Опубликовано в журнале:
«Неврология / приложение consilium medicum», №1, с. 13-18

Нестероидные противовоспалительные препараты: некоторые практические аспекты применения

А.И.Дубиков
Владивостокский государственный медицинский университет

Продолжающаяся дискуссия вокруг нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) существенно повлияла на популярность этих лекарственных средств среди широкого круга врачей. Падение популярности этой группы препаратов привело к впечатляющему снижению частоты назначения селективных блокаторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), последовавшее вслед за утверждениями их высокой опасности для больных, имеющих высокий риск развития сердечнососудистых катастроф. Все это вызвало замешательство среди практикующих врачей и привело к хаосу в стереотипах назначения НПВП [21]. Вместе с тем высокая эффективность этой группы препаратов при воспалении, в полном биологическом значении этого феномена распространяется не только на болезни опорно-двигательного аппарата, но и на патологические процессы в области центральной нервной системы, органов дыхания, мочеполовой системе, канцерогенез и, как это ни странно, сердечно-сосудистой системы [3]. Трудно переоценить опасность системной воспалительной реакции, которая часто становится последним событием в жизни отдельного индивидуума. Нет необходимости напоминать, что иммунное воспаление – самое жесткое по механизмам развития, легко переходящее грань между поддержанием здоровья и нанесением тяжелого повреждения. В связи с этим хотелось бы вновь обратиться к ряду вопросов. Что надо знать врачу о факторах, влияющих на эффективность НПВП? Существует ли возможность изменить эмпирический подход в назначении НПВП на подход, основанный на объективных клинических и параклинических критериях? Ответы на эти вопросы обеспечивают рациональность фармакотерапии НПВП и помогают избежать нежелательных эффектов.

Индивидуальная вариабельность ответа на НПВП

Несмотря на проблемы, связанные с дизайном и интерпретацией данных сравнительных клинических испытаний НПВП у больных ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилоартритом (АС), не вызывает сомнений тот факт, что в среднем терапевтический эффект разных НПВП одинаков при соответствующим режиме дозирования. Однако весьма впечатляет отмеченная в некоторых исследованиях разница в индивидуальном ответе между отдельными больными [25, 31, 47, 54].

D.Scott и соавт. не обнаружили значимых различий в общем ответе больных на фиксированные дозы НПВП, но выявили существенные колебания между пациентами в ответе на разные НПВП. D.Scott и соавт. завершают статистический анализ такими словами: "Некоторым пациентам особенно хорошо подходят отдельные НПВП и не подходят другие" [47]. Такие больные могут быть обозначены терминами "ответчики" и "неответчики" на лечение НПВП. C.Wasner и соавт. пришли к тем же заключениям при наблюдении за больными РА и АС [54]. Интересно, что многие больные продолжали прием НПВП, которым отдали предпочтение во время исследования, в течение длительного времени после его окончания. Многие больные распознали под коммерческими названиями те препараты, которые они принимали в исследовании C.Wasner без названий. Приблизительно 50% больных отвечают на 1-й назначаемый НПВП, 25% неответчиков отвечают на 2-й НПВП и 10% неответчиков – на 3-й НПВП [16]. Значимые предпочтения больных определенным НПВП были найдены E.Huskisson и соавт. [31] и E.Gall и соавт. [25], но, к сожалению, получили только поверхностную оценку. Авторы предложили расценивать этот феномен как возможную гипотезу. Однако полученные в разных исследованиях результаты совпадают и отражают широко распространенную точку зрения практических ревматологов о том, что каждый больной может иметь наилучший ответ на определенный НПВП, что представляется клинически значимым для некоторых пациентов.

Мы присоединяемся к точке зрения авторов, которые приводят три возможных объяснения индивидуальных различий в ответе на НПВП. Во-первых, несмотря на общие физико-химические характеристики существуют уникальные особенности у каждого НПВП, что может иметь клинические последствия. Во-вторых, ответ на НПВП может зависеть от режима дозирования препарата, и это связано, прежде всего, с фармакокинетикой конкретного НПВП. И, наконец, фармакодинамические особенности препарата, физико-химические свойства и механизм действия отдельного НПВП могут не совпадать с механизмами развития заболевания у конкретного больного. Рассмотрим эти аспекты более подробно.

