ. ГМС, тромбоциты крови ФДЭ6 цГМФ > цАМФ Сетчатка ФДЭ7 цАМФ>>цГМФ Скелетные мышцы (СМ), Т-клетки ФДЭ8 цАМФ Яички, щитовидка ФДЭ9 цГМФ Широко выраженный, но не хорошо характеризованный ФДЭ10 цГМФ > цАМФ Головной мозг, яички ФДЭ11 цАМФ = цГМФ Яички, сердце. СМ, простата, легкие, почки, гипофиз Ингибитор ФДЭ5 должен быть высокоселективен

3.В настоящее время выделяют 11 групп изоферментов ФДЭ, которые различаются по локализации в тканях, свойствам и функциям организма, в осуществлении которых они принимают участие.
Необходимым качеством эффективного препарата для лечения ЭД, ингибирующего ФДЭ5, является его высокая селективность по отношению именно к этому изоферменту.

4.Виагра (силденафил), Левитра (варденафил) и Сиалис (тадалафил) — селективные конкурентные ингибиторы ФДЭ 5. Молекулы данных препаратов близки по структуре к молекуле цГМФ, однако их действие заключается в том, что они блокируют действие фермента ФДЭ5. С точки зрения фармакохимии даже незначительные различия в структуре молекул могут приводить к выраженному различию в их действии. Ярким примером сходства в структуре и различий в свойствах являются молекулы тестостерона и эстрадиола.

При сравнительном анализе ингибиторов ФДЭ 5 важно оценить их активность, избирательность, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, в том числе взаимодействие с пищей, алкоголем и другими лекарствами.

5.Оценка активности лекарства проводится на основе показателя IC₅₀. Показатель IC₅₀ отражает концентрацию лекарственного средства, которая ингибирует активность фермента на 50%. Указанный метод позволяет сравнивать активность различных лекарств в способности ингибировать ферменты. Более активные препараты имеют меньшее значение IC₅₀. Чем более высокая активность у препарата, тем лучше, поскольку это позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и снизить риск развития побочных эффектов

Анализ результатов сравнения Левитры (варденафила), силденафила и тадалафила показал, что Левитра (варденафил) — препарат с самой высокой активностью среди ингибиторов ФДЭ5.

6.Высокая селективность препарата снижает вероятность развития побочных эффектов. Селективность ингибиторов ФДЭ5 определяется их преимущественной активностью в ингибировании ФДЭ5 — основной мишени в лечении ЭД. Чем выше концентрация препарата, необходимая для ингибирования других ФДЭ, по сравнению с ФДЭ5, тем выше его селективность к ФДЭ5.
Результаты исследования показывают, что из всех ингибиторов ФДЭ 5 Левитра (варденафил) имеет низкую перекрестную активность в отношении других ФДЭ.

Самый низкий коэффициент селективности у Левитры (варденафила) в отношении ФДЭб - фермента, который локализуется в сетчатке. На настоящий момент отсутствуют данные о негативном влиянии Левитры (варденафила) на зрение и можно утверждать, что 16-кратная разница в коэффициенте селективности является достаточной для безопасного применения препарата.

7.Сравнительный анализ коэффициентов селективности силденафила, тадалафила и Левитры (варденафила) показал, что по сравнению с силденафилом Левитра (варденафил) имеет более высокую селективность в отношении всех групп ФДЭ и самую низкую перекрестную реактивность с ФДЭ 11. Данное свойство обусловливает низкую частоту побочных эффектов при терапии Левитрой (варденафилом).

8.Изучение эффективности Левитры (варденафила) у кроликов выявило, что при введении донатора NO (имитирующего сексуальную имитацию) у животных возникает эрекция, которая усиливается при использовании препарата.

Сравнительный анализ эффективности Левитры (варденафила) и силденафила выявил, что in vitro Левитра (варденафил) более активен и позволяет достичь необходимого эффекта в значительно более низких концентрациях, чем силденафил.

9.Для построения фармакокинетического профиля Левитры (варденафила) проводилось измерение концентрации Левитры (варденафила) в плазме в течение 24 ч. Анализ динамики концентрации позволяет определить начало действия лекарства (Тmах -время достижения максимальной концентрации) и его продолжительность (Т1/2 - период полувыведения).

Следует учитывать, что активность может проявиться до достижения максимальной концентрации и сохраняться дольше периода полувыведения. Максимальная концентрация Левитры (варденафила) в плазме достигается менее чем через 1 ч после приема препарата, а период полувыведения составляет 4-5 ч. Данные клинических исследований показывают, что препарат может начать действовать уже через 15 мин (в среднем через 30 мин), а срок действия препарата достигает 8-12 ч.

10 Параметры фармакокинетики Силденафил, Тадалафил и Левитра (варденафил)   Варденафил1 Силденафил2 Тадалафил3 Начало: Тmax 40 мин 70 мин 120 (30-720) мин Продолжит: Т1/2 4 - 4,8 ч 3,82 ч 17,6 ч 1. Ormrod D, Easthope SE, FIGGIT DP, Vardenafil Drugs Aging 19 (3) 217-222 (2002) 2. Patterson BE et al., Eur Urol 2002; 1 (прилож. 1) 152, абстракт 600 3. Ferguson, Lilly/ICOS Симпозиум 2001/20 мг

10.Сравнительный анализ параметров фармако-кинетики ингибиторов ФДЭ5 выявил, что уровень Левитры (варденафила) в крови очень быстро увеличивается и начало действия составляет около 30 мин. По данному показателю Левитра (варденафил) превосходит силденафил и тадалафил.

Высокий уровень концентрации Левитры (варденафила) в крови отмечается в течение достаточного времени, поэтому Левитра (варденафил) эффективен по крайней мере в течение 5 ч.

11.Изучение влияния приема пищи на фармакокинетику Левитры (варденафила) проводилось на основе сравнительного анализа профиля средней концентрации препарата в крови в условиях голода и высококалорийного завтрака или среднекалорийного обеда. Даже в условиях высококалорийного завтрака концентрация препарата в плазме снизилась незначительно, а максимальная концентрация была достигнута чуть позже, Среднекалорийный обед влияния на концентрацию Левитры (варденафила) в плазме не оказал. Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии влияния пищи на фармакокинетику Левитры (варденафила).

12.Прием алкоголя не оказывает достоверного влияния на параметры фармакокинетики Левитры (варденафила).

13.Данные исследования фармакокинетики Левитры (варденафила) у пациентов старше 65 лет показывают, что у больных этой возрастной категории отмечается повышение максимальной концентрации препарата. Однако поскольку с возрастом метаболизм в печени замедляется, повышение максимальной концентрации характерно практически для всех препаратов. Данный факт необходимо учитывать у пациентов старшего возраста, лечение которых следует начинать с меньших доз.

14 Левитра (варденафил) Исследование взаимодействий Не существует клинически связанных взаимодействий с : Маалоксом Дигоксином Варфарином Нифедипином Аспирином Глибурид /Глибенкламидом Циметадином Ранитидином Тамсулозином

14.Первичный метаболизм Левитры (варденафила) осуществляется в печени посредством фермента CYP3A4 при участии ферментов CY33A5 и CYP2C9 системы цитохрома Р-450. Выведение осуществляется с калом (91%) и мочой (5%).

Анализ данных клинических исследований не выявил значимых взаимодействий Левитры (варденафила) со многими лекарственными препаратами.

Противопоказанием к приему ингибиторов ФДЭ5 является прием пациентами нитропрепаратов (донаторов NO), поскольку это может привести к выраженной гипотонии. Органические нитраты нельзя принимать в течение 24 ч (5 периодов полувыведения) после приема силденафила или Левитры (варденафила). Для тадалафила, который имеет более длительный период полувыведения, прием нитратов должен быть отложен на еще больший срок.

Одновременное использование Левитры (варденафила) с а-блокаторами может приводить к симптоматической гипотензии у некоторых пациентов. Поэтому Левитра (варденафил) в дозе не более 5 мг должна приниматься спустя 6 ч после применения а-блокатора. Сопутствующее лечение должно начаться только в случае, если пациент стабилен на терапии а-блокаторами.

15 Левитра (варденафил) Варденафил - самый активный ингибитор ФДЭ5 Варденафил высокоселективен в отношении ФДЭ5 Не отмечено клинически значимых взаимодействий с пищей умеренной жирности Не выявлено взаимодействий с алкоголем Не выявлено клинически значимых взаимодействий с другими лекарствами Тmах 0,8 ч; начало действия раньше В клинических исследованиях показана высокая эффективность и хорошая переносимость варденафила Левитра® одобрен более чем в 40 странах

15.Левитра (варденафил) — самый активный и высокоселективный ингибитор ФДЭ5 - является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения пациентов с эректильной дисфункцией.

Левитра (варденафил) -

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь