Опубликовано в журнале:
«Неврология / приложение consilium medicum», №1, 2008, с. 37-43

Применение прамипексола при болезни Паркинсона

О.С.Левин, И.Г.Смоленцева
Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний

В последнее десятилетие возможности терапии болезни Паркинсона (БП) существенно расширились в связи с появлением агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) нового поколения [1, 5, 11, 16]. Одним из наиболее эффективных препаратов этой группы является прамипексол – синтетический неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов, преимущественно действующий на D3-подтип D2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и лимбической системе, но также имеющий сродство к a- и b-адренорецепторам, холинорецепторам, 5-НТ-рецепторам [21, 40]. В данной статье на основе результатов контролируемых исследований и собственного многолетнего опыта рассматриваются некоторые аспекты практического применения прамипексола у различных категорий больных с БП.

Как начинать лечение БП?

Стратегическая цель лечения БП, которая во многом диктует его тактику, заключается в обеспечении оптимального уровня повседневной активности больного в течение максимально длительного периода времени [8, 10]. Врач, диагностировавший у своего пациента БП, должен решить, следует ли ему немедленно начинать терапию, и если начинать, то какой препарат необходимо назначить в первую очередь. В последние годы в ряде исследований было показано, что раннее начало адекватной дофаминергической терапии способствует не только уменьшению двигательного дефекта в краткосрочном плане ("здесь и сейчас"), но и более длительной стабилизации состояния пациента. В связи с этим традиционные представления о том, что назначение противопаркинсонических и особенно дофаминергических препаратов следует отложить до того момента, когда двигательный дефект существенно ограничит функциональные возможности больного, затруднит продолжение работы или ограничит бытовую независимость, пересматриваются в пользу более раннего начала дофаминергической терапии при БП, сразу же после установления диагноза [39].

Во многом на эти изменения повлияло появление современных эффективных АДР. Принцип откладывания начала дофаминергической терапии был основан на опыте применения препаратов леводопы, которые остаются наиболее эффективным средством лечения БП на любой стадии заболевания. Более того, для поддержания мобильности леводопу приходится рано или поздно назначать каждому пациенту с БП, однако ее применение ограничивает перспектива почти неизбежного при длительном приеме препарата развития флюктуаций и дискинезий, резко затрудняющих лечение БП на поздней стадии и ухудшающих качество жизни пациентов с БП [30]. Современные АДР (в том числе прамипексол) способны на ранней стадии заболевания дать клинический эффект, максимально приближающийся к эффекту леводопы, и в то же время благодаря долговременной тонической (квазифизиологической) стимуляции дофаминовых рецепторов в стриатуме значительно реже вызывают флюктуации и дискинезии [3, 22]. Более высокая эффективность АДР на ранней стадии БП, показанная в ряде исследований, может объясняться более высоким на этом этапе заболевания уровнем эндогенного дофамина, который, по-видимому, необходим для оптимального действия АДР, а также высокой чувствительностью постсинаптических D2-рецепторов.

На примере прамипексола наиболее убедительно показано, что начало лечения с АДР способно отсрочить назначение леводопы на несколько лет и тем самым снизить риск развития флюктуаций и дискинезий [16, 18, 25, 32]. К концу 4-летнего исследования у пациентов, начинавших лечение с прамипексола, к которому по мере необходимости добавлялась леводопа, флюктуации и дискинезии на фоне терапии леводопой развивались значительно реже (52%), чем у больных, которые с самого начала принимали леводопу (74%). Хотя степень ослабления двигательного дефекта среди пациентов, первоначально принимавших леводопу, в течение всего исследования в среднем была выше, чем в группе первоначально принимавших прамипексол, качество жизни пациентов обеих групп было примерно одинаковым [24]. Более низкая частота дискинезий и флюктуаций у пациентов, первоначально лечившихся АДР, по сравнению с теми, кто с самого начала принимал леводопу, несмотря на отсутствие различий в выраженности симптомов паркинсонизма, сохраняется и в течение 10 лет [23].

Дополнительным аргументом в пользу более раннего назначения АДР служит их потенциальный нейропротекторный эффект. Показанный в эксперименте нейропротекторный эффект прамипексола можно объяснить активацией ауторецепторов с уменьшением кругооборота дофамина и переходом дофаминергических нейронов в более "щадящий" режим работы, прямым антиоксидантным действием, стимуляцией трофической активности и торможением процессов апоптоза, опосредованного активацией D2-рецепторов, а также ослаблением эксайтотоксического влияния расторможенного субталамического ядра на нейроны черной субстанции [33].