Физико-химические свойства НПВП

Соотношение токсичность/эффективность (терапевтический индекс) варьирует среди НПВП, возможно, как следствие особенностей их физико-химических свойств. Например, более жирорастворимые НПВП легко проникают в центральную нервную систему и тем самым обеспечивают больший центральный эффект. Считают, что анальгетический эффект во многом может быть связан с липофильностью НПВП [44]. В то же время и такие побочные эффекты, как головная боль, депрессия, умеренные нарушения когнитивных функций, более выражены у НПВП с преобладающей липофильностью и часто недооцениваются при назначении этих препаратов (зомепирак, толметин, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен).

Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, то рН окружающей среды имеет значение для эффективного проникновения препаратов в клетку: чем более кислая среда, тем больше захват клеткой НПВП и потенциальные клеточные эффекты [10]. Этот факт особенно следует учитывать, рекомендуя прием таблетированных форм НПВП, поскольку кислотность желудочной среды может существенно влиять на всасывание препарата. Так, одновременное назначение НПВП с антацидами приведет к ожидаемому снижению противовоспалительной эффективности. Что касается НПВП, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (диклофенак, индометацин, кетопрофен, аспирин и другие, их количество постоянно увеличивается), то она действительно сокращает количество геморрагий в желудке и двенадцатиперстной кишке [14, 40]. Вместе с тем кишечнорастворимая оболочка увеличивает время экспозиции НПВП в дистальном отделе кишечника, где эндоскопический мониторинг наиболее труден. Следствием этого могут быть более тяжелые осложнения терапии НПВП. В одном из исследований обнаружены фрагменты диклофенака натрия в краевых зонах язвенных дефектов и стриктур кишечника [12, 56]. То же самое можно отнести и к таблетированным формам НПВП с длительным высвобождение активного вещества. Таким образом, изменение таблетированной формы не снижает риск желудочно-кишечных осложнений, но меняет их локализацию.

Возвращаясь к роли рН окружающей среды, следует отметить, что рН синовиальной среды у больных РА более кислая, чем рН крови или синовиальной жидкости невоспаленных суставов [46]. Можно ожидать, что эффективность большинства НПВП зависит от степени их концентрации в синовиальной жидкости, чему следует уделять внимание.

Многие НПВП обладают особым физико-химическим свойством – имеют несколько изоформ. Этот феномен получил название хиральности, когда трехмерное репозиционирование дает возможность получить несколько форм одной и той же молекулы. Различают S- и R-изомеры. Считают, что S-изомеры обладают всеми активными фармакологическими свойствами НПВП. Многие из НПВП являются рацематами – смесью из S- и R-изомеров. Напроксен – единственный из НПВП чистый S-изомер. Фенопрофен и ибупрофен подвергаются инверсии неактивного R-изомера в активный S-изомер. Этодолак и кеторолак имеют более низкую концентрацию в плазме активного S-изомера и большую неактивного R-изомера [20, 33].

Чистые изоформы имеют большую водорастворимость, чем рацематы [19], Поэтому они могут быстрее абсорбироваться и, соответственно, оказывать быстрый анальгетический эффект. Для купирования острой боли и лихорадки чистые изомеры могут иметь преимущество перед рацематами.

Таким образом, перед назначением любого НПВП следует тщательно ознакомиться с его физико-химическими свойствами, включая липофильность, степень возможной концентрации в синовиальной жидкости, феномен хиральности, характер таблетированной (капсулированной) формы, поскольку каждая из перечисленных позиций может быть клинически значимой.

