ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ГЕРЦЕПТИН^®

Регистрационный номер: П N015932/01

Торговое название препарата: Герцептин^®

Международное непатентованное название (МНН): Трастузумаб

Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав: Один флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для инфузий содержит:
Активное вещество: трастузумаб -150 мг;
Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид - 3,36 мг, L-гистидин - 2,16 мг, α,α-трегалозы дигидрат - 136,2 мг, полисорбат 20 - 0,60 мг.

Описание: Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.
Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство - моноклональные антитела.
Код ATX L01XC03

Фармакологические свойства
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Протоонкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6,8-42,6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Иммуногенность
Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток с РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на Герцептин^® у нее отсутствовали.
Данные по иммуногенности при применении препарата Герцептин^® для лечения рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим РМЖ и ранними стадиями РМЖ, а также у больных распространенным раком желудка. Специальных исследований по изучению межлекарственного взаимодействия не проводилось.
Рак молочной железы
При введении препарата в виде коротких внутривенных инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика носила нелинейный характер. При увеличении дозы клиренс препарата снижался.
Период полувыведения
Период полувыведения составляет 28-38 дней, следовательно, период выведения после отмены препарата - до 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).
Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния
Равновесное состояние должно быть достигнуто примерно через 25 недель. При использовании популяционного фармакокинетического метода (двухкамерная модель, модель-зависимый анализ) оценки данных исследований I фазы, II фазы и III фазы при метастатическом РМЖ медиана ожидаемой площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии через 3 недели составила 1677 мг*день/л после введения 3 доз (2 мг/кг) еженедельно и 1793 мг*день/л при введении через 3 недели в дозе 6 мг/кг. Рассчитанные медианы максимальной концентрации (Cmax) составили 104 мг/л и 189 мг/л, а минимальной концентрации (Cmin) - 64.9 мг/л и 47.3 мг/л, соответственно. При использовании модель-независимого или «некамерного» метода анализа (non-compartmental analysis, NCA) средняя Cmin в равновесном состоянии к 13 циклу (37 неделя) составила 63 мг/л у пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавшими трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем в поддерживающей 6 мг/кг, через 3 недели, и была сравнима с таковой у больных с мРМЖ, получавших трастузумаб еженедельно.
Клиренс
Типичный клиренс трастузумаба (для пациента с массой тела 68 кг) составил 0.241 л/сутки.
Объем распределения
Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) составлял 3.02 л, в периферической (Vp) - 2.68 л для типичного пациента.
Циркулирующий внеклеточный домен HER2- рецептора («слущивающийся» с клетки антиген)
В сыворотке крови некоторых пациенток с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2- рецептора («слущивающийся» с клетки антиген). У 64% обследованных пациенток в исходных образцах сыворотки обнаружен «слущивающийся» с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациентки, имевшие высокий уровень концентрации «слущивающегося» с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую Cmin. Однако у большинства пациенток с повышенным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 недели. Значимой связи между исходным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.
Распространенный рак желудка
Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния
Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся нелинейный двухкамерный популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы.
Наблюдавшиеся уровни концентрации трастузумаба в сыворотке крови были ниже, таким образом, обнаружено, что общий клиренс препарата у пациентов с распространенным раком желудка выше, чем у пациенток с РМЖ, получающих трастузумаб в той же дозе. Причина этого неизвестна.
При высоких концентрациях общий клиренс носит преимущественно линейный характер, а период полувыведения составляет около 26 дней.
Медиана предполагаемого показателя AUC (в равновесном состоянии в течение 3 недельного периода) составляет 1213 мг*сутки/л, медиана Cmax в равновесном состоянии - 132 мг/л, медиана Cmin - 27.6 мг/л.
Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER2- рецептора («слущивающийся» с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствуют.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.
Старческий возраст
Как было продемонстрировано, возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания
Рак молочной железы
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
• в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина.

Распространенный рак желудка
Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.
С осторожностью применять при:
Ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/ циклофосфамидом.

Способ применения и дозы
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин^® является обязательным.
Герцептин^® вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Внимание!
Герцептин^® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Герцептин^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.
Приготовление раствора
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Содержимое флакона с 150 мг препарата Герцептин^® разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций.
При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.
Инструкция по приготовлению концентрата

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 150 мг препарата Герцептин^®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.
Условия хранения приготовленного концентрата
Флакон со 150 мг препарата используется только однократно.
Концентрат раствора препарата Герцептин^® физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре 2-8°С после растворения стерильной водой для инъекций. Не замораживать!
Разведение концентрата следует осуществлять непосредственно после его приготовления. В исключительных случаях концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение концентрата происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший концентрат.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузии
Определить объем раствора:

• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

                           масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)
  Объем (мл) = —————————————————————————————————
                           21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