О наличии нейропротекторного эффекта косвенно свидетельствуют данные функциональной нейровизуализации (однофотонная эмисиионная компютерная томография (ОФЭКТ) с 123I-бета-карбометокси-3-бета-(4-иодофенил)-тропаном – КИТ), выявляющей более низкую скорость утраты маркеров дофаминергических окончаний в стриатуме на фоне приема прамипексола, чем на фоне лечения леводопой (16% по сравнению с 25,5% к концу 4-летнего периода наблюдения), что, возможно, отражает замедление дегенеративного процесса [33]. Тем не менее на данный момент остается неясным, связан ли данный феномен с истинным нейропротективным действием прамипексола (или токсическим действием леводопы) либо фармакодинамическими или компенсаторными механизмами. Значимость нейропротекторного эффекта АДР пока не подтверждена и в клинических испытаниях.

Окончательное решение о начале лечения БП и выборе противопаркинсонического препарата принимается с учетом как медицинских (возраст, тяжесть заболевания, выраженность двигательного дефекта, психический статус, сопутствующие заболевания), так и социально-психологических (социальный статус больного, особенности его работы, уровень его ожиданий и т.д.) факторов.

У больных пожилого (старше 70 лет) возраста, лиц с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями (особенно сердечно-сосудистыми), выраженными когнитивными нарушениями лечение БП целесообразно начинать с препаратов леводопы. Последнюю приходится назначать рано и при необходимости получить быстрый значительный эффект у лиц, с уже развившимся тяжелым ограничением подвижности (особенно при необходимости поддержать трудоспособность), однако в этом случае целесообразно назначать комбинацию леводопы с АДР или быстро переходить к ней, чтобы избежать излишне быстрой эскалации дозы леводопы [10].

Переключение на прамипексол с другого АДР в случае его недостаточной эффективности может позволить существенно увеличить период времени, в течение которого не возникает необходимости в назначении леводопы. По данным H.Reichmann и соавт. (2006 г.), переход с другого АДР на прамипексол приводит к улучшению состояния пациентов с уменьшением выраженности симптомов паркинсонизма, в том числе тремора, а также аффективных нарушений более чем в 84% случаев [38].

Насколько следует откладывать назначение леводопы?

Неизбежное присоединение к АДР препарата леводопы немедленно запускает "часовой механизм" развития флюктуаций и дискинезий. Поэтому способность АДР поддерживать адекватную мобильность пациента в течение возможно более длительного срока относится к числу наиболее важных качеств препарата. Стойкость лечебного эффекта прамипексола продемонстрирована в ряде клинических испытаний. Четырехлетнее наблюдение за пациентами, начинавшими лечение с монотерапии прамипексолом, продемонстрировало, что более 80% больных, принимающих прамипексол, не нуждаются в добавлении леводопы в течение 1 года, более 50% – в течение 3 лет и более 1/3 – в течение 4 лет после начала противопаркинсонической терапии [24]. Если пациент принимает другой АДР, эффективность которого со временем ослабла, переключением на прамипексол можно улучшить мобильность пациента, дополнительно отсрочив момент назначения леводопы на несколько месяцев или лет.

Необходимость добавления леводопы объясняется не столько истощением эффекта АДР, сколько прогрессированием заболевания. Более того, проведенное нами 12-месячное исследование эффективности прамипексола у 69 пациентов с разными стадиями БП показало, что у значительной части больных, особенно с ранней стадией заболевания, эффективность может постепенно нарастать на протяжении ряда недель и месяцев, что, возможно, объясняется медленными адаптивными процессами в дофаминергической системе [9].

Однако излишнее откладывание применения леводопы также бывает нерациональным. По мере прогрессирования заболевания латентный период развития флюктуаций и дискинезий после назначения леводопы сокращается, а общая эффективность леводопы снижается из-за того, что в клинической картине начинают преобладать недофаминергические симптомы (аксиальные двигательные, вегетативные, психические расстройства). В силу этого существует своего рода "терапевтическое окно" для назначения препаратов леводопы, которое "открывается" с появлением признаков III стадии по Хен и Яр [4]. Излишним откладыванием назначения препарата леводопы, на наш взгляд, можно объяснить более частое развитие застываний, по данным 4-летнего наблюдения за пациентами, первоначально принимавшими прамипексол, по сравнению с теми, кто с самого начала принимал леводопу.

