Инструкции по применению: Герцептин - