Опубликовано в журнале:
«Annals of The Rheumatic Diseases» 2007, № 66, С. 143-150

РЕКОМЕНДАЦИИ (КОНСЕНСУС) ПО ПРИМЕНЕНИЮ РИТУКСИМАБА У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

J S Smolen, E C Keystone, P Emery, F C Breedveld, N Betteridge, G R Burmester, M Dougados, G Ferraccioli, U Jaeger, L Klareskog, T K Kvien, E Martin-Mola, K Pavelka and The Working Group on the Rituximab Consensus Statement

Известные мировые эксперты в области ревматологии приняли участие в разработке консенсуса по применению препарата ритуксимаб, направленного на подавление В-лимфоцитов, у пациентов ревматоидным артритом. Рекомендации основаны на результатах рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также обширных научных данных по применению препарата в онкогематологии. Для утверждения окончательного текста рекомендаций потребовалось три раунда обсуждений. Данные рекомендации станут для врачей методическим руководством по применению нового биологического препарата в терапии ревматоидного артрита.

---

Как показывают многочисленные данные, персистирующий активный ревматоидный артрит приводит к значительной деструкции суставов и является причиной инвалидности.¹ Для снижения интенсивности воспалительного процесса необходимо вмешательство с использованием противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (базисные препараты, DMARDs),в том числе биологических препаратов. Оптимально начинать применение таких средств на ранних стадиях заболевания и тщательно контролировать активность процесса для своевременного принятия решений об изменении лечебной тактики.² Несмотря на изменение терапевтических подходов, которые в последнее время включали более раннее начало терапии или повышение доз метотрексата, комбинированное применение базисных и биологических препаратов,³ все еще остается большое число пациентов с недостаточным ответом на новые терапевтические подходы, с проявлениями токсичности или имеющих противопоказания к применению того или иного метода терапии. В связи с этим возникает необходимость в разработке новых методов лечения.

ПРОБЛЕМА И ЦЕЛИ

Группа специалистов в области ревматологии из Европы и Канады, имеющих опыт проведения клинических исследований, применения биологических препаратов и разработки рекомендаций^4-6 собрались в Вене для того, чтобы разработать консенсус и методическое руководство по применению ритуксимаба в обычной клинической практике ведения пациентов, страдающих ревматоидным артритом. В обсуждении также принимали участие представитель пациентов и гематолог, имеющий опыт применения ритуксимаба при доброкачественных и злокачественных гематологических заболеваниях. Проект рекомендаций был представлен на рассмотрение 30 экспертов (Рабочая группа), в состав которой входил и представитель пациентов, для обсуждения, внесения изменений и окончательной доработки документа.

В связи с тем, что применяющиеся в настоящее время методы лечения не позволяют достичь снижения активности заболевания до необходимого уровня или ремиссии, которые определяются по различным составным индексам активности заболевания,² многим больным требуются дополнительные терапевтические подходы, в частности применение препаратов с новым механизмом действия и другим профилем потенциальной токсичности. Одним из таких препаратов, зарегистрированных в последнее время в США и Европе, является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело к CD20 рецепторам В-лимфоцитов, которое избирательно подавляет клетки, экспрессирующие CD20 антиген.

Специалисты имели возможность обсудить накопленные знания о применении ритуксимаба и сформулировать мнение, которое разделяют все члены Рабочей группы, по следующим вопросам:

• Показания, критерии назначения и скрининг пациентов для лечения ритуксимабом
• Терапевтическая доза и сочетанная терапия
• Оценка ответа на терапию и принципы назначения повторного курса
• Противопоказания и нежелательные явления
• Вопросы для дальнейшего исследования.

Члены Рабочей группы изучили публикации по эффективности ритуксимаба при ревматоидном артрите, в том числе полные тексты статей и краткие аннотации, последние были включены в рассматриваемый материал в связи с недостатком публикаций по этой теме.

Опубликовано большое число статей по токсичности ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой,⁷⁹ эту же информацию можно получить из инструкции по медицинскому применению препарата, в то же время данные по вопросам безопасности препарата при ревматоидном артрите относительно ограничены. Экстраполировать побочные действия ритуксимаба, отмеченные у больных неходжкинской лимфомой на пациентов ревматоидным артритом не всегда корректно, т.к. профили сочетанной терапии и сопутствующих заболеваний для этих двух категорий существенно различаются. Рекомендации, представленные ниже, были разработаны в соответствии с последними материалами по подготовке подобных методических документов.¹⁰ Уровни доказательности данных будут обозначены рядом с каждой ссылкой в соответствии с изданными руководствами¹¹; однако, было принято решение несколько изменить используемые руководства с тем, чтобы присвоить уровень Iа публикациям на основе 2-х и более рандомизированных контролируемых исследований со схожими результатами (таблица 1).