Вместе с тем после назначения леводопы имеет смысл продолжить прием АДР, так как это снижает потребность в леводопе и предупреждает быструю эскалацию ее дозы, сопряженную с более высоким риском развития флюктуаций и дискинезий [18]. О снижении потребности в леводопе при приеме прамипексола свидетельствуют данные проведенного нами 12-месячного исследования, согласно которым после назначения прамипексола больным, ранее принимавшим леводопу, ее дозу в течение первых 6 мес удалось снизить более чем у 50% больных (в целом по группе снижение дозы зарегистрировано у 11% больных, причем у больных с I–II стадией снижение составило 23%, а у больных с III–IV стадией – 9,7%). У больных с I–II стадией первоначальное снижение средней дозы леводопы было стабильным в течение всего срока наблюдения, и лишь больным с III–IV стадией к концу исследования для поддержания мобильности дозу леводопы пришлось вновь увеличить (ее средняя доза вернулась к исходному уровню).

Применение прамипексола на развернутой и поздней стадиях БП

Ряд контролируемых исследований и клинический опыт показывают, что прамипексол полезен больным с развернутой и поздней стадиями БП, так как позволяет уменьшать выраженность моторных флюктуаций и дискинезий, развивающихся при длительном приеме препаратов леводопы [12, 21, 29]. Прамипексол снижает длительность периода "выключения" на 15–31% (в абсолютном выражении на 1,3–2,6 ч в сутки) [21, 29, 31, 34, 36]. В целом эффективность прамипексола при моторных флюктуациях сопоставима с эффектом ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) [26].

Согласно нашим данным назначение прамипексола пациентам с моторными флюктуациями приводит к увеличению продолжительности действия разовой дозы леводопы в среднем на 30 мин, а в течение дня длительность периода "выключения" в среднем сокращается на 1,9 ч [9]. Уменьшение выраженности феномена "истощения конца дозы" оставалось стабильным в течение всего года наблюдения. В то же время отмеченное первоначально уменьшение выраженности более сложных типов флюктуаций (непредсказуемых выключений и застываний) сохранялось только в первые 6 мес.

Влияние прамипексола на дискинезии, связанные с применением леводопы, зависит от их характера. Назначение прамипексола несомненно приводит к ослаблению или полному регрессу дистонии периода "выключения", что происходит параллельно с сокращением периода "выключения". Вместе с тем добавление прамипексола к леводопе способно спровоцировать или усилить дискинезии "пика дозы". По данным проведенного нами исследования, присоединение прамипексола к леводопе привело к появлению или усилению дискинезий "пика дозы" почти у 30% наблюдавшихся больных, особенно находившихся на более поздней стадии заболевания и принимавших леводопу в относительно высокой дозе и в течение более длительного срока. Появление или усиление дискинезий чаще всего (в 75% случаев) происходило в начальном периоде лечения (периоде титрования дозы). Вместе с тем снижение дозы препаратов леводопы, ставшее возможным после присоединения прамипексола, приводило к исчезновению или значительному уменьшению гиперкинеза более чем у 50% больных. Однако у части больных для коррекции дискинезий пришлось дополнительно снизить и дозу прамипексола. В целом присоединение прамипексола приводило к ослаблению дискинезий "пика дозы", однако оно сохраняло статистическую достоверность по сравнению с исходным уровнем лишь в первые 6 мес лечения. Последующее увеличение дозы леводопы привело к нарастанию уровня дискинезий. Хотя в литературе имеются описания отдельных случаев, когда частичное или полное замещение леводопы АДР, в частности прамипексолом, привело к уменьшению выраженности двухфазных дискинезий, наше исследование показало, что присоединение прамипексола не приводит к статистически значимой положительной динамике этого наиболее сложного для коррекции типа дискинезий.

Влияние прамипексола на тремор при БП

Одна из важных особенностей действия АДР, особенно характерная для прамипексола, – значительное положительное действие на тремор. Плацебо-контролируемое исследование, проведенное O.Pogarell и соавт. (2002 г.), показало, что добавление прамипексола (в средней дозе около 4 мг/сут) к леводопе (в дозе от 50 до 700 мг/сут, в среднем 300 мг/сут) приводит к уменьшению выраженности паркинсонического тремора (по сравнению с плацебо) в среднем на 1/3 [35]. По мнению P.Fishman (2008 г.), в среднем влияние АДР и леводопы на выраженность тремора может быть сопоставимым, но в отличие от леводопы, примерно в равной степени действующей на тремор, гипокинезию и ригидность, АДР оказывают на тремор большее влияние, чем на ригидность и гипокинезию [20].

По нашим данным, у больных с разной исходной выраженностью двигательного дефекта и стадией заболевания выраженность гипокинезии после присоединения прамипексола к леводопе снижалась на 20–29%, выраженность ригидности – на 28–48%, тогда как выраженность тремора уменьшилась почти в 2 раза, что не зависело от исходной тяжести заболевания. Вместе с тем, по нашим наблюдениям, ослабление дрожания при приеме прамипексола достигалось в тех случаях, когда в его структуре преобладал тремор покоя, а также ассоциированный с ним постуральный тремор (уменьшающийся при начале движений, но возобновляющийся при удержании позы и имеющий ту же частоту, что и тремор покоя). При наличии выраженного постурально-кинетического компонента тремора, не связанного с тремором покоя, сохраняющегося и усиливающегося при движении, эффект препарата был менее заметен [9].

По данным H.Reichmann и соавт. (2006 г.), переключение на прамипексол с другого АДР (каберголина, бромокриптина, перголида, ропинирола) приводило к 2-кратному уменьшению выраженности тремора покоя, тогда как уменьшение кинетического тремора, оценивавшегося с помощью спиралометрии, было менее значимым (составляло примерно 15%) [38]. В настоящее время проводится специальное исследование, целью которого является оценка влияния прамипексола на кинетический тремор.

Прамипексол и когнитивные нарушения у больных БП

Нарушение нейропсихологических функций – почти облигатное проявление БП. С помощью нейропсихологических тестов когнитивные нарушения разной выраженности можно обнаружить у 90–95% больных БП. В первые 5 лет заболевания у подавляющего большинства больных нейропсихологический дефект бывает легким или умеренным и не приводит к значительному нарушению социальной адаптации больных, хотя и может неблагоприятно влиять на качества их жизни. По мере прогрессирования заболевания нейропсихологические нарушения имеют тенденцию к нарастанию и в итоге могут приводить к развитию деменции. Распространенность деменции у больных БП по мере увеличения длительности заболевания увеличивается, что отражает закономерную экспансию нейродегенеративного процесса. В нейропсихологическом профиле у больных как с умеренным когнитивным дефектом, так и с деменцией доминируют регуляторные нарушения, преимущественно связанные с дисфункцией префронтальной коры.

Нарушение функционирования префронтальной коры при БП первоначально имеет вторичный характер и может быть связано с дисфункцией фронтостриарных кругов, замыкающихся через хвостатое ядро (в связи с недостаточностью дофаминергической нигростриарной системы), дисфункцией мезокортикальной системы (вызванной дегенерацией дофаминергических нейронов вентральной покрышки), дисфункцией других восходящих нейромедиаторных систем, прежде всего холинергических и норадренергических, а также нарушением взаимодействия с лимбической системой (в том числе вследствие дисфункции мезолимбической дофаминергической системы). На поздней стадии заболевания, особенно у больных с деменцией, возрастающую роль играют непосредственные дегенеративные изменения в разных отделах коры больших полушарий, прежде всего височно-лимбической и лобной [2, 7, 8].

Согласно экспериментальным данным избирательное снижение активности дофаминергических систем в префронтальной коре вызывает нарушение определенных когнитивных функций, тогда как восполнение дефицита дофамина леводопой или АДР приводит к улучшению когнитивной деятельности. Однако результаты клинических исследований неоднозначны. Некоторые исследователи отмечают, что леводопа и АДР улучшают когнитивные функции, особенно связанные с деятельностью лобных долей, другие считают, что они, напротив, ухудшают их, третьи, – что дофаминергические средства не оказывают существенного влияния на психические процессы. Эти противоречия объясняются различиями в методологии, выборке больных, дозе дофаминергических препаратов [8]. Так, согласно L.Brusa и соавт. (2003 г.) Прамипексол (в отличие от леводопы) вызывает отрицательную динамику нейропсихологических показателей, оценивающих внимание и кратковременную память, хотя эти показатели и не выходят за пределы нормальных значений [17].

В проведенном нами исследовании на фоне лечения прамипексолом отмечено стойкое улучшение выполнения нейропсихологических тестов, оценивающих ключевые в структуре когнитивного дефекта у больных БП регуляторные и зрительно-пространственные функции. В целом влияние прамипексола на когнитивные функции было более значительным на ранней стадии БП. Только у больных с ранней стадией мы наблюдали улучшение нейродинамических функций и увеличение речевой активности. В то же время даже у больных с ранней стадией не отмечено улучшения памяти и увеличения скорости сенсомоторных реакций (хотя и выявлено увеличение точности последних) [8].

Положительный эффект прамипексола на когнитивные функции скорее всего объясняется усилением нигростриарных влияний на дорсолатеральный фронтостриарный круг, регулирующий когнитивные функции и замыкающийся через хвостатое ядро, а не непосредственным влиянием на префронтальную кору через мезокортикальные пути, где плотность D2-рецепторов в 3–10 раз ниже, чем плотность D1-рецепторов. Причем последние согласно экспериментальным данным контролируют активацию префронтальной коры в процессе когнитивной деятельности.

Противоречивость результатов исследований можно объяснить не только различиями в тяжести и длительности заболевания больных, включенных в исследование, но и неодинаковой дозой прамипексола. Например, в нашем исследовании средняя доза препарата была ниже, чем в исследовании Brusa и соавт. (2,5 и 3,9 мг/сут соответственно). Согласно экспериментальным данным направленность эффекта АДР на состояние когнитивных функций носит трехфазный характер: низкие и высокие дозы ухудшают когнитивные функции, а средние – улучшают. Следует отметить, что существуют данные об отрицательном влиянии леводопы на когнитивные функции, особенно на поздней стадии заболевания, когда развиваются моторные флюктуации и дискинезии: относительно высокая доза леводопы и пульсирующая стимуляция могут оказывать неблагоприятное действие на дофаминовые рецепторы когнитивных зон стриатума и префронтальной коры.

Проведенное нами сопоставление динамики двигательных и когнитивных функций на фоне приема прамипексола показало, что степень улучшения двигательных функций достоверно выше у больных с менее выраженными когнитивными нарушениями. Этот результат соответствует данным о снижении эффективности дофаминергических средств по мере развития у больных БП деменции и объясняется тем, что у этой категории больных не только нейропсихологический, но и двигательный дефект в большей степени связан с вовлечением недофаминергических механизмов, а также дегенеративными изменениями в стриатуме.

Учитывая также относительно высокий риск психотических нарушений, следует, как правило, избегать назначения АДР больным с деменцией. В то же время благоприятное влияние прамипексола на нейропсихологические функции у больных с ранней стадией БП может являться дополнительным резервом повышения качества жизни пациентов и служит еще одним аргументом в пользу раннего назначения препарата.

Влияние прамипексола на аффективные функции

Депрессивные симптомы выявляются примерно у 50% больных БП, они служат одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, и могут быть причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонических средств. В ряде исследований показано положительное влияние прамипексола на проявления депрессии [19 ]. Так, в открытом исследовании M.Lemke и соавт. (2005 г.) отмечено, что добавление прамипексола к леводопе приводит к значительному уменьшению частоты депрессии и ангедонии у пациентов с БП [28]. P.Barone и соавт. (2006 г.) показали, что прамипексол уменьшает среднюю выраженность депрессивной симптоматики у больных БП примерно в той же степени, что и антидепрессант сертралин. При этом на фоне приема прамипексола доля респондеров (лиц, у которых оценка по шкале Гамильтона снизилась более чем на 50%) составила почти 70% пациентов, а при приеме сертралина – почти 50% [14]. Учитывая сопоставимое среднее по группе снижение оценки по шкале Гамильтона на фоне приема обоих препаратов, можно сделать вывод, что степень уменьшения симптомов депрессии на фоне лечения прамипексолом у каждого респондера была ниже, чем на фоне приема сертралина, что может отражать неодинаковую роль дисфункции дофаминергических и серотонинергических систем в патогенезе депрессии при БП.

В проведенном исследовании мы также отметили, что добавление прамипексола к леводопе приводит к существенному ослаблению депрессивной симптоматики, главным образом легкой и умеренной. В среднем оценка по шкале депрессии Бека снизилась по сравнению с исходным уровнем к концу 6-го месяца лечения на 13%, а к концу 1-го года – на 18%. Анализ структуры депрессивной симптоматики показал, что улучшение произошло прежде всего за счет уменьшения соматоформных симптомов (к концу 6-го месяца), а концу 12-го месяца лечения – за счет тоскливого и тревожного компонентов депрессии, т.е. ее ключевых симптомов [8]. В то же время в отличие от Lemke и соавт. мы не отметили существенной динамики симптомов, связанных со сниженной мотивацией и ослабленной эмоциональной реакцией. Выраженность проявлений апатии имела тенденцию к нарастанию по мере увеличения тяжести и длительности заболевания. Возможно, именно поэтому влияние прамипексола на выраженность депрессивной симптоматики у пациентов с ранней стадией было достоверно выше, чем у пациентов с поздней стадией БП.

Положительное действие прамипексола на аффективные функции связывают с усилением активности мезолимбической системы, влияние которой опосредуется D3-рецепторами лимбической системы. В пользу этого свидетельствуют данные I.Rektorova и соавт. (2003 г.), согласно которым антидепрессивный эффект выявляется у прамипексола, но не у другого АДР – перголида, не имеющего особого сродства к D3-подтипу рецепторов [37]. По данным проведенного нами исследования, отсутствие существенного влияния на выраженность апатии свидетельствует об ее иной нейрохимической основе, которая может быть преимущественно связана с дефицитом холинергических систем. Вместе с тем мы отметили, что у больных с более тяжелыми исходными аффективными расстройствами (депрессией и апатией) влияние прамипексола на двигательные функции оказывается менее значимым [9].

Безопасность применения прамипексола

Данные многочисленных клинических исследований и собственный клинический опыт свидетельствуют о безопасности прамипексола даже при его длительном приеме. В отличие от эрголиновых АДР (бромокриптин, каберголин, перголид) прамипексол не вызывает вазоспастические реакции, легочный и забрюшинный фиброз, поражение клапанов сердца. Вместе с тем частота некоторых побочных эффектов при приеме прамипексола, как и других АДР, оказывается выше, чем при применении леводопы. Так, в уже уминавшемся 4-летнем исследовании эффективности прамипексола повышенная сонливость отмечена в 38% случаев, галлюцинации – в 15%, периферические отеки – в 35% (на фоне приема леводопы частота соответствующих побочных явлений составила 22, 8 и 23% соответственно) [24].

В проведенном нами 12-месячном исследовании, хотя скрупулезный учет побочных явлений показал, что они имеют место почти у 50% больных, в подавляющем большинстве случаев эти явления носили преходящий и умеренный характер, возникали в период титрования дозы и не требовали отмены препарата. В то же время в структуре побочных действий прамипексола мы, как и другие исследователи, наряду с периферическими дофаминергическими явлениями (тошнота, рвота) отметили относительно высокую частоту таких центральных эффектов, как сонливость, нарушение сна и галлюциноз. Подобные побочные явления свойственны всем АДР и дофаминергическим средствам в целом [1, 6, 13, 15].

Согласно результатам ряда исследований АДР чаще вызывают галлюциноз, чем препараты леводопы, особенно у предрасположенных лиц – пожилых пациентов с выраженными когнитивными нарушениями и сопутствующими заболеваниями [13, 15]. Ранее мы показали, что тяжесть заболевания и наличие определенного профиля когнитивного дефекта (прежде всего выраженных лобных и зрительно-пространственных нарушений) предрасполагают к развитию психотических нарушений [6]. Таким образом, последние скорее можно считать проявлением самого заболевания, чем чисто лекарственным осложнением. Различия в частоте галлюцинаций между АДР и леводопой можно объяснить особенностями дофаминергической стимуляции или воздействием АДР на холинергическую систему (с дисбалансом этих двух систем связывают развитие галлюциноза). Вместе с тем наш опыт свидетельствует о том, что галлюциноза часто удается избежать, если при назначении АДР учитывать нейропсихологический статус больного. Ключевую роль при этом может играть тест "рисование часов": нарушение выполнения этого теста указывает на высокий риск развития психотических осложнений у больных с БП [6].