Некоторые фармакокинетические особенности НПВП

Абсорбция

Особое внимание следует обратить на препараты, способные снижать уровень кислотности желудочной среды: антагонисты Н2-рецепторов, антациды, ингибиторы протонной помпы повышают рН среды, тем самым снижая всасывание НПВП. Нельзя забывать и о том, что присутствие пищи в желудке повышает рН содержимого с 1–3 до 3–5, тем самым уменьшая кислотность, что отражается на концентрации ионизированной формы НПВП. Достижение пика концентрации препарата при этом замедляется. Все это в большей степени касается непролонгированных форм НПВП.

Возраст и сопутствующая ему дисфункция желудочно-кишечного тракта едва ли влияют на всасывание НПВП, поскольку абсорбция препаратов происходит путем пассивной диффузии. В то же время такие заболевания, как болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез кишечника, влияют и на пассаж НПВП и всасывание [36].

Абсорбция может изменять скорость превращения неактивных R-изомеров НПВП в активные S-изомеры. Интересные данные получены в отношении ибупрофена: чем дольше неактивная форма находится в кишечнике, тем выше концентрация активной формы препарата в плазме [34]. Очевидно, что в таких случаях следует отдавать предпочтение приему препарата во время или сразу после еды.

Распределение в плазме

Характерной особенностью НПВП является способность активно связываться с альбумином (>90%). Очень важно понимать, что несвязанная с альбумином плазмы часть НПВП является активной и определяет как терапевтические, так и токсические эффекты препарата. Очень высокое связывание с альбумином плазмы характерно для салицилатов, ибупрофена, напроксена. Понятно, что любые состояния, сопровождающиеся снижением количества альбумина или возможности связываться с ним, ведут к увеличению риска развития побочных эффектов. Так, у больных РА с высокой степенью активности часто развивается вторичная гипоальбуминемия, что должно быть учтено при назначении НПВП [52]. В комплексных схемах лечения часто используются препараты, конкурирующие за центры связывания с альбумином, что также может привести к увеличению концентрации несвязанной (свободной) фракции НПВП в плазме.

Накопление в синовиальной жидкости

Начало и продолжительность действия НПВП часто более тесно связаны с уровнем концентрации препаратов не в плазме, а в синовиальной жидкости. Оптимальная частота приема НПВП не всегда зависит от периода полужизни препаратов в плазме, а чаще от периода полужизни в синовиальной жидкости. Например, двукратный прием в течение 1 сут ибупрофена, кетопрофена, диклофенака натрия или индометацина столь же эффективен, как и более частый [32]. Фармакокинетика НПВП в синовиальной среде суставов очень важна для определения тактики назначения препаратов, но, к сожалению, очень мало исследована.

Эффекты, обусловленные зависимостью "доза–концентрация"

Поскольку НПВП существуют в плазме в двух основных формах (связанной и несвязанной с альбумином) и активной формой является несвязанная фракция, то можно ожидать, что основные эффекты будут определяться не общей концентрацией препарата в плазме крови, а концентрацией его несвязанной (свободной) формы. Непонимание этого факта может привести к развитию всего спектра токсических эффектов препарата. Например, установлено, что концентрация несвязанного напроксена выше у лиц пожилого возраста и больных в активной фазе РА, а концентрация связанного соответствовала таковой у здоровых лиц [51]. Понятно, что вместе со снижением способности экскреции напроксена наполовину в старших возрастных группах режим дозирования препарата должен учитывать эти особенности.

Зависимость "концентрация–эффект"

Взаимоотношения между концентрацией НПВП в биологической матрице и их эффективностью или токсичностью являются клинически значимыми, но, к сожалению, мало исследованными. Даже отсутствие корреляции между концентрацией и эффектом НПВП не отменяет наличия существенных взаимоотношений между ними. Речь должна идти, прежде всего, о концентрации несвязанных с альбумином фракциях НПВП. Подобного рода данные получены в отношении напроксена [18]. Уменьшение длительности утренней скованности зависело от концентрации несвязанного напроксена в синовиальной жидкости [7]. Подобного рода данные были получены в отношении ибупрофена, при этом концентрация активного S-изомера коррелировала с суставными индексами [8].

Зависимость "концентрация–эффект" не является линейной по отношению к наступлению противовоспалительного эффекта и аналгезии. Так, антипиретический эффект ибупрофена наступает только через 1–3 ч после достижения пика концентрации [35].

Взаимоотношения концентрации и эффективности НПВП чрезвычайно важны для прогноза токсических эффектов. Ряд исследований подтвердил зависимость нежелательных реакций от концентрации НПВП [15, 58]. Особенно об этом следует помнить при замене одного НПВП на другой. Сложность фармакокинетических и фармакодинамических взаимоотношений определяет необходимость паузы перед приемом последующего НПВП. Длительность паузы должна составлять не менее трех периодов полувыведения препарата, который отменяется.

Таким образом, знание некоторых фармакокинетических особенностей группы НПВП позволяет врачу предсказать различный ответ у разных больных и предполагает учет полного спектра особенностей больного и его заболевания (возраст, состояние желудочно-кишечного тракта, прием лекарственных средств из других групп, наличие белковой недостаточности, степень активности основного заболевания, способность НПВП накапливаться в синовиальной жидкости, степень связывания с альбумином плазмы).

Метаболизм и выведение

Большинство НПВП метаболизируется в печени по трем известными путям: окислением, связывание или комбинацией первого и второго пути. Время выведения НПВП из плазмы варьирует очень широко: от 15 мин до 70 ч. Такой размах определяет частоту назначения препаратов и время наступления эффекта. Различают НПВП с коротким – до 4 ч (диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен) и длительным периодом полужизни – более 12 ч (фенилбутазон, пироксикам). У 1-й группы препаратов эффект должен оцениваться не ранее, чем через несколько дней, а у 2-й – через 2–3 нед. НПВП со средним периодом полужизни – от 4 до 12 часов (напроксен, сулиндак) – развивают максимальный эффект через 1 нед.

Основные пути выведения – экскреция с желчью и мочой. Причем некоторые НПВП при выделении с желчью подвергаются повторному всасыванию в кишечнике и вновь попадают в печень. Некоторые авторы считают, что такой путь выведения способствует длительной экспозиции препарата в кишечнике и частому развитию НПВП-индуцированной энтеропатии (диклофенак, индометацин, сулиндак) [55]. Безусловно, эти особенности должны быть известны врачу при назначении препарата.

Заболевания почек и снижение их функции в пожилом возрасте может снизить клиренс НПВП у этой категории больных, особенно тех НПВП, основной путь выведения которых связан с почками. Однако большинство НПВП имеют несколько путей метаболизма и выведения. Клиренс НПВП, которые подвергаются окислению, таких как пироксикам и ибупрофен, существенно не меняется с возрастом и при повреждении почек [53]. Тем не менее, настороженность, особенно у лиц пожилого возраста, должна присутствовать. Кетопрофен и напроксен вследствие особенностей их метаболизма могут накапливаться при почечной недостаточности. Назначения этих препаратов надо избегать у больных с хронической почечной недостаточностью и в старших возрастных группах [43].

Дисфункция печени может замедлить скорость метаболизма НПВП, поэтому НПВП, основной метаболический путь которых связан с окислением в печени, должны назначаться в меньших дозах. При тяжелых поражениях печеночной паренхимы их назначение противопоказано (ибупрофен, пироксикам, теноксикам, диклофенак, флюрбипрофен, сулиндак, набуметон) [9].

ЦОГ-2 селективные НПВП

С момента волюнтаристского исключения рофекоксиба с фармацевтического рынка дискуссии о селективных блокаторах ЦОГ-2 носили в большей степени эмоциональный, чем научный характер. Препараты этой группы подтвердили концепцию желудочно-кишечной безопасности, которая была положена в основу идеологии их синтеза. Недавние исследования убедительно показали, что при приеме селективных блокаторов ЦОГ-2 в тонкой кишке развивается значительно меньше повреждений, чем при приеме традиционных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы [38, 39, 42]. В частности, реже встречались эрозии слизистой оболочки кишечника в сравнении с напроксеном в комбинации с омепразолом и в большей степени сокращался риск повторных кровотечений по сравнению с диклофенаком и омепразолом [11, 26]. Кроме того, эта группа препаратов имеет еще одно преимущество, они хорошо переносятся больными с аспириновой астмой [13, 49, 50, 57].

Основной упрек в адрес селективных блокаторов ЦОГ-2 состоит в их способности значительно увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Между тем, метаанализ 138 (опубликованных и неопубликованных) рандомизированных исследований показал, что частота развития неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы одинакова в группе традиционных НПВП и селективных блокаторов ЦОГ-2 [37]. Более того, эпидемиологические исследования случай–контроль вывили увеличение риска развития инфаркта миокарда у больных, принимающих традиционные НПВП [29, 48]. Таким образом, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих НПВП не важно какой группы, следует считать класс-специфическим эффектом, характерным для всей группы препаратов в целом.

Хотелось бы кратко отметить некоторые основные особенности, связанные с этим эффектом. Теоретически в основе подобного рода событий может лежать дисбаланс между выработкой простациклина, вследствие блокады ЦОГ-2, и синтезом тромбоксана (происходит при участии ЦОГ-1). Простациклин и тромбоксан антагонистичны в сосудистых эффектах. В последнее время отмечают еще один возможный механизм, нетромбоцитарный по своему происхождению: супрессия синтеза тромбомодулина, антагониста тромбина, в гладкомышечных клетках вследствие блокады ЦОГ-2 [45], что обеспечивает молекулярные механизмы протромботических эффектов селективных блокаторов ЦОГ-2. Весьма важен тот факт, что увеличение риска сердечно-сосудистых катастроф становилось очевидным только после довольно длительного приема селективных блокаторов ЦОГ-2 (18 мес и более). Небольшой процент больных с первоначально невысоким риском сердечно-сосудистых катастроф постепенно приобретал более высокую степень риска, достигающего в определенной временной точке клинической значимости (инфаркт миокарда, инсульт) [22]. В течение этого "латентного периода" протромбогенные и проатерогенные эффекты тромбоксана и тромбина достигают опасного уровня. Следовательно, основная задача клиницистов состоит в том, чтобы определить исходную группу лиц, у которых на фоне приема традиционных НПВП и селективных блокаторов ЦОГ-2 увеличится риск развития сердечно-сосудистых катастроф. В качестве такого биохимического маркера предполагается определение уровня В-типа натрийуретического гормона (NT-pro BNP) [28]. Сочетание подобного рода маркеров с традиционными маркерами активного атерогенеза (С-реактивный белок, липидный спектр) и функциональными параметрами (артериальное давление, ультразвуковое исследование сосудов) позволит выделить группу риска среди пациентов и проводить целенаправленные профилактические мероприятия вплоть до отмены препарата.

Не следует думать, что каждый больной будет иметь одинаковый спектр нежелательных эффектов при приеме селективных блокаторов ЦОГ-2 даже с исходно неблагоприятным фоном. Выявлены вариации ответа между больными и даже у одного и того же больного в течение суток, что связано с циркадными колебаниями активности метаболических ферментов, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику препарата [23, 30].

Кроме того, обнаружены определенные закономерности в экспрессии генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ферментов, что обусловливает различный ответ у пациентов с одной и той же патологией на прием неселективных НПВП и селективных блокаторов ЦОГ-2. Например, в раннем послеоперационном периоде у части больных резко возрастает экспрессия гена PTGS2, отвечающего за синтез ЦОГ-2. У таких больных самым эффективным анальгетиком и противовоспалительным препаратом оказался селективный блокатор ЦОГ-2 [41].

Таким образом, нельзя считать неизбежным наступление сердечно-сосудистых катастроф при назначении селективных блокаторов ЦОГ-2. События эти, если и наступают, то не через несколько дней, что позволяет уверенно назначать эту группу НПВП на короткие и средние сроки больным, особенно с риском желудочно-кишечных осложнений.

Роль оксида азота в развитии воспаления и болевого синдрома

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оксид азота вызывает многочисленные катаболические эффекты в хряще, стимулируя развитие воспаления, деградацию матриксных металлопротеиназ, ингибируя синтез коллагена и протеогликанов и, активируя апоптоз клеток хряща [5].

В связи с этим вопрос о влиянии различных НПВП на эндогенный синтез оксида азота представляется весьма важным, особенно в свете воздействия на состояние хряща при длительном применении у больных с разного рода болевыми синдромами. Ранее мы показали активное участие ферментов, принимающих участие в синтезе оксида азота в развитии экспериментального артрита [1]. Нам хотелось бы привести собственные данные о влиянии двух препаратов на активность индуцибельной нитроксидсинтазы (i-NOS) – фермента, несущего основную ответственность за синтез эндогенного оксида азота в условиях воспаления разной этиологии. Предварительные результаты сообщались ранее [2].

Работа носила экспериментальный характер. На модели адъювантного артрита в двух группах мышей применялся диклофенак натрия и мелоксикам ("Мовалис", Берингер Ингельхайм). Выбор препаратов был продиктован доступностью жидких лекарственных форм на отечественном фармацевтическом рынке и специфичностью к блокаде ЦОГ типов 1 и 2 (неселективный диклофенак и преимущественно селективный мелоксикам). В клетках синовиальной оболочки и хряща суставов иммуногисто-химическим методом изучали активность i-NOS до и после применения препаратов. Наши результаты убедительно показали, что диклофенак натрия снижает активность фермента преимущественно в клетках синовиальной оболочки, не влияя на активность фермента в клетках хряща (табл. 1). Мелоксикам, умеренно снижая активность i-NOS в синовиальных клетках, в большей степени влиял на активность последней в клетках хряща (табл. 2). Таким образом, есть экспериментальные основания говорить о хондропротективном эффекте мелоксикама и возможности его длительного безопасного применения у больных с дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Подобного рода информация позволяет врачу из широкого арсенала НПВП выбрать в каждом случае индивидуальный препарат, с учетом клинических особенностей больного.

Таблица 1. Количество i-NOS иммунореактивных клеток в синовиальной оболочке, хряще до и после лечения диклофенаком натрия

Клетки	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	Достоверность различия между группами
Синовиоциты	36,3±0,42	8,7±0,51	p<0,05
Хондроциты	24,3±0,31	22,4±0,22	p<0,05

Таблица 2. Количество i-NOS иммунореактивных клеток в синовиальной оболочке, хряще до и после лечения мовалисом

Клетки	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	Достоверность различия между группами
Синовиоциты	36,3±0,42	15,9±0,31	p<0,05
Хондроциты	24,3±0,31	4,2±0,42	p<0,05

Заключение

Признавая огромную значимость доказательной медицины, мы намеренно не приводили результаты широко известных рандомизированных исследований и метаанализов, посвященных НПВП, и настоятельно советуем всем заинтересованным лицам обратиться к прекрасным клиническим рекомендациям, изданным под эгидой Ассоциации ревматологов России [4], в которых всеобъемлюще освещена эта тема. Нам хотелось остановиться на вопросах, знание которых помогает врачу найти индивидуальный подход в выборе НПВП, основанный на индивидуальных особенностях препарата, больного и заболевания, с максимальной безопасностью и без преувеличенного риска.

ЛИТЕРАТУРА
1. Белоголовых Л.А., Дубиков А.И., Медведь Е.Э. Активность нитрооксидсинтаз на разных стадиях развития адъювантного артрита. Бюл. экспер. биол. и мед. 2007; 143 (5): 576–9.
2. Дубиков А.И., Белоголовых Л.А., Медведь Е.Э. и др. Влияние селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназ на нитрооксидсинтазную активность хряща и синовии при аутоиммунном артрите//Человек и лекарство. XI Российский национальный конгресс. Тез. докл. М., 2004; 783.
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000.
4. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006.
5. Abramson SB. Nitric oxide in inflammation and pain associated with osteoarthritis. Arthritis Res Ther 2008; 10 (Suppl. 2): 2.
6. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet 2008; 6736: 61490-7.
7. Bertin P, Lapique F, Payan E et al. Sodium naproxen: concentration and effect on inflammatory response mediators in human rheumatoid synovial fluid. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 3–7.
8. Bradley JD, Rudy AC, Katz BP et al. Correlation of serum concentrations of ibuprofen stereoisomers with clinical response in the treatment of hip and knee osteoarthritis. J Rheumatol 1992; 19 (1): 130–4.
9. Brater CG. Drug-drug and drug-disease interactions with nons-teroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1986; 80 (Suppl. 1A): 62–77.
10. Brune K, Graf P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: influence of extracellular pH on biodistribution and pharmacological effects. Biochemical Pharmacol 1978; 27: 525–30.
11. Chan FK et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002; 347: 2104–10.
12. Collins AJ, Davies J, Dixon A. Aprospective endoscopic study of the effect of Orudis and Oruvail on the upper gastrointestinal tract in patients with osteoarthritis. Br J Rheumatol 1988; 27: 106–9.
13. Dahlen B et al. Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance. The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 142.
14. Davies NM. Toxicity of NSAIDs in the large intestine, Dis Colon Rectum 1995; 38 (12): 1311–21.
15. Davies NM, Jamali F. Influence of flurbiprofen dosage form on gas-troenteropathy in the rat: evidence of shift in the toxicity site. Pharm Res 1997; 11 (6): 255–9.
16. Davies NM, Skjodt NM. Choosing the Right Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug for the Right Patient (A pharmacokinetic Approach). Clin Pharmacokinet 2000; 38 (5): 377–92.
17. Day R, Graham G, Williams K et al. Variability in Response to NSAIDs: Fact or Fiction? Drugs 1988; 36: 631–43.
18. Day RO, Furst DE, Droomgoole SH et al. Relationship of serum naproxen concentration to efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Pharm Ther 1982; 31: 733–40.
19. Dwivedi SK, Sattari S, Jamali F et al. Ibuprofen racemate and enan-tiomers: phase diagram, solubility and thermodynamic studies. Int J Pharm 1992; 87: 95–104.
20. Evans AM. Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacol 1992; 42: 237–56.
21. Fedutes B, Ryba J, Drew G et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. November 13–17, 2005. San Diego, CA, 2005. Abstract 628.
22. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004; 351: 1709–11.
23. Fries S, Grosser T, Price TS. Marked Interindividual Variability in the Response to Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2. Gastroenterology 2006; 130: 55–64.
24. Furst D. Are there significant differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salycilate, and nonacety-lated nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 1994; 37: 1–9.
25. Gall E, Caperton E, McComb J et al. Clinical comparison of ibupro-fen, fenoprofen, calcium, naproxen and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1982; 9: 402–7.
26. Goldstein JL et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 133–41.
27. Gotzcche P, Hvidberg E, Juul P et al. Rational choice of dose: Insufficient background knowledge? Rational Drug Ther 1986; 20 (7): 1–7.
28. Hinz B, Renner B, Brune K. Drug Insight: Cyclo-Oxygenase-2 Inhibitors–A Critical Appraisal. Nat Clin Pract Rheumatol 2007; 3 (10): 552–60.
29. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005; 330: 1366.
30. Hogenesch JB, Panda S, Kay S, Takahashi JS. Circadian transcrip-tional output in the SCN and liver of the mouse. Novartis Foundation Symposium 2003; 253: 171–183; discussion 52–55; 102–109.
31. Huskisson E, Woolf D, Balme H et al. Four new anti-inflammatory drugs: responses and variations. BMJ 1976; 1: 1048–9.
32. Jalali S, Macfarlane JG, Grace EM et al. Frequency of administration of short half-life nonsteroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs): studies with ibuprofen. Clin Exp Rheumatol 1986; 4: 91–3.
33. Jamali F. Pharmacokinetics of enantiomers of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur. J Drug Metab Pharmacokinet 1988; 13: 1–9.
34. Jamali F, Mehvar R, Russell AS et al. Human pharmacokinetics of ibuprofen enantiomers following different doses and formulations: intestinal chiral inversion. J Pharm Sci 1991; 81: 221–5.
35. Kauffman RE, Nelson MV. Effect of age on ibuprofen pharmacokinet-ics and antipyretic response. J Pediatr 1992; 121: 969–73.
36. Kean WF, Buchanan WW. Variables affecting the absorption of non-steroidal anti-inflammatory drugs from the gastro-intestinal tract. Jpn J Rheumatol 1987; 1 (3): 159–70.
37. Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332: 1302–8.
38. Lai KC et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005; 118: 1271–8.
39. Laine L et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricox-ib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomized comparison. Lancet 2007; 369: 465–73.
40. Lanza FL, Royer GL, Nelson RS. Endoscopic evaluation of theeffects of aspirin, buffered aspirin, and enteric-coated aspirin ongastric and duodenal mucosa. N Engl J Med 1980; 303: 136–8.
41. Lee Yun-Sil, Kim Hyungsuk, Wu Tian-Xia et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin Pharmacol Ther 2006; 407–18.
42. Maiden L et al. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy. Gastroenterology 2005; 128: 1172–8.
43. Meffin PJ. The effects of renal dysfunction on the disposition of NSAIDs forming acyl-glucuronides. Agents Actions 1985; 17: 85–9.
44. Pruss T, Gardocki J, Taylor R. Evaluation of the analgesic properties of zomepirac. J Clin Pharmacol 1980; 20: 216–22.
45. Rabausch K et al. Regulation of thrombomodulin expression in human vascular smooth muscle cells by COX2-derived prostaglandins. Circ Res 2005; 96: e1–e6.
46. Richman AJ, Su EY, Ho G. Reciprocal relationship of synovial fluid volume and oxygen tension. Arthritis Rheum 1981; 24: 701–5.
47. Scott D, Roden S, Marshall J et al. Variation in responses to nons-teroidal anti-inflammatory drugs. Br J Clin Pharmacol 1982; 14: 691–4.
48. Singh G et al. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. III): 85.
49. Stevenson DD, Simon RA. Lack of cross-reactivity between rofecoxib and aspirin in aspirin-sensitive patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 108: 47–51.
50. Szczeklik A et al. Safety of a specific COX2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp Allergy 2001; 31: 219–25.
51. Upton RA, Williams RL, Kelly J et al. Naproxen pharmacokinetics in the elderly. Br J Clin Pharmacol 1984; 18: 207–14.
52. Van Den Ouweland FA, Gribnau FWJ, Van Ginneken CAM et al. Naproxen kinetics and disease activity in rheumatoid arthritis: a within-patient study. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 79–85.
53. Verbeeck RK. Pathophysiological factors affecting the pharmacoki-netics of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 1988; 15 (Suppl. 17): 44–57.
54. Wasner C, Britton M, Kraines R et al. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J Am Med Association 1982; 246: 2168–72.
55. Wax J, Clinger A, Varner P et al. Relationship of the enterohepatic cycle to ulcerogenesis in the rat small bowel with flufenamic acid. Gas-troenterology 1970; 58 (6): 772–9.
56. Whitcomb DC. Pathophysiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal strictures [letter]. Gastroenterology 1993; 105 (5): 1590.
57. Woessner KM et al. The safety of celecoxib in patients with aspirin-sensitive asthma. Arthritis Rheum 2002; 46: 2201–6.
58. Wynne HA, Rawlins MD. Are systemic levels of nonsteroidal anti-inflammatory drugs relevant to acute upper gastrointestinal haemorrhage? Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 309–13.