Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 9

Особенности применения нестероидных противовоспалительных препаратов при спондилоартритах

А.Г.Бочкова
ГУ НИИ ревматологии РАМН, Москва

Спондилоартриты (СПА) - большая группа воспалительных ревматических заболеваний, объединенных на основании общих клинических признаков (воспалительная боль в спине, сакроилеит, спондилит, моно- или асимметричный олигоартрит; склонность к развитию энтезитов, воспалительные изменения со стороны глаз, кишечника, урогенитального тракта, кожи), а также генетических особенностей (высокая частота наличия антигена гистосовместимости HLA-B27) [1, 2]. Центральную позицию в этой группе занимает идиопатический/первичный анкилозирующий спондилит (аксиальный спондилоартрит - АС), или болезнь Бехтерева, - воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, при котором обязательно поражаются крестцово-подвздошные суставы и позвоночник. К другим заболеваниям этой группы относят реактивный артрит, псориатический артрит, артриты, связанные с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), а также недифференцированный СПА.

Распространенность АС составляет 0,1-1,4%, течение характеризуется спонтанными ремиссиями и обострениями, особенно в ранней стадии, и ассоциируется с частой (у 1/3 пациентов) инвалидизацией и высокими социально-экономическими затратами [3]. В отличие от других ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, терапевтический выбор у больных аксиальным СПА ограничен нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а при их недостаточном эффекте - ингибиторами фактора некроза опухоли-а (ФНО-a). НПВП играют важную роль в лечении и периферического СПА, поскольку болезнь-модифицирующие противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды (ГК) часто не эффективны и при периферическом варианте болезни. В современных рекомендациях EULAR/ASAS по лечению АС и СПА НПВП являются препаратами 1-й линии, а одним из показаний к лечению ингибиторами ФНО-а является недостаточный эффект НПВП (двух последовательно назначенных препарата не менее 3 мес) [4, 5]. Высокая эффективность НПВП в отношении воспалительной боли поднимает вопрос об их способности оказывать не только симптоматическое действие, но и болезнь-модифицирующее - замедлять рентгенографическую прогрессию при аксиальном СПА. J.Boersma еще в 1976 г., ретроспективно изучив рентгенограммы поясничного отдела позвоночника у 40 больных АС, показал, что при регулярном приеме фенилбутазона оссификация мягких тканей позвоночника либо не развивалась, либо замедлялась [6]. Наблюдение A.Wanders и соавт. (2005 г.) подтвердило, что НПВП, по-видимому, обладают способностью замедлять рентгенологическое прогрессирование (оссификацию) в позвоночнике [7]. Это исследование проводилось у 215 пациентов c АС, которым для длительного приема назначались НПВП постоянно или по мере необходимости (при болях) в течение 2 лет. Исходно и через 2 года оценивали рентгенограммы шейного и поясничного отделов позвоночника (с помощью рентгенологического индекса SASS -Stoke Ankylosis Spinal Score). Оказалось, что средние величины рентгенологических изменений были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно. При этом существенные различия в степени клинической активности АС и частоте нежелательных явлений в изучавшихся двух группах пациентов отсутствовали. Однако в настоящее время не установлено: что влияет на замедление оссификации позвоночника - подавление активного воспаления или прямое влияние НПВП на костную ткань - подавление активности остеобластов [14]?

НПВП должны быть назначены больному СПА сразу после установления достоверного диагноза, независимо от стадии заболевания. Первой целью назначения НПВП является устранение симптомов боли, что достигается обычно через 2 нед, реже требуется более длительный период лечения, чтобы определить оптимальную дозу НПВП [9]. Если ведущим симптомом болезни является утренняя скованность и/или ночная боль в позвоночнике, необходимо назначение ретардных (или пролонгированных) форм НПВП в более позднее вечернее время. Для устранения стойкого болевого синдрома порой необходимо назначить последовательно 2-3 разных НПВП, чтобы выбрать наиболее эффективный препарат. Таким образом, НПВП при СПА рассматриваются не только как обезболивающие лекарственные средства, но в первую очередь как высокоэффективные противовоспалительные и возможно антиостеопролиферативные средства.

После того как боли в позвоночнике и/или суставах прошли, необходимо решить вопрос: как долго пациент должен принимать НПВП с целью поддерживающего противовоспалительного эффекта? Для замедления прогрессирования структурных проявлений прием НПВП должен быть длительным, как правило, в течение всей жизни. Однако большинство врачей и пациентов считают, что длительный прием НПВП связан с высокой токсичностью этой группы препаратов. Так, по данным M dwaleit и соавт., 43% немецких пациентов несмотря на сохраняющуюся высокую активность АС в течение года не принимали НПВП ежедневно [19]. Согласно рекомендациям FDA (US Food and Drug Administration) и Европейского медицинского агенства (EMEA), при назначении НПВП следует использовать наиболее низкие эффективные дозы и при возможности короткие курсы лечения, как при терапии неселективными (классическими) НПВП, так и при лечении ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [8]. В то же время СПА являются единственной группой ревматических заболеваний, при которых длительный прием НПВП медицински обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме дорогостоящего лечения ингибиторами ФНО-а. Большая часть исследований по оценке эффективности и переносимости НПВП обычно проводится на больных с остеоартрозом или ревматоидным артритом [10], поэтому выводы, полученные в этих исследованиях, не всегда можно экстраполировать на пациентов со СПА.

Так, одним из наиболее эффективных НПВП для лечения СПА остается индометацин, препарат, который практически не применяется для лечения других ревматических заболеваний из-за высокой токсичности. Большинство же пациентов с СПА переносят этот препарат удовлетворительно даже при очень длительном приеме [11, 12]. В нескольких сравнительных контролируемых исследованиях индометацин применялся в качестве "эталонного" препарата [3, 12]. После появления диклофенака индометацин стал использоваться при СПА значительно реже, поскольку и исследования и многолетний практический опыт показали, что из всех "классических" НПВП диклофенак обладает лучшим соотношением переносимость/эффективность. Этот препарат, по данным двух контролируемых двойных слепых исследований, был сравним с индометацином по эффективности (или превосходил его), а по переносимости был оценен выше [3, 11, 12]. Общие рекомендации по применению диклофенака при АС такие же, как и в отношении индометацина. Другие классические НПВП, такие как пироксикам, кетопрофен, также эффективны при СПА, хотя прямых сравнений с индометацином и диклофенаком, по-видимому, не проводилось. В ряде исследований при сравнении "новых" препаратов использовали неадекватные дозы индометацина, что могло отразиться, в частности, на результатах оценки эффективности флурбипрофена и ацеклофенака (завышение эффективности) [8]. Следует отметить, что эффективность ибупрофена у больных АС была низкой, даже при использовании высоких доз (до 4800 мг/сут) [13].

Среди ингибиторов ЦОГ-2 наиболее длительно применяется препарат мелоксикам (Мовалис), который считается преимущественным ингибитором ЦОГ-2. Период полувыведения Мовалиса из сыворотки крови составляет 20 ч, поэтому препарат может применяться 1 раз в день (см. таблицу). У больных АС эффективность препарата изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в сравнении с препаратом пироксикам [15]. Пироксикам - препарат с длительным периодом полувыведения, обладающий высокой эффективностью у больных СПА. Особенностью этого исследования был более длительный, чем в других исследованиях, период применения сравниваемых препаратов (12 мес), что очень важно для объективной оценки переносимости всех препаратов. Мовалис применялся в дозах 15 и 22,5 мг, а пироксикам - в дозе 20 мг.

Анализ, проведенный через 6 нед, показал, что статистически значимых различий в эффективности Мовалиса (в обеих дозах) и пироксикама, а также в частоте выбывания пациентов из-за неэффективности лечения не было. При этом оба активных препарата (и Мовалис в более высокой дозе) достоверно превосходили плацебо в отношении всех изучавшихся показателей эффективности (боль по визуальной аналоговой шкале, утренняя скованность, функциональный индекс, общая оценка эффективности пациентом, количество пациентов с 50% улучшением). Достоверных различий между Мовалисом и пироксикамом установлено не было. Детальный анализ переносимости изучавшихся препаратов к концу 6-й недели лечения не проводился, но частота выбывания пациентов из исследования вследствие развития нежелательных реакций в отдельных лечебных группах была сравнимой (плацебо - 6,6%, пироксикам - 5,1%, Мовалис в дозе 15 мг - 10%, Мовалис в дозе 22,5 мг - 6,5%).

Иными оказались результаты к концу года исследования. К этому сроку частота отмен вследствие неэффективности была достоверно ниже у пациентов, принимавших Мовалис в дозе 22,5 мг, чем у получавших плацебо, пироксикам и Мовалис в дозе 15 мг. Пациентов, принимавших изучавшийся препарат в течение года, также оказалось достоверно больше в случае применения Мовалиса в дозе 22,5 мг. Преимущество этой дозы Мовалиса оказалось очевидным и в плане переносимости. Так, вследствие нежелательных реакций лечение пришлось прекратить примерно у одинакового количества пациентов, получавших Мовалис в дозе 22,5 мг или плацебо (у 9 и 8% соответственно), тогда как среди получавших Мовалис в дозе 15 мг и пироксикам таких пациентов было в 2 раза больше (18 и 19% соответственно).

Частота гастроинтестинальных осложнений у пациентов, получавших Мовалис (15 и 22,5 мг), была достоверно ниже, чем у пациентов, принимавших пироксикам (18, 20 и 32% соответственно). Язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдались у 4 пациентов, принимавших пироксикам, и только у 2 пациентов, получавших Мовалис (у одного пациента в каждой подгруппе).

Авторы исследования пришли к выводу о том, что у больных АС целесообразнее использовать дозу Мовалиса, равную 22,5 мг/сут как с позиций эффективности, так и переносимости. К сожалению, в инструкции к препарату не указано о возможности повышения дозы до 22,5 мг у больных АС и СПА.

В таблице представлены НПВП, эффективность и переносимость которых наиболее изучена у больных анкилозирующим спондилитом. Известно, что эффективность НПВП у больных СПА во много зависит от периода полувыведения препарата, поскольку для стойкого подавления воспаления наиболее эффективны препараты, обладающие большим периодом полувыведения (см. таблицу), или ретардные формы. В то же время возникновение нежелательных явлений также связано с длительностью периода полувыведения препарата и накоплением его в плазме крови. Исследований по изучению эффективности и переносимости НПВП при СПА немного, и большинство из них проводилось на небольшом количестве пациентов и в течение короткого периода времени. Поэтому информация о нежелательных явлениях, основанная на этих испытаниях, представляется неполной.

НПВП, применяемые для лечения СПА в Европе

НПВП	Период полувыведения, ч	Ежедневная максимальная доза для лечения артрита в Европе, мг	Показан для лечения АС
Диклофенак	≈2	150	Да
Ибупрофен	1,8-3,5	2400	Да
Индометацин	≈2	150	Да
Кетопрофен	1,5-2,5	200	Да
Напроксен	10-18	1000	Да
Пироксикам	30-60	20	Да
Мовалис	≈20	15	Да
Ацеклофенак	≈4	200	Да
Фенилбутазон	50-100	600 (короткий курс)	Да
Целекоксиб	8-12	400	Да
Эторикоксиб	≈22	90	Нет

Кроме того, все испытания по изучению эффективности и переносимости НПВП проводились у пациентов с АС, у которых диагноз соответствовал Нью-Йоркским критериям, т.е. у пациентов в развернутой стадии болезни. У пациентов с ранним дорентгенологическим аксиальным СПА эффективность НПВП, по-видимому, такая же или выше [9], однако исследований по эффективности и переносимости НПВП на этой когорте пациентов пока не проводились.

Одним из наиболее известных нежелательных явлений НПВП является гастроинтестинальная токсичность, которая связана с ингибицией синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и рядом непростагландиновых механизмов. НПВП-гастропатия является самым частым препятствием для проведения необходимой длительной терапии НПВП у больных ревматическими заболеваниями. Риск развития НПВП-ассоциированных гастроинтестинальных осложнений связан с такими факторами, как возраст старше 60 лет, наличие язвенного анамнеза, сопутствующее применение ГК, антикоагулянтов, низких доз аспирина, курение, злоупотребление алкоголем, повышенные дозы НПВП, одновременное использование более двух НПВП и, возможно, наличие хеликобактер-инфекции [16]. В большинстве же исследований по изучению риска НПВП не приводится детальный сравнительный анализ частоты осложнений в этих группах риска по сравнению с целой группой. У пациентов со СПА частота этих осложнений, по-видимому, ниже вследствие меньшей встречаемости таких факторов риска НПВП-гастропатии, как пожилой возраст, женский пол и одновременное применение кортикостероидов.