Отдельного упоминания заслуживает возможность усиления дневной сонливости. Особое внимание к этому побочному эффекту было привлечено несколькими случаями внезапного засыпания за рулем, которые произошли на фоне приема АДР. Дневная сонливость в целом свойственна пациентам с БП и выявляется не менее чем у 50% больных [1, 8]. Она может объясняться избирательной дегенерацией гипоталамической гипокретиновой (орексиновой) системы, играющей центральную роль в регуляции сна и бодрствования. Хотя на фоне приема АДР усугубление дневной сонливости в среднем отмечается чаще, чем при приеме леводопы, ни одно из дофаминергических средств не свободно от этого побочного эффекта. Хотя в проведенном нами 12-месячном исследовании усиление дневной сонливости имело место почти у 50% больных, этот эффект крайне редко нарушал жизнедеятельность больного и требовал коррекции [9]. Тем не менее следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной исходной дневной сонливостью, а также в тех случаях, когда пациент c БП продолжает управлять автомобилем.

Отечность голеней отмечается, по данным большинства исследований, у 15–25% пациентов, принимающих АДР. Этот эффект не имеет четкого дозозависимого характера и чаще всего возникает в 1-й год лечения, особенно часто у лиц, страдающих ишемической болезнью сердца или одновременно принимающих амантадин [9, 27]. Тем не менее, по нашим данным, отечность голеней в большинстве случаев уменьшалась после снижения дозы прамипексола и крайне редко (обычно только в связи с развитием трофической язвы) требовала отмены препарата. При возникновении отечности голеней на фоне приема комбинации АДР и амантадина, как правило, прежде всего следует снизить дозу амантадина или отменить его.

Некоторые практические вопросы применения прамипексола при БП

Накопленный опыт свидетельствует о том, что наиболее перспективно назначение прамипексола лицам более молодого возраста, со сравнительно небольшой длительностью заболевания и продолжительностью лечения леводопой, не имеющим тяжелого двигательного дефекта. Прамипексол может быть первым противопаркинсоническим средством, назначаемым пациенту с БП, но его можно использовать и в качестве замены ранее применяемого АДР в случае неэффективности или истощения эффекта. Переключение может проводиться одномоментно (с учетом эквивалентности доз разных АДР) либо поэтапно – постепенно наращивая дозу прамипексола на фоне снижения дозы ранее назначенного препарата [38].

Следует подчеркнуть важность назначения препарата больным с выраженным тремором, с легкими или умеренными депрессивными симптомами. Препарат может быть назначен пациентам любого возраста, но у пожилых больных следует соблюдать осторожность: его можно назначать при отсутствии выраженных когнитивных нарушений и тяжелых сопутствующих соматических заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистых [41]. Осторожность следует соблюдать и при назначении препарата пациентам с дискинезиями, ортостатической гипотензией, выраженной дневной сонливостью и нарушением ночного сна.

При назначении препарата следует учитывать, что его эффект носит четкий дозозависимый характер. Существенное улучшение двигательного дефекта в среднем достигалось после того, как доза прамипексола достигала 1,5 мг/сут. В клинической практике большинство пациентов принимают прамипексол в дозе 1,5–3,0 мг/сут, хотя при необходимости и при хорошей переносимости доза препарата может быть увеличена до 4,5 мг/сут. В любом случае следует подчеркнуть важность медленного титрования дозы и максимальной индивидуализации схемы лечения с учетом потребностей и особенностей пациентов, что достигается поддержанием с ними надежной обратной связи. При развернутой стадии заболевания наилучшие результаты лечения достигаются оптимальной комбинацией прамипексола с препаратами леводопы.

Заключение

Применение прамипексола существенно расширяет возможности противопаркинсонической терапии как на ранней, так и на поздней стадиях БП. На ранней стадии заболевания прамипексол помогает на длительный срок (иногда на несколько лет) отсрочить назначение препаратов леводопы или существенно ограничить ее дозу, тем самым отодвинув момент развития моторных флюктуаций и дискинезий, а на более поздней стадии заболевания помочь в их коррекции. Кроме того, он способен уменьшить выраженность некоторых немоторных проявлений (депрессивная симптоматика, умеренный когнитивный дефект, синдром беспокойных ног и т.д.).

