ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
(информация для специалистов)

ВАЛЬЦИТ

Регистрационный номер:

П №015446/01 от 29.12.2003

Торговое название:
ВАЛЬЦИТ (VALCYTE)

Международное непатентованное название:

Валганцикловир (Valganciclovir)

Химическое рациональное название:
L-валин,-2[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропилового эфира моногидрохлорид

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой

Состав
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Валганцикловира гидрохлорида - 450 мг
Наполнители таблетки: повидон, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, порошок стеариновой кислоты.
Наполнители оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е172), полисорбат, вода очищенная.

Описание
Выпуклые овальной формы, покрытые пленочной оболочкой таблетки розового цвета с буквами "VGC" на одной стороне таблетки и цифрами "450" - на другой.
Определение проводят визуально.

Фармгруппа
Противовирусное средство

АТХ [J05AB]

Фармакологическое действие

Механизм действия
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (про-препарат) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы (2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная IC ₅₀ в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Фармакодинамика
Клинический противовирусный эффект Вальцита был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных СПИДом с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 недели лечения Вальцитом.

Эффективность
Применение Вальцита позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ ретинита. Показано, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с величиной времени до прогрессирования ЦМВ ретинита.
Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 месяцев после трансплантации составила 12,1 % у пациентов, получавших Вальцит (900 мг в сутки) и 15,2% - у больных, получавших пероральный ганцикловир (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Частота острого отторжения в первые 6 месяцев была 29,7% у пациентов в группе валганцикловира и 36 % - в группе ганцикловира.

Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах, показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром, соответственно, в 2%, 7%, 14% и 18% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Фенотипической резистентности не было, однако анализ был проведен на очень небольшом числе культур ЦМВ.

Доклинические данные по безопасности
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. "Особые указания "). У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные в модели на плаценте человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов и у больных СПИДом и ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Биодоступность и функция почек отвечают за экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема орального валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание
Валганцикловир является про-лекарством ганцикловира, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и в стенке кишечника и печени быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC ₂₄ ) и максимальная концентрация (С _макс ) составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.
Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир назначают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC ₂₄ (примерно на 30%), так и средняя С _макс (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, Вальцит рекомендуется принимать во время еды (см. "Способ применения и режим дозирования").

Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения равнялся 0.680 0.161 л/кг.

Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира ни один из метаболитов не составлял более 1-2% радиоактивности, обнаруживаемой в кале или моче.

Выведение Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5 22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых популяциях
Больные с почечной недостаточностью. Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. "Особые указания по дозированию" и "Особые указания").
Больные на гемодиализе. Больным, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Вальцита менее 450 мг в таблетке (см. "Особые указания по дозированию" и "Особые указания").
Больные с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC _0-24 ) ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Показания
Лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом.
Профилактика ЦМВ - инфекции у пациентов после трансплантации органов.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата. Из-за сходного химического строения Вальцита и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.
Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, уровень гемоглобина ниже 80 г/л, клиренс креатинина менее 10 мл/мин.
Беременность, период лактации, детский возраст до 12 лет.

С осторожностью
Почечная недостаточность, пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Применение при беременности и лактации
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.
Во время лечения следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания (см. "Доклинические данные по безопасности").
Безопасность Вальцита при беременности у человека не установлена. При беременности назначения Вальцита следует избегать, если только потенциальный положительный эффект для матери оправдывает возможный риск для плода.
Пери- и постнатальное развитие при использовании валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Следовательно, с учетом потенциальных преимуществ терапии Вальцитом для кормящей матери, необходимо принять решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования
Вальцит следует принимать внутрь во время еды (см. "Фармакокинетика", "Всасывание"). Вальцит быстро и в большой степени превращается в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем из капсул ганцикловира, поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования таблеток Вальцита (см. "Особые указания " и "Передозировка").

Индукционная терапия
У больных с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза Вальцита составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) два раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. "Особые указания ").

Поддерживающая терапия
После индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) один раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. "Индукционная терапия").

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов
У больных перенесших трансплантацию, рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) один раз в сутки с 10-го дня по 100-е сутки после трансплантации.

Особые указания по дозированию
Больные с почечной недостаточностью. Необходимо тщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице ниже (см. "Фармакокинетика в особых популяциях" и "Особые указания ").
Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:

для мужчин: =	(140 - возраст [лет]) х масса тела [кг]
	______________________________________________
	72 х 0.011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л]

для женщин = 0.85 х показатель для мужчин.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза для индукционной терапии	Доза для поддерживающей терапии/профилактики
≥ 60	900 мг 2 раза в сутки	900 мг 1 раз в сутки
40 - 59	450 мг 2 раза в сутки	450 мг 1 раз в сутки
25 - 39	450 мг 1 раз в сутки	450 мг каждые 2 дня
10 - 24	450 мг каждые 2 дня	450 мг 2 раза в неделю

Больные на гемодиализе
Больным, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит (см. "Фармакокинетика в особых популяциях" и "Особые указания ").

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией
У больных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (см. "Особые указания " и "Побочное действие").

