HER2: биомаркер, меняющий подходы к терапии распространенного рака желудка и пищеводно–желудочного перехода

---

Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) имеет важную прогностическую ценность при лечении распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода

• В настоящее время существует колоссальная потребность в повышении эффективности терапии распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода. Существующие стандартные методы лечения не позволяют увеличить медиану общей выживаемости пациентов более, чем на 1 год (по данным крупных международных исследований)
• В исследовании ToGA впервые было продемонстрировано беспрецедентное увеличение медианы общей выживаемости больных HER2-положительным распространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода. Исследование ToGA было разработано для оценки эффективности и безопасности Герцептина в комбинации со стандартной химиотерапией в 1-й линии лечения HER2-положительного распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода

Рандомизированное исследование III фазы: дизайн исследования ToGA (n=594)

† ИГХ3+ и/или FISH+
* Кселода или в/в введение 5-ФУ на усмотрение исследователя;
ИГХ – иммуногистохимия; FISH – флуоресцентная гибридизация in situ;
РЖ – рак желудка; ПЖ переход – пищеводно-желудочный переход

• В общей популяции больных метастатическим раком желудка и пищеводно-желудочного перехода 22% опухолей являются HER2-положительными (ИГХ3+ и/или FISH+). В 16% случаев определяется гиперэкспрессия HER2 (ИГХ3+ или ИГХ2+ /FISH+)³

Герцептин увеличивает медиану общей выживаемости (ОВ) больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ3+ или ИГХ2+/FISH+) до 16 месяцев

• Герцептин в сочетании с химиотерапией достоверно увеличивает общую выживаемость всех пациентов с HER2-положительным статусом опухоли (ИГХ3+ и/или FISH+)³

		Медиана
		Количество пациентов	ОВ	ОР	95%-ный ДИ	p
	Химиотерапия + Герцептин	167	13.8	0.74	0.60, 0.91	0.0046
	Химиотерапия	182	11.1

• Наибольшее увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) (до 16 месяцев) выявлено в подгруппе пациентов с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ3+ или ИГХ2+/FISH+)³

		Медиана
		Количество пациентов	ОВ	ОР	95%-ный ДИ
	Химиотерапия + Герцептин	120	16.0	0.65	0.5, 0.83
	Химиотерапия	136	11.8

Иммуногистохимические критерии оценки статуса HER2 при раке молочной железы не могут применяться при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода

• Иммуногистохимические критерии оценки статуса HER2 при раке молочной железы не могут применяться при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода⁴

Гетерогенное окрашивание клеток опухоли желудка, экспрессирующих HER2		Полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание

Стандартизированные тесты для оценки статуса HER2 при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода
Иммуногистохимический анализ (ИГХ)

• Анти HER-2/neu (4B5) (Ventana)
• HercepTest™ (Dako)

Гибридизация in situ (in situ hybridization)

• Флуоресцентная гибридизация in situ HER2 pharmDx™ (HER2 FISH pharmDx™ (Dako))
• Усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) (INFORM™ HER2 SISH (Ventana))
• Тестовые системы CONFIRM™ anti-HER2/neu (4B5, Ventana) и INFORM™ HER2 SISH (Ventana) так же достоверно выявляют гиперэкспрессию HER2/neu и/или амплификацию гена HER2/ neu, как и тестовые системы HercepTest™ (Dako) и HER2 FISH pharmDx™ (Dako), применявшиеся для оценки HER2 статуса в исследовании ToGA⁵

Иммуногистохимические критерии оценки HER2 при распространенном раке желудка и пищеводно-желудочного перехода

	Шкала	Образец, полученный при операции – характер окрашивания	Образец, полученный при биопсии – характер окрашивания	Оценка гиперэкспрессии HER2
	0	Нет окрашивания или мембранное окрашивание менее чем в 10% опухолевых клеток	Нет окрашивания или полное отсутствие мембранного окрашивания	Результат отрицательный
	1+	Слабое/едва различимое частичное мембранное окрашивание в ≥10%опухолевых клеток	Слабое/едва различимое мембранное окрашивание вне зависимости от доли окрашенных опухолевых клеток	Результат отрицательный
	2+	Слабое/умеренное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание в ≥10% опухолевых клеток	Слабое/умеренное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание вне зависимости от доли окрашенных опухолевых клеток	Результат сомнительный (требуется подтверждение ISH)
	3+	Выраженное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание в ≥10% опухолевых клеток	Выраженное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание вне зависимости от доли окрашенных опухолевых клеток	Результат положительный

Алгоритм определения статуса HER2 при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода^3,4

• Все образцы опухолей больных раком желудка и пищеводно- желудочного перехода следует исследовать на статус HER2 ИГХ является методом выбора для первоначальной оценки статуса HER2
• Пациенты с уровнем экспрессии HER2 в опухоли 3+ (методом ИГХ) расцениваются как HER2-положительные. Им может быть назначен Герцептин
• Образцы с уровнем экспрессии HER2 (ИГХ2+) должны исследоваться методом гибридизации in situ (ISH) для подтверждения статуса HER2
• Пациенты с уровнем экспрессии ИГХ 2+/ISH+ в опухоли расцениваются как HER2-положительные. Им может быть назначен Герцептин

Список сокращений: ИГХ - иммуногистохимический анализ; SISH - усиленная серебром гибридизация in situ; ISH - гибридизация in situ; ОР - относительный риск; ХТ - химиотерапия
Ссылки: 1. Gravalos C, et al. Ann Oncol 2008; 19: 1523-29; 2. Tanner M, et al. Ann Oncol 2005; 16: 273-78; 3. Bang Y-J, Cutsem E, et al. The Lancet 2010; 376: 687-697; 4. - Hoffman M, et al. Histopathology 2008; 52: 797-805; 5. Powell et al. poster presented at ASCO GI 2010
Показание при раке желудка. Распространенная аденокарцинома желудка или ПЖ перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в комбинации с капецитабином или в/в введением 5-ФУ и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по по- воду метастатической болезни. Противопоказания. Повышенная чувствительность к трасту- зумабу или любому другому компоненту препарата. Побочное действие со стороны организма в целом: боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли; со стороны системы пищеварения: диарея, тошнота, рвота; со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия; со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь. Полная информация о препарате представлена в инструкции по медицинскому применению.