ЛИТЕРАТУРА
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999.
2. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма. Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. М., 2003.
3. Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии. В мире лекарств. 2001; 1: 41–7.
4. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 1: 10–6.
5. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус. мед. журн. 2000; 15–16: 643–46.
6. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Наймушина Т.В. Психотические расстройства при болезни Паркинсона: клинико-нейропсихологическое исследование. Неврологич. журн. 2002; 5: 21–8.
7. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цередсодном Б. и др. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона. Неврологич. журн. 2004; 3: 31–7.
8. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006.
9. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона (по данным открытого 12-месячного исследования). Фарматека. 2007; 1: 28–34.
10. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Пробл. стандартизац. в здравоохр. 2005; 3: 74–166.
11. Смоленцева И.Г. Влияние агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2000.
12. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологич. журн. 2004; 3: 25–30.
13. Almeda S., Ranjith G. Using pramipexole in neuropsychiatry: a cautionary note. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006; 18: 556–7.
14. Barone P, Scarzella L, Marconi R et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson disease. J Neurol 2006; 253: 555–61.
15. Biglan KM, Holloway RH, McDermott MP et al. Risk factors for somnolence, edema and hallucinations in early Parkinson disease. Neurology 2007; 69: 187–95.
16. Brooks DJ. Dopamine agonists: their role in the treatment of Parkinson\'s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000; 68: 685–9.
17. Brusa L, Bassi A, Stefani A et al. Pramipexole in comparison to L-dopa: a neuropsychological study. J Neural Transm 2003; 110; 373–80.
18. Constantinescu R, Romer M, McDermott MP et al. Impact of pramipexole on the onset of levodopa-related dyskinesias. Mov Disord 2007; 22: 1317–9.
19. DeBattista C, Solvason HB, Breen J et al. Pramipexole in the augmentation of a selective serotonin reuptake inhibitor in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 274–5.
20. Fishman PS. Paradoxical aspects of parkinsonian tremor. Mov Disord 2008; 23: 168–73.
21. Guttman M. and the International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson\'s disease. Neurology 1997; 49: 1060–5.
22. Hauser RA, McDermott MP, Messing S et al. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease. Arch Neurol 2006; 63: 1756–60.
23. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD et al. Ten-year follow-up of Parkinson\'s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord 2007; 22: 1458–63.
24. Holloway RG, Shoulson I, Fahn S et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: 1044–53.
25. Hubble JP, Koller WC, Cutler NR et al. Pramipexole in patients with early Parkinson\'s disease. Clin Neuropharmacol 1995; 18: 338–47.
26. Inzelberg R, Carasso RL, Schechtman E et al. A comparison of dopamine agonists and catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson\'s disease. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 262–6.
27. Kleiner-Fisman G, Fisman D. Risk factors for the development of pedal edema in patients using pramipexole. Arch Neurol 2007; 64: 820–4.
28. Lemke MR, Brecht HM, Koester J et al. Anhedonia, depression and motor functioning in Parkinson\'s disease during treatment with pramipexole. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005; 17: 214–20.
29. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson\'s disease: Results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997; 49: 162.
30. Marras C, Lang A, Krahn M et al. Quality of life in early Parkinson\'s disease: impact of dyskinesias and motor fluctuations. Mov Disord 2004; 19: 22–8.
31. Moller JC, Oertel WH, Koster J et al. Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson\'s disease: results from a European multicenter trial. Mov Disord 2005; 20: 602–10.
32. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson\'s disease. A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1931–8.
33. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects on pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002; 287: 1653–61.
34. Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson\'s disease: a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 436–41.
35. Pogarell O, Gasser T, van Hilten JJ et al. Pramipexole in patients with Parkinson\'s disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 713–20.
36. Poewe W, Rascol O, Quinn N et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson\'s disease. Lancet Neurology 2007; 6: 513–20.
37. Rektorova I, Rektor I, Bares M et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson disease. Eur J Neurol 2003; 10: 399–406.
38. Reichmann H, Odin P, Brecht HM et al. Changing dopamine agonist treatment in Parkinson disease. J Neural Transm 2006; 71: 17–25.
39. Schapira AH. Treatment options in the modern management of Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64: 1083–8.
40. Shannon KM, Bennett JP, Friedman JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson\'s disease. Neurology 1997; 49: 724–8.
41. Shulman LM, Minagar A, Rabinstein A et al. The use of dopamine agonists in very elderly patients with Parkinson\'s disease. Mov Disord 2000; 15: 664–8.