Известно, что диспепсия, выявляемая у пациентов, принимающих НПВП, не коррелирует с язвами и язвенными кровотечениями, выявленными эндоскопически. По данным FDA, язвы, кровотечения или перфорации желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема НПВП встречаются приблизительно у 1% больных, леченных в течение 6 мес, и у 2-4% больных - в течение 1 года, тогда как у людей, не принимающих НПВП, частота серьезных гастроинтестинальных событий составляет 0,1-0,2%. Основываясь на этих непрямых данных можно считать, что НПВП увеличивают риск развития гастроинтестинальных осложнений в 5-10 раз [8]. В то же время в двух плацебо-контролируемых исследованиях по изучению целекоксиба для профилактики колоректального полипоза не выявлено повышения риска язв и кровотечений по сравнению с плацебо (дозы целекоксиба составляли 400 и 800 мг/сут). При оценке частоты осложненных язв (без симптоматических язв) не выявлено принципиальной разницы между ЦОГ-2-селективными и неселективными НПВП [18].

Несколько исследований по типу случай-контроль показало, что наибольший риск НПВП-ассоциированных гастроинтестинальных осложнений выявляются в первые 30 дней приема препарата [16]. В то же время в больших длительных РКТ (не у больных СПА) показано, что риск серьезных НПВП-гастропатий все-таки накапливается и имеет линейную связь с длительностью приема НПВП [10].

Известно, что применение ингибиторов протонной помпы значительно снижает риск язвенных осложнений при лечении НПВП. В то же время в работе L.Laine и соавт. (2007 г.) при сравнении одновременного приема НПВП с ингибиторами протонной помпы частота осложненных гастроинтестинальных событий статистически не различалась как при их использовании с эторикоксибом (0,38 на 100 пациентолет), так и без их использования (0,20 на 100 пациентолет; р>0,05) [10]. Аналогичные результаты получены при применении ингибиторов протонной помпы с диклофенаком (0,36 на 100 пациентолет) и монотерапии диклофенаком (0,27 на 100 пациентолет) [10].

До настоящего времени не совсем ясно, какое влияние НПВП оказывают на состояние тонкого и толстого кишечника. По данным единичных исследований с применением видеокапсульной эндоскопии, после 2-недельного применения 1000 мг напроксена и 20 мг омепразола выявлено статистически значимое увеличение частоты развития язв тонкого кишечника по сравнению с плацебо у 55 и 7% соответственно и у 16% больных, принимавших 400 мг целекоксиба. В то же время обострения ВЗК или впервые появившееся ВЗК иногда принимают за нежелательное проявление НПВП [8]. Исследование E.Miedany и соавт. (2004 г.) показало, что 3-месячное лечение 60-120 мг эторикоксибом не ассоциировалось с увеличением уровня обострений ВЗК (10,5%) по сравнению с плацебо (11,4%) [17]. Такие несовпадающие клинические данные нуждаются в точном подтверждении.

Особый интерес представляет оценка кардиоваскулярного риска у больных СПА, длительно принимающих НПВП. Доказано, что один из наиболее чувствительных маркеров системного воспаления - С-реактивный белок (СРБ) - является независимым предиктором значимых кардиоваскулярных событий (инфаркт миокарда, инсульт, периферическая ишемическая болезнь и др.). Эффективная противовоспалительная терапия у больных с хроническими воспалительными заболеваниями потенциально должна уменьшать кардиоваскулярный риск. Показано, что на фоне терапии НПВП уровень СРБ достоверно уменьшается у больных СПА [9]. Поскольку лечение НПВП у больных СПА должно проводиться длительно, вопрос о наличии кардиоваскулярного риска при длительном их применении очень важен. Пока же по результатам длительных исследований (12-36 мес) показано достоверное увеличение кардиоваскулярного риска при лечении целекоксибом, эторикоксибом и диклофенаком только у больных остеоартрозом и остеоартритом [8].

Таким образом, пока нельзя признать, что лечебные возможности НПВП, как классических, так и ингибиторов ЦОГ-2, при СПА и АС полностью изучены. У больных АС должным образом не оценивались (в отличие от ревматоидного артрита и остеоартроза) сравнительная переносимость и длительная безопасность ингибиторов ЦОГ-2. В связи с этим в настоящее время мы считаем, что показаниями для применения ингибиторов ЦОГ-2 являются плохая переносимость не менее двух "классических" НПВП, высокий исходный риск развития язв желудочно-кишечного тракта (например, язвенный анамнез), а также развитие НПВП-гастропатии на фоне длительного применения классических НПВП. Прием ингибиторов ЦОГ-2, по-видимому, оправдан для проведения длительной поддерживающей терапии СПА, когда симптомы болезни уже купированы, с целью предотвращения новых обострений и сдерживания структурных изменений в позвоночнике.