Побочное действие

Данные клинических исследований
Опыт применения Вальцита. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях Вальцита, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Самые частые нежелательные явления которые встречались при приеме валганцикловира у больных с ЦМВ-ретинитом и СПИДом: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль и слабость.
Наиболее частые нежелательные эффекты вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, гипертензия, рвота. Большинство из них были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми нежелательными эффектами вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом препарата (вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов были: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.
Нежелательные явления, которые встречались у больных после трансплантации с частотой ≥ 2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ ретинитом: гипертензия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени.
Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Органы желудочно - кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, увеличение живота, асцит, нарушение функции печени.
Организм в целом - лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата.
Кровь и лимфатическая система - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Инфекционные осложнения - кандидоз полости рта, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония, инфекции мочевых путей.
Нервная система - головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, тремор, головокружение.
Кожа и ее придатки - дерматит, ночные поты, зуд, акне.
Органы грудной клетки - одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот.
Органы зрения - отслойка сетчатки, нечеткое зрение.
Психическая сфера - депрессия.
Костно-мышечная система - боли в спине, артралгии, боли в конечностях, судороги в мышцах.
Мочеполовая система - почечная недостаточность, дизурия.
Сердечно - сосудистая система - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Лабораторные показатели - гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.
Оперативное вмешательство - послеоперационные осложнения, боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны.
Далее перечислены серьезные нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше:
Кровь и лимфатическая система: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500 клеток/мкл) встречалась чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%).
Мочеполовая система: снижение клиренса креатинина, гиперкреатининемия. Повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов по сравнению с больными, получавшими лечение по поводу ЦМВ ретинита. Нарушение функции почек - характерное осложнение у пациентов после трансплантации.
Кровотечения - угрожающие жизни кровотечения, возможно связаны с развитием тромбоцитопении.
Центральная и периферическая нервная система - судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация.
Организм в целом - гиперчувствительность к валганцикловиру.

Опыт применения ганцикловира.
Поскольку Вальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром и не упоминавшиеся выше.
Система органов пищеварения: сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Организм в целом: бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис.
Кожа и ее придатки: алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница.
Центральная и периферическая нервная система: астения, мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Опорно-двигательный аппарат: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.
Мочеполовая система: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.
Лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия.
Органы чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле.
Система крови и лимфатическая система: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Сердечно-сосудистая система: аритмии, в том числе, желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация.
Органы дыхания: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Эндокринная система: сахарный диабет.

Опыт постмаркетингового применения препарата
Опыт применения ганцикловира. Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира, не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом. Поскольку Вальцит быстро и в большой степени превращается в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении Вальцитом: анафилакcия, снижение фертильности у мужчин.
Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях Вальцита и ганцикловира.

Передозировка
У одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее, чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности (см. "Особые указания" и "Способ применения").
Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации (см. "Фармакокинетика, больные на гемодиализе").

Передозировка ганцикловира при внутривенном введении
В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи внутривенной передозировки ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:
Гематологическая токсичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.
Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.
Нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.
Желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.
Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Взаимодействие

Лекарственные взаимодействия Вальцита
В модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и мофетила микофенолатом не обнаружено.
Вальцит превращается в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании Вальцита.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира
Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.
Имипенем-циластатин: у больных, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск.
Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривой "концентрация-время" (АUC). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит, необходимо тесно наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.
Зидовудин: при назначении одновременно с пероральным ганцикловиром АUC зидовудина может ненамного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.
Диданозин: обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном как внутривенном, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
Микофенолата мофетил: с учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Зальцитабин: зальцитабин повышает площадь под кривой "концентрация-время" (AUC _0-8 ) перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.
Ставудин: при одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.
Триметоприм: триметоприм статистически достоверно (на 16.3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC _0-8 и С _макс при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение С _мин. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.
Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.
Другие возможные лекарственные взаимодействия. Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Особые указания
В эксперименте на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Вальцит следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. "Обращение с препаратом"). Кроме того, вероятно, что Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. "Доклинические данные о безопасности", "Побочное действие", "Применение при беременности").
У больных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (см. "Особые указания по дозированию" и "Побочное действие").
Не рекомендуется назначать Вальцит детям. Фармакокинетические характеристики, безопасность и эффективность препарата в этой популяции, не установлены.
Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Вальцит в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток Вальцита, чем рекомендовано (см. "Способ применения" и "Передозировка").
В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови с тромбоцитами. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические ростовые факторы и/или прерывать прием препарата (см. "Особые указания по дозированию" и "Побочное действие").
Больным с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, основанная на величине клиренса креатинина (см. "Особые указания по дозированию" и "Фармакокинетка в особых популяциях").

Влияние на способность к вождению автомобиля и работу с машинами и механизмами
Судороги, седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания, которые описаны при лечении Вальцитом и ганцикловиром, могут нарушить способность к выполнению заданий, требующих определенного уровня бодрствования, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.

Правила обращения с препаратом
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают простой водой.

Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой 450 мг
60 таблеток во флаконе из полипропилена
1 флакон в картонную пачку

Срок годности
3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.

Условия хранения
Список Б
Хранить при температуре не выше 30^оС.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.

Производитель
"Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд"., произведено "Патеон Инк.", Канада

Юридический адрес производителя:
Патеон Инк, 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, Канада, Л5Н 7К9
Patheon Inc, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, Canada, L5N 7K9

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства в Москве:
125445, ул. Смольная, д.24Д