БОНДРОНАТ® ибандроновая кислота Самый мощный бисфосфонат третьего поколения. Бондронат относится к азотсодержащим бисфосфонатам. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет уникальный механизм действия Бондроната, связанный со способностью ингибировать процесс прениляции (модификации белков в остеокластах), что приводит к их апоптозу1. Бисфосфонаты, не содержащие азот, такие, как этидронат, клодронат и тилудронат, обладают иным механизмом действия2 и являются менее мощными ингибиторами остеокласт-опосредованной костной резорбции. ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА 3-(М-метил-3-(метилпентиламино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты мононатрия моногидрат)

НОВОЕ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Мощный азотсодержащий бисфосфонат третьего поколения Ингибирует костную деструкцию, вызванную злокачественными образованиями Снижает риск патологических переломов Снижает выраженность болевого синдрома у пациентов с метастазами Быстро и длительно нормализует уровень кальция сыворотки крови Увеличивает костную массу Высокоэффективен в низких дозах Удобен в применении: однократная двухчасовая инфузия Превосходная системная и местная переносимость Повышает качество жизни Бондронат прошел успешные клинические испытания на базе Онкологического научного центра РАМН им. академика Н. Н. Блохина и рекомендован к применению при злокачественных опухолях.

ПРЕДПОЛАГАЕМЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БОНДРОНАТА³

Адгезия на костном матриксе		Инструкции по применению: Бондронат - Бондронат -
Аккумуляция в области остеокластов
Активность остеокластов	Число остеокластов
Нарушение цитоскелета остеокластов Снижение кислотной и энзимной секреции Подавление прениляции Нарушение фестончатой линии Инкорпорация в нуклеотиды	Подавление миграции остеокластов в очаг остеолиза Ингибиция адгезии клеток на костной ткани Стимуляция апоптоза

Данные in vitro свидетельствуют, что Бондронат вызывает апоптоз остеокластов за счет снижения синтеза остеобластами остеокласт-активирующего фактора.⁴
Бондронат действует избирательно на костную ткань ввиду высокого аффинитета к костному минералу.

1. LuckmanSP, etal.J Bone and Miner Res. 1998; 13: 581-589
2. Benford HL, etal. Mol Pharmacol. 1666; 56: 131-140
3. Adapted from Fleisch, 2000
4. Vitte С, etal. Endocrinology 1996; 137: 2324-2333

СРАВНИТЕЛЬНАЯ АНТИРЕЗОРБЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ БИСФОСФОНАТОВ⁵

Название препарата	Относительная активность
Бисфосфонаты первого поколения
Этидронат	1
Клодронат	10
Тилудронат	10
Бисфосфонаты второго поколения
Памидронат	100
Алендронат	1000
Бисфосфонаты третьего поколения
Бондронат	10000

БОНДРОНАТ - САМЫЙ МОЩНЫЙ ИНГИБИТОР КОСТНОЙ РЕЗОРБЦИИ

Относительная активность бисфосфонатов in vivo⁶

При изучении эффективности Бондроната вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано значительное преимущество Бондроната по отношению к препаратам сравнения.

При применении в дозах, даже превышающих терапевтически рекомендованные, Бондронат, не вызывает нарушения минерализации костной ткани,⁷ в отличие от этидроната и памидроната.⁸

5. Adapted from Fleisch, 2000
6. MuhlbauerRC, etal.J Bone Miner Res 1991; 6: 1003-1011
7. Data on file
8. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease 2000

БОНДРОНАТ - НЕПРЕВЗОЙДЕННЫЙ ЭФФЕКТ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ, ВЫЗВАННОЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ

Быстрое начало действия и долговременный эффект однократной инфузии Бондроната⁹

Изучение динамики уровней сывороточного кальция проводилось у 109 пациентов с выраженной гипер-кальциемией на фоне злокачественных образований в течение 28 дней после однократной инфузии 2 мг, 4 мг или 6 мг Бондроната.

Введение Бондроната вызвало достоверное снижение уровня сывороточного кальция у всех пациентов по сравнению с исходным уровнем уже на второй день лечения (р<0,05). На 7 день лечения нормокальциемия была достигнута:

у 42,1% пациентов - после введения 2 мг Бондроната;

у 62,2% пациентов - после введения 4 мг Бондроната;

у 70,6% пациентов - после введения 6 мг Бондроната;

Бондронат - препарат выбора у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными образованиями

Результаты клинического исследования сравнительной эффективности однократной инфузии Бондроната и памидроната при лечении гиперкальциемии, обусловленной злокачественными образованиями (72 человека), выявили, что Бондронат приводит в более выраженному снижению уровня кальция. Через 4 дня после инфузии у больных, которым была проведена инфузия Бондроната, снижение уровня кальция по сравнению с исходным было на 22% более выраженным, чем у больных, которым проводилась инфузия памидроната. Еще большее было различие у больных с тяжелой гиперкальциемией (уровень кальция с поправкой на альбумин превышал 3,5 ммоль/л): медиана снижения уровня кальция сыворотки у больных, получивших однократную ин-фузию Бондроната, на 40% превышала медиану снижения после однократной инфузии памидроната.¹⁰

9. Adapted from Ralston, 1997
10. Pecherstorfer M, ASCO 2001

Эффективность Бондроната в зависимости от дозы и исходного уровня кальция¹¹

• Эффективность Бондроната зависит от исходного уровня кальция и дозы Бондроната.
• Достоверных различий в эффективности доз 4 и 6 мг отмечено не было.

Бондронат эффективен при лечении как остеолитического, так и гуморального типов гиперкальциемии, связанной со злокачественными образованиями. Однако эффективность лечения Бондронатом выше у пациентов с гиперкальциемией на фоне остеолитических поражений.^12,13

БОНДРОНАТ - ЛЕГКОСТЬ ДОЗИРОВАНИЯ, ИСХОДЯ ИЗ УРОВНЯ КАЛЬЦИЯ СЫВОРОТКИ

• Умеренная гиперкальциемия (< 3,0 ммоль/л *) - 2 мг Бондроната однократно

• Выраженная гиперкальциемия (> 3,0 ммоль/л *) - 4 мг Бондроната однократно

*Концентрация Са с поправкой на альбумин

11. Data on file
12. Data on file (study MF 4223)
13. Data on file (study MF 4302)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БОНДРОНАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ ДОКАЗАНА КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКОЙ

МНОГОЦЕНТРОВОЕ, ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ, ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ, РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ¹⁴

Исследование включало 462 пациентки с метастазами на фоне рака молочной железы, которые в течение 2 лет получали лечение в/в инфузиями плацебо или 2 и 6 мг Бондроната. Основным критерием исследования являлось снижение частоты новых скелетных осложнений: переломов, эпизодов гиперкальциемии и костных осложнений, требующих рентгенотерапии или хирургического лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• Среднее число 12-недельных периодов, в течение которых были зарегистрированы новые костные осложнения на одного пациента в течение года, снизилось за время исследования с 1,29 в группе плацебо до 0,93 в группе пациентов, получавших 6 мг Бондроната (р<0,05).

• Среднее число костных осложнений на одного пациента в течение года снизилось с 2,18 в группе плацебо до 1,83 в группе, получавших 2 мг Бондроната и до 1,61 в группе, получавших 6 мг Бондроната (р<0,05).

Влияние в/в Бондроната на частоту скелетных осложнений (1 период = 12 недель)

• Период времени без костных осложнений был также дольше в группе пациентов, получавших 6 мг Бондроната в/в.

При мета-анализе нескольких рандомизированных исследований с применением бисфосфонатов было показано, что применение в/в Бондроната вызывало статистически достоверное снижение скелетных осложнений, в среднем, на 30%.¹⁵

14. Jean-Jacques Body. ESMO 2000, 25-27
15. Pavlis N, Stokeler M. Cohrane Database Syst Rev 2002;91 ;003474

БОНДРОНАТ СНИЖАЕТ ВЫРАЖЕННОСТЬ БОЛЕВОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ

БОНДРОНАТ в дозе 6 мг в/в вызывал достоверное снижение выраженности боли у пациентов с костными метастазами¹⁶

• В этом же исследовании при применении Бондроната в дозе 6 мг были получены данные о достоверном (р<0,001) повышении качества жизни при оценке с использованием шкалы EORTC QLQ-C30.

Бисфосфонаты представляют собой надежное дополнение к рентгено-, химио- и эндокринной терапии, анальгезирующим препаратам для лечения болевого синдрома у пациентов с костными метастазами.¹⁷

БОНДРОНАТ ПРЕПЯТСТВУЕТ РАЗВИТИЮ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ЭСТРОГЕНОВ

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 126 женщин в состоянии постменопаузы, получавших лечение в/в инфузиями плацебо или Бондроната в течение года.¹⁸

Минеральная плотность костной ткани (МПК)	1.0 мг Бондроната	2.0 мг Бондроната
МПК поясничного отдела	+5,92 ± 0,74	+6,25 ± 1,52
МПК бедра (B%±SEM), p<0.05	+2,38 ± 0,45	+2,96 ± 0,57

Пременопаузальные женщины, получающие адъювантную терапию, находятся в зоне особенно высокого риска возникновения остеопороза в связи с развитием ранней менопаузы.^19,20

16. Jean-Jacques Body. ESMO 2000, 25-27
17. Furralo Fetal. Pain 1998 Dec; 78(3) 157-69
18. Burckhard, Osteoporosis Int 1996; 6(1): 94
19. Bruning Petal, BrJ Cancer 1990; 61:308-10
20. PouillesJ, Tremollieres F, Bonneu M etal. J Bone Miner res 1994; 9: 311-5

БОНДРОНАТ ИМЕЕТ САМЫЙ ЛУЧШИЙ ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ИЗ ВСЕХ БИСФОСФОНАТОВ

Применение Бондроната сопровождается очень небольшим числом нетяжелых, быстро проходящих побочных эффектов, как правило, не требующих вмешательства врача.

• Гипертермия, гриппоподобный синдром - 9,3%

• Транзиторная (как правило ) бессимптомная гипокальциемия при применении высоких доз - 2,0%

• Гипофосфатемия -1,2%

Бондронат не вызывает местных побочных эффектов в месте инфузии, в отличие от памидроната.

Увеличение дозы Бондроната не сопровождается повышением частоты побочных эффектов.²¹

Бондронат в терапевтически рекомендованных дозах не обладает нефротоксичностью.²²

Лечение Бондронатом хорошо сочетается с проведением противоопухолевой химиотерапии и эндокринотерапии.

21. Pechesterstofer M et al. J Clin Oncology 1996; 14, (1):268-276)
22. Data on file

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ПАМИДРОНАТА И БОНДРОНАТА²³

Симптом	Памидронат 90 мг	Бондронат4 мг
Лихорадка	18%	9,3%
Местные реакции	18%	0%
Рвота	18%	1,5%
Сердечно-сосудистые осложнения	6%	0,3-2%
Анемия	6%	3%
Гипокальциемия	12%	2%
Гипокалиемия	18%	4,4%
Гипофосфатемия	18%	1,2%

БОНДРОНАТ - САМЫЙ УДОБНЫЙ В ПРИМЕНЕНИИ БИСФОСФОНАТ

	Бондронат	Памидронат	Клодронат
Форма	Концетрат для приготовления раствора	Лиофилизированное сухое вещество для инфузии	Концентрат для приготовления раствора. Таблетки
Рекомендуемые дозы и метод введения	2-4 мг в/в однократно	30-90 мг в/в однократно или в виде повторных инфузии в течение 2-4 дней	Ежедневные инфузии 300 мг в течение 3-5 дней с последующим длительным пероральным приемом
Длительность инфузии	2 часа	4 часа	3-5 часов
Местные реакции в месте введения	отсутствуют	18%	2-5% случаев

Удобство введения сокращает трудозатраты медперсонала и создает более комфортные условия для пациентов во время лечения

23. Physicans Desk Reference