ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

БОНДРОНАТ^®

(BONDRONAT^®)

Регистрационный номер: ЛС-000836

Торговое название препарата: Бондронат^®

Международное непатентованное название (МНН): Ибандроновая кислота (Ibandronic acid)

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав: 1 таблетка содержит:
Активное вещество: ибандроновая кислота 50 мг (в виде ибандроната натрия моногидрата 56.25 мг);
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 92.75 мг, повидон К25 – 5.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 30.0 мг, кросповидон – 10.0 мг, стеариновая кислота 95 – 4.0 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) – 2.0 мг;
Оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк – 8.5 мг; макрогол 6000 – 1.5 мг; допускается использование готовой смеси Опадрай (Opadry) 00А28646.

Описание: Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «IT», на другой – «L2».

Фармакотерапевтическая группа: Костной резорбции ингибитор-бисфосфонат.
Код ATX М05ВА06

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ингибитор костной резорбции, азот-содержащий бисфосфонат. Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.
Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.
В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.
При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и, в частности, на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержание кальция в крови нормализуется в течение 4-7 дней после введения препарата. Медиана времени до повторного повышения сывороточного альбумин-коррегированного кальция до 3 ммоль/л – 18-26 дней.
Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым приводя к значительному улучшению качества жизни пациентов.
Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин).

Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации TCmax 0,5-2 ч (медиана - 1 ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность - 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. Употребление пищи или напитков через 30 мин после приема ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность на 30%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается.
Концентрация ибандроновой кислоты в плазме увеличивается пропорционально дозе введенного внутривенно (в дозе до 6 мг) или принятого внутрь препарата (в дозе до 100 мг).
Биодоступность ибандроновой кислоты снижается до 75% при ее приеме через 2 часа после еды, в связи с чем препарат Бондронат^® в виде таблеток рекомендуется принимать натощак с последующим приемом пищи не ранее чем через 30 мин.
Распределение
После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Кажущийся конечный объем распределения - 90 л; количество препарата в костной ткани, обычно, достигает 40-50% от циркулирующей в крови дозы. Связь с белками плазмы при терапевтических концентрациях препарата - 87%. Таким образом, вероятность возникновения межлекарственного взаимодействия вследствие вытеснения из связи с белками достаточно низкая.
Метаболизм
Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется (как у людей, так и у животных) нет.
Выведение
40-50% количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней, оставшийся препарат выводится в неизмененном виде почками. Невсосавшийся препарат после перорального введения выводится в неизмененном виде с калом.
Величина наблюдаемого кажущегося конечного периода полувыведения варьирует в широких пределах (10-60 ч) и зависит от дозы препарата и чувствительности анализа. Концентрация препарата в крови снижается быстро и достигает 10% от максимальной через 3 ч после в/в введения и 8 ч после приема внутрь.
После 12 месяцев перорального приема пациентами с остеопорозом наблюдалась не более чем двукратная кумуляция препарата в плазме. При в/в назначении ибандроновой кислоты с интервалом 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическим поражением костей системной кумуляции не отмечено.
Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий со средними значениями 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) обуславливает 50-60% общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика и биодоступность ибандроновой кислоты не зависит от пола. Также не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц европеоидной и монголоидной расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.
Больные с нарушением функции почек
Экспозиция ибандроновой кислоты у больных с различными нарушениями функции почек зависит от клиренса креатинина (КК).
У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг ежедневно в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови отмечалась в 2-3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). Также у пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось снижение общего клиренса до 44 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и общим клиренсом 129 мл/мин. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК>50 и <80 мл/мин) коррекции дозы при пероральном приеме не требуется. Для больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК>30 и <50 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата.
37% ибандроновой кислоты выводится из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.
Больные с нарушением функции печени
Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени нет. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки или связывается в костной ткани. У больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Кроме того, в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (85%), поэтому, вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации ибандроновой кислоты в крови.
Пожилой возраст
Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста (многофакторный анализ). Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов.
Дети
Данные о применении препарата Бондронат^® у лиц моложе 18 лет отсутствуют.

Показания
Метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов.
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.
Гипокальциемия.
Детский возраст (отсутствие клинического опыта).
Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим бисфосфонатам.
Клиренс креатинина менее 50 мл/мин.
При приеме внутрь - в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Беременность и период кормления грудью
Беременность
Не следует применять Бондронат^® во время беременности. В ходе доклинических исследований было выявлено нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).
Опыта применения препарата Бондронат^® у беременных женщин нет.
Период кормления грудью
Неизвестно, выводится ли Бондронат^® с грудным молоком у женщин.
В исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения препарата.
Не следует применять Бондронат^® в период кормления грудью.

Способ применения и дозы
Бондронат^® в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяется в условиях стационара.
Стандартный режим дозирования
Внутрь по 50 мг однократно в сутки, ежедневно.
Таблетки следует принимать внутрь не менее чем за 30 мин до первого в этот день приема пищи или жидкости (кроме чистой воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок (включая кальций). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180-240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя. Нельзя ложиться в течение 60 мин после приема препарата Бондронат^®. Таблетки проглатывать целиком, нельзя жевать или рассасывать из-за возможного образования орофарингеальных изъязвлений. Таблетки следует запивать только обыкновенной чистой водой. Нельзя использовать минеральную воду с большим содержанием кальция.
Дозирование у особых групп пациентов
Постельный режим
Исследования препарата для перорального применения при участии пациентов, неспособных находится в положении стоя или сидя в течении 60 минут, не проводились.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек
При слабом нарушении функции почек (клиренс креатинина >50 и <80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
При умеренно выраженном нарушении функции почек (клиренс креатинина >30 и <50 мл/мин) рекомендуется уменьшить дозу препарата до 1 таблетки, 1 раз в два дня.
При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует уменьшить дозу препарата до 1 таблетки, 1 раз в неделю.
Пожилой возраст
Коррекции дозы не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлена.

Передозировка
В настоящее время, сообщений об острой передозировке препарата Бондронат^® при пероральном приеме или внутривенном введении нет.
Специфическая информация о лечении в случае передозировки препарата отсутствует. Однако, при передозировке препарата, принятого внутрь, возможно развитие нежелательных явлений, таких как: расстройство желудка, изжога, эзофагит, гастрит или язва.
Для связывания препарата принятого внутрь следует использовать молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя.
Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.

Побочное действие
Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (>10%); часто (>1%, <10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01% включая отдельные случаи).
При пероральном приеме препарата Бондронат^® в дозе 50 мг ежедневно с целью лечения метастатического поражения костей, наблюдались следующие нежелательные реакции:
со стороны пищеварительной системы: часто – диспепсия;
со стороны обмена веществ: часто – гипокальциемия.
Постмаркетинговое наблюдение
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти.
Нарушения со стороны органов зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Маловероятно наличие клинически значимых лекарственных взаимодействий. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов. Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует (показано в исследованиях на крысах) активность основных изоферментов системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.
Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в том числе молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание препарата, их следует употреблять не ранее чем через 30 мин после перорального приема препарата Бондронат^®.
Не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.
В клинических исследованиях назначение препарата Бондронат^® сопровождалось одновременным приемом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.
При в/в введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20% (однако, данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока. Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими рН желудка, не требуется. Взаимодействие между препаратом Бондронат^® и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе, отсутствует.

Особые указания
Бондронат^® не следует применять у детей из-за отсутствия клинического опыта.
До начала терапии препаратом Бондронат^® следует скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина Д.
Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина Д, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
Возможно развитие гипокальциемии. В таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке.
Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В связи с возможным раздражающим действием препарата и ухудшением течения имеющегося основного заболевания ЖКТ, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бондронат^® пациентам с активными патологическими процессами, локализованными в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).
У пациентов, получающих лечение пероральными бисфосфонатами, описаны случаи появления нежелательных явлений, таких как: эзофагит, язвы или эрозии пищевода, изредка сопровождающиеся кровотечением или развитием в дальнейшем стриктур или перфораций пищевода. В некоторых случаях нежелательные явления были тяжелыми и требовали госпитализации. Вероятно, риск развития тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих режим дозирования и/или продолжающих принимать пероральные биcфосфонаты после появления симптомов, указывающих на раздражение пищевода. Пациенты должны внимательно ознакомиться с рекомендациями по приему препарата и тщательно соблюдать их.
Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата Бондронат^® и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.
При применении пероральных бисфосфонатов (пострегистрационное наблюдение) описаны отдельные случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной, хотя в клинических исследованиях повышения риска данных заболеваний не наблюдалось.
Так как применение НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) ассоциируется с раздражением желудочно-кишечного тракта, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС с пероральным приемом препарата Бондронат^®.
В клинических плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приеме препарата Бондронат^® отсутствуют. Несмотря на это, в соответствие с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.
Следует избегать гипергидратации у больных с риском развития сердечной недостаточности.
При назначении бисфосфонатов редко отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев - у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и другие нарушения (анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевания зубов). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Бондронат^® на способность к вождению транспортных средств или работу с машинами и механизмами не проводились.

Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг
По 7 таблеток в блистер из пленки трехслойной (ОРА/Al/PVC) и фольги алюминиевой.
4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С в сухом месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения и производитель
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2