Таблица 1. Иерархия данных (приводится по Shekelle et al.1 с изменениями)

Уровни доказательности	Тип исследования
Ia	Мета-анализ РКИ или более 1 РКИ с аналогичными результатами
Ib	РКИ
IIa	Контролируемое исследование без рандомизации
IIb	Квазиэкспериментальное исследование
III	Неэкспериментальное описательное исследование, например, сравнительное, корреляционное исследование или исследование типа «случай-контроль»
IV	Доклад экспертной комиссии, мнение или клинический опыт соответствующих специалистов, или и то и другое

РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

ОБОСНОВАНИЕ

Ритуксимаб зарегистрирован для лечения неходжкинской лимфомы; препарат уже получили более 700 тыс. больных.¹² Недавно ритуксимаб был зарегистрирован Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным препаратам в США (FDA) и Комитетом по медицинским препаратам для использования человеком Европейского агентства по оценке медицинских препаратов в Европе для лечения ревматоидного артрита с неадекватным ответом на терапию блокаторами фактора некроза опухоли (ФНО-альфа). По этому показанию ритуксимаб применяют внутривенно двумя инфузиями по 1 г (с премедикацией внутривенными глюкокортикоидами; таблица 2) с интервалом 2 недели.^12,13

Таблица 2. Дозы ритуксимаба и глюкокортикоидов в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях

Исследование	Доза ритуксимаба	Внутривенные глюкокортикоиды	Пероральные глюкокортикоиды
Edwards et al.14	2х1000мг	2х100мг МП вф 1-й и 15-й дни	60 мг П, дни 2, 4-7 +30 мг П, дни 8-14
Emery et al.13	2х1000мг или 2х500мг Отсутствие существенных различий в эффективности между двумя дозами ритуксимаба	(1) 0 (2) 2х100мг МП * (3) 2х100мг МП * Премедикация значительно снижала инфузионные нежелательные явления после первой инфузии; отсутствие видимого различия в эффективности	(1) 0 (2) 0 (3) 60 мг П, дни 2-7 +30 мг П, дни 8-14 Пероральный П не оказывал влияния на инфузионные реакции при второй инфузии
Cohen et al.12	2х1000мг	(2) 2х100мг МП*	60 мг П, дни 2-7 +30 мг П, дни 8-14

DMARDs — противоревматические препараты, модифицирующие заболевание; МП — метилпреднизолон; П — преднизолон. * В исследовании Edwards et al.¹⁴ участвовали пациенты с активным заболеванием несмотря на традиционное лечение DMARDs. В исследовании Emery et al.¹³ — две трети пациентов с активным заболеванием несмотря на традиционное лечение DMARDs, одна треть больных с активным заболеванием несмотря на лечение ингибиторами ФНО. В исследовании Cohen et al.¹² все пациенты с активным заболеванием
несмотря на лечение ингибиторами ФНО.

В ранних исследованиях ритуксимаба продемонстрирована эффективность в режиме монотерапии (уровень Ib) и в комбинации с другими препаратами, в том числе метотрексатом¹⁴ (уровень Iа). Эффективность и продолжительность ответа на монотерапию по-видимому, не превосходит аналогичных показателей при комбинированном применении с метотрексатом (уровень Ib). Последующие исследования ритуксимаба в комбинации с метотрексатом подтвердили возможность значительного снижения активности воспалительного процесса, повышения функциональной способности и качества жизни¹² (категория Iа). У пациентов, ответивших на лечение, длительность ответа на однократный курс терапии ритуксимабом обычно превышала 6 месяцев¹⁵ (уровень III). К концу 1 года данные рентгенографии у пациентов с предыдущим неадекватным ответом на анти-ФНО препараты, показали значительное замедление деструкции суставов16 (уровень Ib).

РЕКОМЕНДАЦИИ

Показания

В настоящее время в соответствии с действующими зарегистрированными показаниями, ритуксимаб разрешен к применению у пациентов с ревматоидным артритом, которым показана терапия биологическими препаратами и у которых зарегистрирован неадекватный ответ или непереносимость одного и более блокаторов ФНО-альфа;¹⁷ пациенты с противопоказаниями к ингибиторам ФНО-альфа, еще не обследованные в достаточном объеме. Прежде чем сделать заключение о том, что пациент не отвечает на терапию блокатором ФНО-альфа, необходимо принять меры по повышению эффективности проводимой терапии путем оптимизации базисной терапии или ингибитором ФНО-альфа¹⁸ в соответствии с национальными рекомендациями.

Имеющиеся данные об эффективности ритуксимаба относятся к группе пациентов с положительным ревматоидным фактором^13,14 (уровень Iа). В исследовании III фазы, в которое включали пациентов с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО-альфа, отмечался выраженный ответ в группе пациентов с отрицательным ревматоидным фактором¹², однако в другом исследовании с участием больных с отрицательным ревматоидным фактором, которые не были включены в анализ по основному критерию эффективности, ответ в этой подгруппе не отличался от группы плацебо, хотя следует отметить, что ответ на терапию в группе плацебо оказался необычно высоким¹³ (таблица 3). В связи с небольшим числом больных с отрицательным ревматоидным фактором в рассмотренных исследованиях роль ревматоидного фактора и других потенциальных предикторов исхода терапии ритуксимабом еще предстоит прояснить в будущих исследованиях.

Таблица 3. Результаты лечения пациентов с отрицательным и положительным статусом ревматоидного фактора

Больные	Ритуксимаб/ плацебо (n)	ACR 20 в группе ритуксимаба (%)	ACR 20 в группе плацебо (%)	Значение р	Источник
Всего участвовали в исследованиях	308/209*
РФ-пол. (%)	79/79*	54	19	<0,001	Cohen et al.12
РФ-отр. (%)	21/21*	41	12	<0,001
РФ-пол.	128**/128	54	28	<0,03	Emery et al.13
РФ-отр.	63**/21	48	52	НД

ACR — критерии Американской коллегии ревматологии; отр. — отрицательный статус; пол. — положительный статус; РФ — ревматоидный фактор.
* Численность популяции для оценки безопасности; не указано, что оценка эффективности (т.е. показатели по ACR) проводилась у такого же числа больных, однако количественные значения и пропорции должны быть сходными, показатели ACR% приводятся в соответствии с публикацией.
** Только больные, получавшие ритуксимаб 2х1000 мг

Критерии начала терапии

До начала лечения врач должен определить конкретную цель терапии для каждого пациента. Врач должен иметь опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, в том числе биологическими препаратами. Основной целью лечения для пациентов должно быть снижение выраженности симптомов, в первую очередь боли, скованности и утомляемости; предупреждение инвалидизации; улучшение двигательной активности и повышение качества жизни. Наилучшим образом этим целям соответствует достижение показателя низкой активности или даже ремиссии заболевания, которые определяют по составным индексам активности заболевания.^2,19-25

К настоящему времени нет данных о значительном повышении риска инфекций или других серьезных неблагоприятных явлений у больных, которые начали получать ритуксимаб после блокаторов ФНО-альфа, по сравнению с больными, которые получали ритуксимаб после базисной терапии; однако, в исследованиях II и III фаз пациенты прекращали терапию этанерcептом за 4 недели и инфликсимабом или адалимумабом за 8 недель до начала лечения ритуксимабом. В критерии исключения входили признаки тяжелого системного поражения у пациентов ревматоидным артритом, другие тяжелые заболевания или отклонения от нормы лабораторных показателей, а также недавно перенесенная значимая инфекция.^12,13

У большинства пациентов, участвовавших в клинических исследованиях II и III фаз ритуксимаба, отмечалась высокая активность заболевания. Таким образом, пациенты, которым показано лечение, должны иметь активное заболевание, не менее умеренной степени активности, которая определяется по значениям индексов, таких как Шкала активности заболевания по 28 суставам (DAS28 (>3,2), упрощенный вариант Индекса активности заболевания SDAI (>11) или аналогичных показателей.²

Скрининг перед назначением ритуксимаба

Перед назначением ритуксимаба необходимо собрать подробный анамнез (перенесенные в последнее время и имеющиеся на момент обследования сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые и легочные заболевания, рецидивирующие инфекции и аллергические заболевания) и провести полное физикальное обследование, чтобы исключить возможные противопоказания. В клинических исследованиях проводили рентгенографию грудной клетки, но это исследование не является обязательным.

В клинических исследованиях ритуксимаба пациентов предварительно обследовали на гепатит В и С. В онкологической литературе имеются сообщения о пациентах с гепатитом В или С, подвергшихся терапии ритуксимабом: пациенты с гепатитом С были успешно пролечены без проведения профилактики ²⁶ (уровень IV); пациенты с гепатитом В были также успешно пролечены ритуксимабом, обычно с профилактикой противовирусными препаратами (ламивудин)²⁷ (уровень IV).²⁸ Однако отмечались случаи реактивации гепатита В или фульминантный гепатит при приеме ритуксимаба²⁹ (уровень IV). В настоящее время нет опыта применения ритуксимаба у больных ревматоидным артритом с положительным статусом гепатита В или С. Ритуксимаб по-видимому не повышает риск инфекций у ВИЧ-положительных пациентов с лимфомой^8,30 (уровень IIb). По данным онкологической литературы ритуксимаб существенно не повышал риск инфекций, индуцированных химиотерапией, к которым относятся оппортунистические инфекции⁸, а также опоясывающий герпес, хотя имеется одно сообщение о случае диссеминированной инфекции опоясывающего герпеса с летальным исходом.^8,31 Как обычно, необходимо оценить индивидуальное соотношение польза/риск терапии и обсудить его с пациентом. Несмотря на то, что рутинный тест на гепатит С проводят по усмотрению врача, специалисты рекомендуют все же проводить соответствующие исследования гепатита В, как это практикуется в онкогематоло-гии,²⁷ в связи с возможным риском реактивации гепатита В (см. также раздел, посвященный нежелательным явлениям), а в отношении гепатита С очевидна необходимость получения дополнительных данных.

Некоторые данные литературы по применению ритуксимаба в онкогематологии указывают на возможность отсутствия иммунного ответа на вакцинацию у больных, получающих ритуксимаб⁸, и в связи с этим рекомендуется перед началом терапии ритуксимабом предварительно рассмотреть необходимость прививок инактивированными вакцинами, например, от гепатита В, пневмококковой инфекции и гриппа (уровень IV). Данных о потенциальном риске иммунизации живыми вакцинами недостаточно, в связи с этим их применение на фоне терапии ритуксимабом не рекомендовано.

Пациенты, у которых нет ответа на терапию ингибиторами ФНО-альфа, должны пройти обследование на наличие активного или скрытого туберкулеза. В клинических исследованиях по применению ритуксимаба до назначения ингибиторов ФНО-альфа наличие активного туберкулеза у пациентов с ревматоидным артритом являлось критерием исключения, однако пациенты не проходили обследование на скрытый туберкулез (проба Манту (PPD)). В этом контексте необходимо подчеркнуть, что ритуксимаб при ревматоидном артрите применяется в сочетании с двумя пульсовыми дозами глюкокортикоида и непрерывной терапией метотрексатом, которые сами по себе способны реактивировать туберкулез. Однако, данных о повышении частоты туберкулеза у больных лимфомой, получающих ритуксимаб, не имеется⁸, поэтому на данное время нет оснований для систематического скрининга на туберкулез перед назначением ритуксимаба пациентам ревматоидным артритом.

Помимо стандартных лабораторных анализов, которые проходят больные ревматоидным артритом перед назначением нового режима терапии, может быть целесообразным определение исходного уровня иммуноглобулинов, т.к. у пациентов, получавших ритуксимаб, с течением времени отмечалось снижение уровня иммуноглобулина M (IgМ) (уровень III). В клинических исследованиях определяли уровень В-клеток, однако целесообразность такого определения в рутинной клинической практике не доказана. С другой стороны нет данных о безопасности ритуксимаба у больных с гипо-гаммаглобулинемией, и, следовательно ритуксимаб нельзя назначать при ревматоидном артрите в таких довольно редких случаях.

Дозы и сочетанная терапия

Для лечения пациентов, ранее получавших ингибиторы ФНО-альфа, ритуксимаб рекомендован и применяется в дозе 1000 мг на одну инфузию в 1-й и 15-й дни курса (зарегистрированная доза).¹² Однако также была изучена эффективность более низкой дозы 500 мг на одну инфузию в популяции, преимущественно состоящей из пациентов с неадекватным ответом на предшествующую терапию традиционными базисными препаратами (DMARDs), cо значительной преимуществом этой дозы по сравнению с плацебо¹³ (уровень Ib); уровни ответа по шкале Американской коллегии ревматологии (ACR 20, ACR 50, ACR 70) зарегистрированы соответственно у 55%, 33% и 13% пациентов, получавших ритуксимаб двумя инфузиями по 500 мг, и 54%, 34% и 20% у пациентов, получавших ритуксимаб двумя инфузиями по 1000 мг. В исследовании II фазы эффективность по шкале ACR у больных, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом (ACR20, ACR50 и ACR70: 73%, 43% и23% соответственно) была выше, чем у больных, получавших ритуксимаб в режиме монотерапии (65%, 33% и 15% соответственно). В связи с тем, что различие в эффективности между монотерапией ритуксимабом и плацебо в контрольной группе (ACR20, ACR50 и ACR70: 38%, 13% и 5% соответственно) не достигало уровня статистической значимости по показателям ACR50 и ACR70,¹⁴ (уровень Ib), ритуксимаб был зарегистрирован только для применения в комбинации с метотрексатом (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cder/drugsatfda/index.cfm, http://www.emea.eu.int/human-docs/Humans/ EPAR/mabthera/mabthera.htm). В клинической практике это будет соответствовать недельной дозе 10-25 мг метотрексата в случае адекватной переносимости и отсутствия нежелательных явлений. Тем не менее показано, что монотерапия ритуксимабом более эффективна (по показателю ACR20), чем плацебо¹⁴ (уровень Ib). Имеются данные о применении ритуксимаба в комбинации с циклофосфамидом в исследованиях II фазы, однако по мнению Рабочей группы, циклофосфамид не показан к сочетанному применению с ритуксимабом, учитывая потенциально тяжелые побочные эффекты цик-лофосфамида.¹⁰ Данных о сочетанном применении с другими базисными препаратами, в том числе ингибиторами ФНО-альфа, в настоящее время не имеется.

Для снижения риска и степени тяжести инфузионных реакций пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона внутривенно перед инфузией ритуксимаба и антигистаминный препарат (уровень Ib); особенно настоятельно такая премедикация рекомендуется перед первой инфузией ритуксимаба, также рекомендовано проводить ее и перед второй инфузией каждого курса, хотя премедикация перед второй инфузией не так необходима.^13,33 Могут потребоваться парацетамол и антигистаминные препараты, однако данных, указывающих на необходимость систематического применения антигистаминных препаратов больными ревматоидным артритом, нет, хотя они использовались для премедикации во всех клинических исследованиях у больных ревматоидным артритом.

Оценка ответа на терапию

При использовании биологических препаратов и метотрексата для лечения ревматоидного артрита стандартное обследование ревматолога проводят перед началом и в течение лечения в соответствии с установленными национальными стандартами медицинской помощи. Ответ на терапию ритуксимабом должен оцениваться по валидированным критериям ответа, включая подсчет болезненных и припухших суставов (например по DAS28, SDAI и CDAI), и показателям острой фазы ответа (скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка или оба показателя одновременно). Другими целесообразными методами являются такие как общая оценка состояния пациентом и врачом (с помощью визуальной аналоговой шкалы или 5-балльной шкалы), оценка боли (100-мм визуальная аналоговая шкала) и функциональная оценка (Опросник по оценке здоровья). В качестве рекомендации: ответ на терапию в виде снижения DAS28 >1,2 должен расцениваться как минимальное улучшение. Низкий уровень активности заболевания (DAS28<3,2, SDAI<11 или Клинический индекс активности заболевания [CDAI] <10), максимально возможное улучшение функциональной способности и качества жизни должны быть целью ревматологов в качестве желаемого уровня активности заболевания² (степень С). У большинства больных ответ на терапию определяется через 16 недель после первой инфузии^12-14 (уровень Ia). Следует отметить однако, что внутривенная премедикация глюкокортикоидом может давать ранний, обычно преходящий, ответ в первые 8 недель. Очень важно довести это до сведения пациента.

Терапия ритуксимабом обычно приводит к быстрому истощению пула B-клеток (уровень Ia); однако в настоящее время, значимость рутинного мониторинга подсчета количества B-клеток или уровней иммуноглобулинов не доказана.

Критерии назначения повторного курса

К настоящему времени данные об эффективности повторных курсов получены только из исследований с участием пациентов, у которых был зарегистрирован предшествующий ответ на терапию ритуксимабом с последующим уменьшением этого эффекта. Пациента следует считать ответившим на терапию, если по оценке не менее чем через 16 недель после первого курса по установленной схеме регистрируются критерии ответа на терапию. Установлена корреляция между снижением уровня ответа и восстановлением пула В-клеток, хотя при регистрации ослабления ответа число В-клеток остается все же ниже исходного уровня¹² (уровень III).¹³

Вопрос о назначении повторного курса рассматривают по прошествии не менее 24 недель для пациентов, ответивших на первый курс лечения (категория IV), и у которых регистрируется существенная остаточная активность заболевания или клиническое ухудшение после адекватного ответа на терапию. Авторы предлагают в качестве критерия достоверной остаточной активности заболевания принять умеренный уровень активности заболевания (DAS28>3,2, SDAI>11 и CDAI>10)². Критерии клинического ухудшения формально не определены. Однако, по мнению авторов, ухудшение клинического статуса, такое как повышение на 0,6 и более баллов показателя DAS28 или эквивалентное изменение активности заболевания, можно считать клинически значимым ухудшением. Пациентам, у которых отмечалось снижение ответа на терапию, повторный курс назначали через 24 недели и более после первого курса ритуксимаба^15,34 (уровень III). Оптимальные сроки повторного курса ритуксимаба изучаются. В клинических исследованиях, посвященных назначению повторных курсов ритуксимаба пациентам, ответившим на лечение, особенно в тех случаях, когда удавалось достичь низкого уровня активности заболевания, не назначали повторного курса терапии до регистрации клинического ухудшения, которое регистрировалось обычно через 6-12 месяцев после начальной инфузии¹⁵ (уровень III). Эффективность повторного курса в основном была аналогична уровню ответа на начальный курс терапии, хотя соответствующие данные ограничены. Информации об эффективности второго курса лечения ритуксимабом в тех случаях, когда ответа на первый курс терапии получено не было, не имеется.

Применение блокаторов ФНО-альфа у пациентов, не ответивших на терапию ритуксимабом

Блокаторы ФНО-альфа назначали ограниченному числу пациентов, у которых терапия ритуксимабом оказалась неэффективной, а содержание В-клеток оставалось на уровне ниже нормы³⁵ (уровень IV). Было отмечено повышение частоты тяжелых инфекций. В данном исследовании терапию блокаторами ФНО-альфа обычно начинали не менее чем через 4 месяца после применения ритуксимаба (после всесторонней оценки неудовлетворительного результата лечения). В связи с этим, рекомендуется тщательно рассмотреть соотношение риск/польза для каждого конкретного больного, обязательно учитывая возможность «эффекта переноса» действия предыдущего лечения ритуксимабом. Необходимо продолжить исследование этого вопроса. Также необходимо оценить безопасность применения абатасепта или анакинры перед или после терапии ритуксимабом.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Противопоказания

Противопоказания к применению ритуксимаба включают гиперчувствительность к ритуксимабу и другим мышиным антителам, активные тяжелые инфекции и тяжелую сердечную недостаточность (класс IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ index.cfm, http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/ EPAR/mabthera/mabthera.htm).¹⁷ Для пациентов неходжкинской лимфомой противопоказания ограничиваются гиперчувствительностью к компонентам препарата и мышиным белкам. Не следует назначать ритуксимаб больным с активной инфекцией (острой или хронической). Безопасность для детей не изучалась.

Нежелательные явления

Переносимость и безопасность ритуксимаба хорошо описаны в отчетах о клинических исследованиях пациентов ревматоидным артритом и обзорных статьях по применению препарата при неходжкинской лимфоме¹² (уровень III)^8,13,14 Чаще всего регистрируемые нежелательные явления - это инфузионные реакции (30-35% при первой инфузии с применением глюкокортикоидов). При второй инфузии частота инфузионных реакций была ниже¹² (категория Ib).^13,14 Инфузионные реакции имели степень выраженности от слабой до умеренной, но иногда требовали терапевтического вмешательства (дополнительно назначались парацетамол, антигистаминные препараты, бронхолитики, иногда глюкокортикоиды). Тяжелые инфузионные реакции отмечались редко. Их частота уменьшалась при сочетанном применении внутривенных стероидов, рекомендованных при ревматоидном артрите, и лишь в редких случаях эти реакции требовали отмены препарата (уровень III; http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/drugsatfda/index.cfm, http://www.emea.eu.int/ humandocs/Humans/EPAR/mabthera/mabthera.htm).^12-14,17

В клинических исследованиях ритуксимаба при ревматоидном артрите, проведенных к настоящему времени, отмечено небольшое повышение частоты серьезных инфекций (но не оппортунистических инфекций, в том числе туберкулеза) у пациентов, получавших ритуксимаб 2 х 1000 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 4,7/100 против 3,2 человеко-лет в исследовании DANCER и 5,2/100 против 3,7 человеко-лет в исследовании REFLEX^12,13 (уровень III). Данные, полученные к настоящему времени, не указывают на повышение частоты оппортунистических инфекций (в том числе туберкулеза) ни в одной из изученных популяций при ревматоидном артрите и лимфоме⁷ (категория III)⁸, за исключением ВИЧ-инфицированных пациентов с дефицитом Т-клеток³⁶ (уровень III). Наиболее частые (>1%) нежелательные явления приводятся в таблице 4.

Таблица 4. Нежелательные явления, зарегистрированные у ≥1% пациентов ревматоидным артритом

	Объединенная популяция исследований II фазы		Популяция исследований III фазы
	МТКС+плацебо n=189	Ритуксимаб+ МТКС n=232	МТКС+плацебо n=209	Ритуксимаб+ МТКС n=308
Острые инфузионные реакции*
Артериальная гипертензия	10 (5)	22 (9)	11 (5)	21 (7)
Тошнота	14 (7)	19 (8)	5 (2)	22 (7)
Сыпь	6 (3)	18 (8)	9 (4)	17 (6)
Лихорадка	1 (<1)	12 (5)	7 (3)	15 (5)
Зуд	1 (<1)	14 (6)	4 (2)	12 (4)
Крапивница	0	2 (<1)	3 (1)	10 (3)
Ринит	2(1)	6 (3)	4 (2)	8 (3)
Першение в горле	0	5 (2)	0	6 (2)
Приливы	4 (2)	2 (<1)	0	6 (2)
Артериальная гипотензия	11 (6)	10 (4)	1 (<1)	5 (2)
Озноб	3 (2)	13 (6)	6 (3)	3 (<1)
Инфекции и инфестации
Любая инфекция	56 (30)	85 (37)	78 (37)	127 (41)
Инфекция мочевыводящих путей	8 (4)	14 (6)	17 (8)	15 (5)
Инфекция верхних дыхательных путей	28 (15)	31 (13)	26 (12)	48 (16)
Инфекция нижних дыхательных путей	10 (5)	9 (4)	5 (2)	8 (3)
Общие нарушения
Астения	0	3 (1)	1 (<1)	6 (2)
Желудочно-кишечные расстройства
Диспепсия	3 (2)	9 (4)	0	7 (2)
Боль в верхних отделах живота	3 (2)	7 (3)	1 (<1)	4 (1)
Нарушения метаболизма и питания
Гиперхолестеринемия	1 (<1)	3 (1)	0	6 (2)
Костно-мышечные нарушения
Артралгия или боль в костях и мышцах	8 (4)	18 (7)	6 (3)	17 (7)
Мышечные спазмы	0	1 (<1)	2 (1)	7 (2)
Остеоартрит	1 (<1)	4 (2)	0	6 (2)
Нервная система
Парестезия	2 (1)	4 (2)	1 (<1)	8 (3)
Мигрень	0	4 (2)	2 (1)	5 (2)

Значения даны как n (%).
Данные взяты из http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mabthera/mabthera.htm.
* Помимо явлений, перечисленных выше, на фоне терапии ритуксимабом отмечены следующие нечастые, клинически значимые явления, потенциально связанные с лечением. Общие нарушения: генерализированный отек; респираторные нарушения: бронхоспазм, стридор (свистящее дыхание), отек гортани; нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, генерализованный зуд; нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактоидная реакция.

В литературе, посвященной применению ритуксимаба в онкогематологии, у 8 % пациентов, находящихся на моно- и комбинированной терапии ритуксимабом, отмечается такое нежелательное явление как позднее проявление нейтропении, которое возможно в течение до 1 года после лечения³⁷ (уровень III); у некоторых пациентов это может потребовать терапии с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. К настоящему времени опасений, связанных со злокачественными заболеваниями, не возникало; однако что касается ревматоидного артрита, для более определенных выводов требуется накопление большего количества данных.

В связи с тем, что ритуксимаб является химерным антителом, возможно образование человеческих антихимерных антител (HACAs), которое у пациентов ревматоидным артритом наблюдалось с частотой 9,2% (см. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mabthera /mabthera.htm).^14,17 Однако, несмотря на низкую частоту нежелательных явлений, связанных с образованием HACAs, описан случай тяжелой аллергической реакции, в которой HACAs очевидно препятствовали истощению пула В-клеток¹⁷ (уровень IV).

Имеющиеся в настоящее время данные были получены в краткосрочных исследованиях, поэтому отдаленные результаты по безопасности нуждаются в дальнейшем изучении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ И ВОПРОСЫ ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Ритуксимаб может быть назначен до применения блокаторов ФНО-альфа, если есть противопоказания к терапии блокаторами ФНО-альфа⁵ (уровень IV), особенно при наличии В-клеточной лимфомы в анамнезе, при которой ритуксимаб по первому зарегистрированному показанию мог применяться как препарат выбора. Несмотря на необходимость дополнительных данных по безопасности ритуксимаба у больных с менее выраженной застойной сердечной недостаточностью (класса I-III NYHA), демиелинизирующими заболеваниями и оппортунистическими инфекциями, эффективность ритуксимаба у отдельных пациентов с рассеянным склерозом указывает на возможность его применения и при таких заболеваниях^8,38 (уровень IV).

Помимо ревматоидного артрита ритуксимаб может играть определенную роль в лечении васкулита, заболеваний соединительной ткани и других аутоиммунных состояний^39,40 (категория IV). Подобное заключение возможно применимо для пациентов с ревматоидным артритом и сопутствующим васкулитом, а также у больных с перекрестным синдромом (overlap syndrome).

Нет достоверных данных, показывающих, что такие интеркуррентные состояния как новые злокачественные заболевания, инфекции или проведение хирургических вмешательств требуют иного терапевтического подхода, чем другие состояния в условиях иммуносупрессии. Также нет данных, свидетельствующих, что предшествующие злокачественные новообразования могут быть реактивированы, иметь более неблагоприятный прогноз или индуцироваться применением ритуксимаба. Эти вопросы также требуют дальнейшего исследования.

Несмотря на небольшое число случаев наступления беременности на фоне терапии ритуксимабом и при видимо нормальном течении таких беременностей⁴¹ (категория IV), для выработки рекомендаций по безопасности применения ритуксимаба в период беременности необходимо провести дальнейшие исследования, до этого времени рекомендуется применение надежных методов контрацепции. До получения данных о безопасности не рекомендуется применять ритуксимаб в период грудного кормления (см. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ drugsatfda/index.cfm, http://www.emea.eu.int/humandocs/ Humans/ EPAR/mabthera/mabthera.htm). ¹⁷

В связи с применением глюкокортикоидов одновременно с ритуксимабом необходимо более подробное изучение нежелательных явлений, обусловленных приемом глюкокортикоидов.

Требуется больше информации для определения оптимальной дозы, интервала между курсами терапии, а также данных по вопросам безопасности, связанным с повторными курсами терапии ритуксимабом. Представляется целесообразным и оправданным провести исследования относительно преимущества ритуксимаба над ингибиторами ФНО-альфа или альтернативным биологическим препаратом у пациентов, не ответивших на терапию одним блокатором ФНО-альфа. Необходимы дополнительные данные о комбинированном применении ритуксимаба с базисными препаратами помимо метотрексата, в связи с непереносимостью метотрексата многими больными.

Пока нет опубликованных данных о применении ритуксимаба на ранних стадиях ревматоидного артрита; эти исследования проводятся в настоящее время. Также должно быть предпринято исследование терапии ритуксимабом в режиме индукции и применение препарата до назначения ингибиторов ФНО-альфа.

Лечение ритуксимабом необходимо включить в долгосрочные регистры биологических препаратов. Помимо прочих достоинств, такие регистры позволяют накопить информацию по долгосрочной эффективности однократных курсов (длительность ответа), а также безопасности и эффективности повторных курсов ритуксимаба. Необходимо провести исследование по определению предикторов ответа на терапию. Также оправдано проведение фармакоэкономического анализа.

Целесообразно провести исследование биомаркеров ответа на терапию, а также показателей необходимости повторного курса, таких как уровни В-клеток или субпопуляций В-клеток (в периферической крови или тканях) и уровни С-реактивного белка, фактора активации В-клеток и ревматоидного фактора.

В перспективе изучения представленных выше вопросов и по мере накопления данных о препарате ритуксимаб в лечении ревматоидного артрита, будет рассмотрена возможность обновления данных рекомендаций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ритуксимаб — препарат, зарегистрированный в настоящее время для применения в комбинации с метотрексатом, является новым средством для лечения пациентов ревматоидным артритом с неадекватным ответом на предшествующую терапию ингибиторами ФНО-альфа. Это представляет собой значительное достижение в расширении терапевтического арсенала средств для лечения пациентов рематоидным артритом. Как и другие биологические препараты, ритуксимаб не способен полностью излечить ревматоидный артрит, и заболевание рецидивирует через разные промежутки времени после ответа на терапию, что обусловливает необходимость повторного курса терапии. То, как доза и междозовый интервал могут быть изменены в течение длительного лечения ритуксимабом еще не было установлено. Этот и другие вопросы станут предметом изучения последующих исследований. В Сводной таблице (вопросы для рассмотрения) представлены наши рекомендации в кратком виде. Рабочая группа сознает существование значительных различий в системах здравоохранения в разных странах. В связи с этим консенсус и мнение экспертов следует рассматривать только как общую базовую концепцию для начала и продолжения терапии ритуксимабом больных ревматоидным артритом, которая поможет принимать определенные решения, соответствующие индивидуальным особенностям каждой страны, для получения всех преимуществ лечения пациентами.

Сводная таблица

Вопросы для рассмотрения при лечении ритуксимабом Показание Ревматоидный артрит (РА) при неадекватном ответе (или непереносимости) на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО-альфа) Активный РА (активность заболевания не ниже умеренной) Возможно: РА при противопоказаниях к ингибиторам ФНО-альфа (особенно при лимфоме) и неадекватном ответе на терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание, например, метотрексатом (МТКС) Скрининг до лечения Анамнез и физикальное обследование Рассмотреть возможные противопоказания Рассмотреть необходимость рентгенографии грудной клетки Рутинные лабораторные исследования Уровень иммуноглобулина Анализ на гепатит В Доза и сочетанная терапия Две внутривенных инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели 100 мг метилпреднизолона внутривенно перед инфузией или эквивалентная премедикация МТКС раз в неделю для повышения эффективности Оценка и определение ответа Принятые комплексные индексы для оценки ответа Минимальное улучшение - снижение показателя по Шкале активности заболевания по 28 суставам (DAS28) ≥ 1,2 Терапевтическая цель - статус низкой активности заболевания (DAS28<3,2; Упрощенный индекс активности заболевания (SDAI)≤11; Клинический индекс активности заболевания (CDAI)≤10) или ремиссия (DAS28≤2,6; SDAI≤3,3; CDAI≤2,8) Терапевтическая цель - улучшение функции и качества жизни; минимальный ответ обычно регистрируется через 16 недель. Повторный курс Следует рассматривать для пациентов, ответивших на лечение, через 24 недели Остаточная активность заболевания (активность заболевания не ниже умеренной, т.е. DAS28≥3,2; SDAI>11; CDAI>10) Реактивация заболевания после регистрации низкого уровня активности (повышение DAS28 на ≥0,6 или эквивалентный показатель) Нежелательные явления при РА Инфузионные реакции (30-35% после первой инфузии, меньше при второй инфузии) Развитие тяжелых инфузионных реакций возможно, но отмечается редко Небольшое повышение частоты инфекций К настоящему времени случаев возникновения оппортунистических инфекций (в том числе туберкулеза) при РА не отмечено К настоящему времени имеются сообщения о других нежелательных явлениях в онкологической литературе, но не при РА. Противопоказания Аллергия на ритуксимаб Клинически значимые сопутствующие заболевания, в том числе активные инфекции и тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) Беременность

Конкурирующие интересы

Спонсор не оказывал влияние на мнения, выраженные в данном методическом документе, в том числе на формирование окончательных рекомендаций, представители спонсора на обсуждениях не присутствовали. Однако, методический документ был разработан при поддержке неограниченного образовательного гранта, и все разработчики, кроме представителя пациентов, являлись членами консультативных органов или участниками клинических исследований, проводимых спонсором.

Авторы консенсуса

J S Smolen, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna; Second Department of Medicine, Hietzing Hospital Vienna, Vienna, Austria
E C Keystone, Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmunity, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, Canada P Emery, Leeds Teaching Hospitals Trust, Chapel Allerton Hospital, Leeds, UK
F C Breedveld, Arthritis Care, London, UK
N Betteridge, Leiden University Medical School, Leiden, The Netherlands
G R Burmester, Department of Rheumatology, ChariteЂ Hospital, Humboldt University, Berlin, Germany
M Dougados, Department of Rheumatology, Hopital Cochin, ReneЂ Descartes University, Paris, France
G Ferraccioli, Division of Rheumatology, Institute of Internal Medicine and Geriatrics, Catholic University of the Sacred Heart, Rome, Italy
U Jaeger, Division of Haematology, First Department of Internal Medicine, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
L Klareskog, Department of Rheumatology, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden
T K Kvien, Department of Rheumatology, Diakonhjemmet Hospital, Oslo, Norway
E Martin-Mola, Rheumatology Department, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Spain
K Pavelka, Institute and Clinic of Rheumatology, Charles University Prague, Prague, Czech Republic

ЛИТЕРАТУРА
1 Drossaers-Bakker KW, de Buck M, van Zeben D, Zwinderman AH, Breedveld FC, Hazes JM. Long-term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: the effect of disease activity and radiologic damage over time. Arthritis Rheum 1999;42:1854-60.
2 Aletaha D, Smolen JS. The definition and measurement of disease modifica tion in inflammatory rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:9-44.
3 Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis. BMJ 2006;332:152-5.
4 Combe B, Landewe R, Lukas C, Bolosiu HD, Breedveld FC, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2006. Published Online First: 5 January 2006, doi: 10.1136/ard.2005.044354.
5 Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Bijlsma JW, et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (alpha) (TNF(alpha)) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis 2005;64:iv2-14.
6 Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Combe B, Emery P, Kalden JR, et al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:504-5.
7 Hainsworth JD. Safety of rituximab in the treatment of B cell malignancies: implications for rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5:S12-16.
8 Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 2005;31:456-73.
9 Kunkel L, Wong A, Maneatis T, NIckas J, Brown T, Grillo-Lopez A, et al. Optimizing the use of rituximab for treatment of B-cell non-Hodgkin’s ly phoma: a benefit-risk update. Semin Oncol 2000;27:53-61.
10 The AGREE Collaboration. Development and validation of an international appraisal instrument for assessing the quality of clinical practice guidelines: the AGREE project. Qual Saf Health Care 2003;12:18-23.
11 Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: develop ing guidelines. BMJ 1999;318:593-6.
12 Cohen S, Emery P, Greenwald M, Dougados M, Furie R, Genovese M, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006;54:2739-806.
13 Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb doubleblind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.
14 Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.
15 van Vollenhoven RF, Cohen S, Pavelka K, Kavanaugh A, Tak P P, Greenwald M, et al. Response to rituximab in patients with rheumatoid arthritis is maintained by repeat therapy: results of an open-label trial [abstract]. Ann Rheum Dis 2006;65:SAT0197.
16 Keystone E, Emery P, Peterfy CD, Tak P P, Cohen S, Genovese M, et al. Prevention of joint structural damage at 1 year with rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors (REFLEX Study) [abstract]. Ann Rheum Dis 2006;65:58.
17 Rituximab. Full prescribing information. 2006. http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/rituxan/insert.jsp (accessed 4 Nov 2006).
18 Yocum D, Rahman MU, Han C, Bala M, Han J, Westhovens R. Infliximab induces disease remission in patients with rheumatoid artrhritis: results from START clinical trial [abstract]. Arthritis Rheum 2005;52:S140.
19 Aletaha D, Ward MM, Machold KP, Nell VPK, Stamm T, Smolen JS. Remission and active disease in rheumatoid arthritis: defining criteria for disease activity states. Arthritis Rheum 2005;52:2625-36.
20 van der Heijde D, Klareskog L, Boers M, Landewe R, Codreanu C, Bolosiu HD, et al. Comparison of different definitions to classify remission and sus tained remission: 1 year TEMPO results. Ann Rheum Dis 2005;64:1582-7.
21 van Riel PL, van Gestel AM. Clinical outcome measures in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:i28-31.
22 Carr A, Hewlett S, Hughes R, Mitchell H, Ryan S, Carr M, et al. Rheumatology outcomes: the patient’s perspective. J Rheumatol 2003;30:880-3.
23 Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, Van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four dif ferent treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt Study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 2005;52:3381-90.
24 Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA Study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;364:263-9.
25 Lempp H, Scott DL, Kingsley GH. Patients’ views on the quality of health care for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2006. Published Online First 21 April 2006. doi: 10, 1093/rheumatology/kel132.
26 Ramose-Casals M, Lopez-Guillermo A, Brito-Zeron P, Cervera R, Font J, SS HCV Study Group. Treatment of B-cell lymphoma with rituximab in two patients with Sjogren’s syndrome associated with hepatitis C virus infection. Lupus 2004;13:969-71.
27 Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006;43:209-20.
28 Skrabs C, Muller C, Agis H, Mannhalter C, Jager U. Treatment of HBV-car- rying lymphoma patients with rituximab and CHOP: a diagnostic and thera peutic challenge. Leukemia 2002;16:1884-6. Annals of the Rheumatic Diseases ar61002 Module 2 19/12/06 12:55:22 Rituximab in rheuma toid arthritis 7 on 24 January 2007 ard.bmj.com Downloaded from