НПВП у больных СПА придается большая роль, чем при ревматоидном артрите или остеоартрозе, при которых эти препараты рассматриваются исключительно как симптоматические. У больных со СПА с помощью НПВП удается достигнуть значимого лечебного эффекта в среднем значительно чаще, чем при ревматоидном артрите. Нельзя исключить возможность влияния терапии этими препаратами на течение и исходы АС. Особенно важно назначение НПВП в ранней стадии болезни. Рано назначенная адекватная противовоспалительная терапия НПВП позволяет значительно уменьшить те тяжелые проявления болезни, которые приводят к снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации.

Литература
1. Amor B, Dougados M, Mijiyawa M. Criteres de classification desspondiloarthropaties. Rev Rbum 1990;57: 85-9.
2. van der Linden S, Valkenburg H, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. Aproposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984; 27:361-8.
3. Khan MA A double blind comparison of diclofenac and indometacin in the treatment of ankylosing spondylitis.J Rheumatol 1987; 14:118-23.
4. Braun J, Pham T, Sieper J et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rbeum Dis 2006; 62: 817-24.
5. van der Heijde D et al. Selection of instruments in the core set for DC-ART, SMARD, physical therapy, and clinical record keeping in ankylosing spondylitis. Progress report of the ASAS Working Group. Assessments in Ankylosing .Spondylitis.J Rbeumatol 1999; 26:951-4.
6. Boersma jW. Retardation of ossification of the lumbar vertebral column in ankylosing spondylitis by means of phenylbutazon. Scand J Rheumatol 1976;5: 60-4.
7. Wanders A, Van der Heijde D, Landewe R et al. Nonsteroidal anti- inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005; 52: 1756-65.
8. Song IH, Poddubnyy DA, Rudwaleit M, Sieper J. Benefits and Risks of Ankylosing Spondylitis Treatment with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Arthr & Rheum 2008; 58:929-38.
9. van der Heijde D, Baraf HSB, Ramos-Remus C et al. Evalution of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study. Arthritis Rheum 2005; 52:1205-1510. Laine L, Curtis SP, Cryer B et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac inpatients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 465-73.
11. Бурдейный АП. Методы оценки и эффективность современных и противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов при болезни Бехтерева. Автореф.... дис. канд. мед. наук. М., 1990.
12. Sturrock DS, Dudley F. Double-blind coss-over comparison of indomethacin, flurbiprofen, and placebo in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1974; 33: 129.
13. Daugados M et al. Ximoprophen in ankylosing spondylitis. Scand J Rheum 1994; 23:245-8.
14. Zhang X, Schwarz EM, Young DA et al. Cyclooxygenase-2 regulates mesenchymal cell differentiation into the osteoblast lineage and is critically involved in bone repair. J Clin Ivest 2002; 109: 1405-15.
15. Dougados М, Gueguen A, Nakache JP et al. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non-steroidal anti-inflammatory drug trial. Rheumatology (Oxford) 1999; 38:235-44.
16. Gabriel SE, Jaakkimainen I, Bombardier C. Risk for serious gastrointestitinal complications relatd to use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: a meta-analisis. Ann Intern Med 1991; 115: 787-96.
17. Miedany EI, Youssef S, Ahmed I, Gaafary M. The gastrointestinal safety and effect on disease activity of etoricoxib, a selective cox-2 inhibitor in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 751-7.
18. Dougados M, Behier JM,]olchine I et al. Efficacy of Celecoxib, a Cyclooxygenase 2-Specific Ingibitor, in the Treatment of Ankylosing Spondylitis. Arthr Rheum 2000; 44:180-5.
19 dwaleit M, Niewerth M, Listing] et al. Disease activity over one year in early ankylosing spondylitis in a prospective observational cohort (GESPIC) (abstract). Ann Rheum Dis 2005; 64 (suppl. III): 65.
20. Barkhuizen A, Steinfeld S, RobbinsJ et al. Celecoxib is efficacious and well tolerated in treating sings and symptoms of ankylosing spondylitis.] Rheumatol 2006; 33:1805-12.
21. Sieper J, Klopsch T, Richter M et al. Comparison of 2 different dosages of celecoxib with diclofenac for the treatment of active AS: results of a 12-week randomized double-blind controlled study Ann Rheum Dis 2008; 67 (3): 323-9.