Опубликовано в журнале:
«Научно-практическая ревматология» 2008, приложение к № 1, С. 54-63

Мабтера^®
Краткое руководство по применению

Введение

В данном руководстве рассматриваются основные вопросы, касающиеся назначения Мабтеры^®. Здесь не приводятся сведения о продукте в полном объеме. Перед назначением Мабтеры^® ознакомьтесь, пожалуйста, с исчерпывающей информацией по ее применению.

Показанием для назначения Мабтеры^® (ритуксимаба) в комбинации с метотрексатом является активная форма ревматоидного артрита у взрослых пациентов при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухоли.

Состав и форма выпуска Мабтеры^®

Мабтера^® - стерильный, прозрачный, бесцветный, несодержащий консерванты раствор для внутривенных (в/в) инфузий (после разведения до необходимой концентрации).

Выпускается ввиде жидкого концентрата, содержащего 10 мг сухого вещества в 1 мл раствора, водноразовых флаконах объемом 10 мл (100 мг) или 50 мл(500 мг). Вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.

Условия хранения Мабтеры^®

Флаконы с Мабтерой^® следует хранить при температуре от 2°C до 8°C вдали от прямых солнечных лучей. Флаконы нельзя замораживать или встряхивать. Не использовать после истечения указанного на упаковке срока хранения!

Режим дозирования и назначения Мабтеры^®

Мабтеру^® назначают больным ревматоидным артритом (РА ) ввиде в/в инфузии в дозе 1000 мг. Пациенты получают две инфузии по 1000 мг каждая в 1-й и 15-й день терапии. Перед каждой инфузией рекомендуется применение глюкокортикостероидов - метилпреднизолон в/в вдозе 100 мг (или его эквиваленты) за 30 минут до начала введения Мабтеры^® - для предотвращения возможного возникновения инфузионных реакций. Мабтеру^® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Обследование пациента перед инфузией Мабтеры^®

Прежде чем назначить пациенту Мабтеру^®, необходимо провести его медицинский осмотр и изучить историю болезни. Это необходимо сделать, чтобы исключить возможные противопоказания. К ним относятся следующие:

• выявленная гиперчувствительность к любому компоненту препарата или мышиным белкам;
• активная и/или тяжелая форма какого-либо инфекционного заболевания;
• тяжелая форма недостаточности кровообращения (IV класс по NYHA) либо неподдающееся лечению заболевание сердечнососудистой системы.

Прежде чем назначить время проведения первой инфузии, убедитесь,что пациент осведомлен о следующем:

• длительность процедуры;
• необходимость присутствия сопровождающего, чтобы отвезти пациента после инфузии домой.

Подготовка пациента к инфузии

Перед каждой процедурой предупреждайте пациентов о потенциальном риске возникновения инфузионных реакций и необходимости в этом случае немедленного обращения к медицинскому персоналу. За 30 минут до инфузии рекомендуется назначать метилпреднизолон (в/в, в дозе 100 мг) или эквивалентные препараты. В/в премедикация глюкокортикостероидами позволяет снизить возможность возникновения инфузионных реакций.

Перед каждой инфузией Мабтеры^® необходимо также назначать премедикацию жаропонижающими (парацетамол (1г) и антигистаминными препаратами.

По усмотрению лечащего врача за 12 часов до инфузии Мабтеры^® можно также отменить антигипертензивные препараты из-за возможности развития гипотензивной реакции во время инфузии Мабтеры^®. Инфузию Мабтеры^® осуществляют при наличии полного комплекта реанимационного оборудования и при тщательном мониторинге за состоянием пациента, проводимом опытным специалистом. При наличии в анамнезе заболеваний сердечнососудистой системы до начала лечения следует проанализировать возможный риск возникновения осложнений, а вовремя инфузии необходимо более тщательное мониторирование состояния таких пациентов.

Во время проведения инфузии необходимо иметь следующие лекарственные средства: глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, бронходилататоры, парацетамол, вазопрессорные препараты, растворы для в/в инфузии, кислород и другие, которые могут оказаться необходимыми в случае возникновения инфузионных реакций во время введения Мабтеры^®.

Правила приготовления раствора Мабтеры^® для инфузии

Приготовление раствора Мабтеры^® для осуществления инфузии производится в асептических условиях.

• Подготовить необходимое количество 0,9% раствора хлорида натрияили 5% раствора декстрозы.
• Добавить 1000 мг Мабтеры^® в пакет (флакон) для инфузии, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы, до достижения концентрации препарата в диапазоне от 1 до 4 мг/мл. Не добавлять и не растворять Мабтеру^® вдругих жидкостях для в/в инфузий!)

Для перемешивания следует аккуратно переворачивать пакет (флакон) во избежание образования пены. Перед началом инфузии необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

После приготовления раствора его можно хранить в течение суток при температуре от 2 С° до 8 С°. Недопускать попадания прямых солнечных лучей. Не замораживать.

Схема приготовления и введения Мабтеры^®

Необходимые процедуры перед началом инфузии

• Перед инфузией должны быть назначены жаропонижающие и антигистаминные препараты.
• Перед инфузией должен быть назначен метилпреднизолон в/в в дозе 100 мг (или эквивалентная доза аналогичного препарата)- за 30 минут до начала инфузии, что позволяет снизить частоту и тяжесть острых инфузионных реакций.
• При необходимости гипотензивные средства, принимаемые пациентом, могут быть отменены за 12 часов до начала инфузии.

Рекомендуемый режим дозирования

• Мабтеру^® назначают больным ревматоидным артритом (РА) в виде в/в инфузии в дозе 1000 мг. Каждый курс лечения Мабтерой^® включает две инфузии по 1000 мг каждая - в 1-й и 15-й день лечения.

Введение Мабтеры^®

• Осуществляется в асептических условиях
• Не может проводиться в/в струйно или болюсно

Первая инфузия (1-й день лечения)

Начальная скорость введения препарата должна составлять 50 мг/час.

• При отсутствии инфузионных реакций через 30 минут после начала инфузиискорость может быть увеличена до 100 мг/час.
• При отсутствии инфузионных реакций скорость инфузии увеличивают на 50 мг/час через каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/час.

Вторая инфузия (15-й день лечения)

• В случае наличия инфузионных реакций во время или после первой инфузии вторую инфузию следует начинать на той же скорости, что и первую (50 мг/час), и проводить увеличение скорости введения, следуя инструкциям для первой инфузии.
• При отсутствии у пациента инфузионных реакций во время или после первой инфузии вторую инфузию можно начать со скорости 100 мг/час.
• При отсутствии инфузионных реакций через 30 минут после начала инфузии скорость можно увеличить до 200 мг/час.
• При отсутствии инфузионных реакций скорость инфузии увеличивают на 100 мг/час через каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/час.
• Не разрешается вводить Мабтеру^® в/в струйно или болюсно.

Схема введения Мабтеры^®

Обычная продолжительность первого введения: 4 часа 15 минут Инфузия начинается со скоростью 50 мг/час, далее скорость инфуэии увеличивается на 50 мг/час каждые 30 мин, но не может превышать 400 мг/час	Обычная продолжительность второго введения: 3 часа 15 минут Инфузия начинается со скоростью 100 мг/час, далее скорость инфузии увеличивается на 100 мг/час каждые 30 мин, но не может превышать 400 мг/час

Тактика ведения пациента в случае возникновения острых инфузионных реакций

При применении Мабтеры^® возможно возникновение инфузионных реакций, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Как препарат белковой природы, Мабтера^® может вызывать реакции анафилактического типа - при наличии гиперчувствительности.

• Острая реакция на инфузию может проявляться ввиде следующих симптомов: зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, гипертермия, дрожь, чихание, ангионевротический отек, першение в горле, кашель и бронхоспазм; указанные симптомы могут также сопровождаться гипо- или гипертензией.
• Как правило, по интенсивности инфузионные реакции являются легкими или умеренными. Серьезные нежела тельные явления (НЯ) возникают редко (в клинических исследованиях менее чем у 1% больных РА).
• С каждой последующей инфузией число пациентов с НЯ уменьшается. В плацебо контролируемых исследованиях после первой инфузии острые инфузионные реакции у пациентов, получавших Мабтеру^®, возникали в15% случаев (в группе плацебо - в 5%). После второго введения острые инфузионные реакции отмечались у 2% пациентов, получавших Мабтеру^®, и у 2% пациентов в группе плацебо.

Как правило, возникающие инфузионные реакции имеют обратимый характер. Для этого необходимо принять следующие меры: уменьшить скорость введения Мабтеры^® или прекратить инфузию, дать пациенту жаропонижающие и антигистаминные средства, вотдельных случаях - кислород, в/в раствор хлорида натрия илибронходилататоры, принеобходимости - глюкокортикостероиды.

В случае возникновения тяжелых инфузионных реакций необходимо прекратить процедуру и провести, в соответствии с показаниями, необходимую симптоматическую терапию: адреналин, глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, бронходилататоры, растворы для в/в инфузии, вазопрессорные препараты, кислород, парацетамол и другие.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить, уменьшив скорость введения препарата в 2 раза (например, 50 мг/час вместо 100 мг/час).

При последующих инфузиях наличие HACA (human anti-chimericanti-bodies - человеческих антихимерных антител) может приводить к увеличению вероятности развития инфузионных реакций. При проведении клинических исследований после лечения Мабтерой^® положительный результат на HACA был получен у 9,2% пациентов (наличие НАСА, как правило, не сопровождалось клиническим ухудшением).

Контроль инфузионных реакций

Наблюдение за пациентом после инфузии Мабтеры^®

• После инфузии Мабтеры^® за пациентом должно осуществляться наблюдение в течение всего установленного лечащим врачом периода.
• Пациенты и члены их семей должны получить подробную инструкцию о симптомах, которые могут возникнуть в первые дни после инфузии. Им необходимо объяснить, что именно нужно предпринять вслучае возникновения инфузионных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА
1. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-SosnowskaA, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy withrituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med2004;350:2572-2581.
2. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J,Szczepanski L, Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexatetreatment. Results of a phase IIb randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER study). Arthritis Rheum 2006;54(5):1390-1400.
3. Cohen SB, Greenwald M, Dougados MR, Emery P, Furie R, ShawTM,et al. Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experi-enced an inadequate response to one or more anti-TNF therapies(REFLEX study). Arthritis Rheum. In press.
4. Инструкция по применению препарата Мабтера^® (ритуксимаб).

Все права на воспроизведение и использование содержащейся в данной публикации информации для логотипов, изображений и копирования принадлежат исключительно компании «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Базель, Швейцария). Представленная информация не может воспроизводиться или передаваться в какой-либо форме без письменного согласия со стороны компании «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Базель, Швейцария).