                           масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)
  Объем (мл) = —————————————————————————————————
                           21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Стандартный режим дозирования
Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии.
В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов возможно возобновление инфузии.
Метастатический рак молочной железы
Еженедельное введение
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Альтернативное введение - через 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом
В клинических исследованиях паклитаксел или доцетаксел вводились на следующий день после введения препарата Герцептин^® (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после последующего введения препарата Герцептин^®, если при предшествовавшем введении Герцептин^® переносился хорошо.
Применение в комбинации с ингибитором ароматазы
В клиническом исследовании Герцептин^® и анастрозол вводились в день 1. Ограничений по времени введения препарата Герцептин^® и анастразола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастразола или других ингибиторов ароматазы).
Ранние стадии рака молочной железы
Еженедельное введение и введение через 3 недели
При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии).
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
При еженедельном введении (в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее в поддерживающей 2 мг/кг массы тела один раз в неделю) совместно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Распространенный рак желудка
Введение через 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка
Продолжительность терапии
В клинических исследованиях пациенты с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин^® в течение 1 года (18 циклов при режиме через 3 недели) или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее).
Пропуск в плановом введении
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с установленным графиком.
Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела), в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).
Коррекция дозы
В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин^® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин^® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
Особые указания по дозированию
Пациенты старческого возраста
Данные свидетельствуют об отсутствии изменения распределения препарата Герцептин^® в зависимости от возраста. В клинических исследованиях дозу больным старческого возраста не снижали.
Дети
Эффективность и безопасность применения у детей не установлены.

Побочное действие
В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин^®, являются кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения) и легочные нежелательные явления.
Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин^® как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании.
Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония^†(<1%), нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто - сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, снижение числа лейкоцитов/лейкопения; неизвестно - гипопротромбинемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; неизвестно - анафилактические реакции^†, анафилактический шок^†.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалемия.
Нарушения психики: часто - тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор¹, головокружение, головные боли; часто - периферическая невропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия, атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, повышенное слезоотделение; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.
Нарушения со стороны сердца: очень часто - снижение и повышение АД¹, нарушение сердечного ритма¹, сердцебиение¹, трепетание¹, снижение фракции выброса^*; часто - сердечная недостаточность (застойная)^† (2%), суправентрикулярная тахиаритмия^†1, кардиомиопатия; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, присутствующий ритм галопа.
Нарушения со стороны сосудов: часто - гипотензия^†1, вазодилатация.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - хрипы^†1, одышка^†(14%); часто - астма, кашель, носовое кровотечение, нарушение функции легких, фарингит, ринорея; нечасто - плевральный выпот^†; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз^†, респираторный дистресс^†, респираторная недостаточность^†, инфильтрация легких^†, острый отек легких^†, острый респираторный дистресс синдром^†, бронхоспазм^†, гипоксия^†, снижение насыщения гемоглобина кислородом^†, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ¹, боли в животе; часто - панкреатит, диспепсия, геморрой, запор, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица¹; часто - акне, алопеция, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, нарушение структуры ногтей, зуд; неизвестно - ангионевротический отек, дерматит, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазией легких и гипоплазия почек у плода.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, пирексия; часто - периферические отеки, недомогание, мукозит, отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.

† - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом. 1 - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено. * - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

В скобках представлен точный процентный показатель частоты для тех терминов, которые сообщались вместе с фатальным исходом с частотой «часто» или «очень часто». Уточненный процентный показатель относится к общему числу этих явлений с фатальным исходом и без него.
Следующие нежелательные реакции сообщались в базовых клинических исследованиях с частотой >1/10 в любой из групп терапии без значимой разницы между группой терапии, содержащей Герцептин^®, и группой терапии сравнения: летаргия, гипостезия, боли в конечностях, боль во рту и глотке, конъюнктивит, лимфоедема, повышение массы тела, ногтевая токсичность, костно-мышечная боль, фарингит, бронхит, дискомфорт в груди, боль в эпигастрии, гастрит, стоматит, вертиго, приливы, гипертензия, икота, ладонно-подошвенный синдром, боль в области молочных желез, онихорексис, одышка при физической нагрузке и дизурия.
Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфузионные реакции, реакции похожие на аллергические и гиперчувствительность
Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин^®, испытают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (по классификации NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадку, сыпь, тошноту и рвоту, одышку и головную боль. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин^®, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность (сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин^® и ассоциировалась с фатальным исходом. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин^®), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин^® последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин^® совместно с таксанами (2.0%).
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин^® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, не изучалась проспективно. Однако состояние большинства пациентов, испытавших сердечную недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при назначении стандартной терапии, которая включала диуретики, сердечные гликозиды, бета-блокаторы и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Большинство пациентов с кардиальными симптомами и признаками клинической пользы от терапии препаратом Герцептин^® продолжили терапию без возникновения дополнительных клинически значимых кардиальных явлений.
Гематологическая токсичность
Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.
Легочные явления
С применением препарата Герцептин^® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и легочную недостаточность.

Передозировка
В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введение препарата Герцептин^® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Препарат Герцептин^® в дозах <10 мг/кг переносился хорошо.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин^® не проводились.
В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.
Герцептин^® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин^® нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин^® и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.

Особые указания
Лечение препаратом Герцептин^® следует проводить только под наблюдением онколога.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин^® должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуногистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
Герцептин^® должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH, или ИГХ3+. Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин^® повторно после применения в адъювантной терапии.
Инфузионные реакции, реакции похожие на аллергические и гиперчувствительность
Нечасто при введении препарата Герцептин^® возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, гипотензия, хрипы в легких, гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс, крапивница и ангионевротический отек. Большинство из них возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует остановить введение. Следует тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. У большинства пациентов наблюдалось устранение симптомов и в дальнейшем они получали инфузии препарата Герцептин^®.
Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении ингаляции кислорода, бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин^®.
Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин^®). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.
Явления со стороны легких
При применении препарата Герцептин^® в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальных исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими антинеопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникнуть как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин^®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.
Кардиотоксичность
Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии препаратом Герцептин^® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), может быть средней степени тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.
Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин^®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
До начала лечения препаратом Герцептин^® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.
Герцептин^® не следует назначать совместно с антрациклинами за исключением хорошо контролируемых клинических исследований, в которых проводится мониторинг функции сердца. У пациентов, которые ранее получали антрациклины, имеется повышенный риск развития кардиотоксичности при терапии препаратом Герцептин^®, хотя этот риск ниже, чем при совместном применении. Поскольку период полувыведения препарата Герцептин^® составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин^®, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии препаратом Герцептин^®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
У пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин^® после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие прапараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин^® и таксанов, чем при последовательном использовании.
Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ): у 2.37% пациенток, получавших Герцептин^® совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациенток в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом далее таксанами и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин^®).
Поскольку больные на ранних стадиях РМЖ с установленной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, не контролируемыми аритмиями высокого риска, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердца, признаками трансмурального инфаркта миокарда по данным ЭКГ, плохо контролируемой артериальной гипертензией не принимали участие в клиническом исследовании, то информация о соотношении польза/риск у таких пациентов отсутствует, и следовательно лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.
Следует рассмотреть проведение стандартного кардиологического обследования у пациентов со стандартными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, ожирение, гиперлипидемия, курение, артериальная гипертензия и др.) после исходного скрининга.
В ходе лечения препаратом Герцептин^® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. Мониторинг функции сердца может помочь в выявлении пациентов с дисфункцией миокарда.
Для пациенток с ранними стадиями РМЖ оценку функции сердца следует проводить исходно и повторять каждые 3 месяца во время терапии, каждые 6 месяцев после окончания терапии в течение 24 месяцев после последнего введения препарата. Пациенткам, получающим химиотерапию, содержащую препараты антрациклинового ряда, рекомендуется и дальнейший мониторинг функции сердца: ежегодно в течение 5 лет после последнего введения или дольше, если наблюдается продолжающееся снижение ФВЛЖ.
При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии продолжающегося снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин^® при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При лечении больных с уже имеющейся симптоматической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ишемической болезнью сердца, а у больных с ранними стадиями РМЖ и ФВЛЖ <55% следует проявлять особую осторожность.
При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и ниже 50%, терапию препаратом Герцептин^® следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
Следует направлять таких пациентов к кардиологу для обследования и наблюдения.
При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин^® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию препаратом Герцептин^® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин^® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, в проспективных исследованиях не изучалась. Однако, состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность в базовых исследованиях, улучшалось при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин^® эффективно, продолжали терапию препаратом Герцептин^® без ухудшения состояния сердца.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин^® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцептин^®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно влияет ли Герцептин^® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин^®.
Стерильная вода для инъекций, использующаяся для разведения содержимого флакона с 150 мг препарата Герцептин^®, не содержит бензиловый спирт.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Форма выпуска и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг
По 150 мг трастузумаба во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла гидролитического класса I, укупоренные пробками из бутилкаучука, закрытые алюминиевыми колпачками и пластмассовыми крышками. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F.Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland
Рош Диагностикс ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Зарегистрированные в России лекарственные формы препарата Герцептин^®:

• лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг в комплекте с растворителем - бактериостатическая вода для инъекций, содержащая 1.1% бензилового спирта (П N012038/01);
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг (П N015932/01).

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу:
157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново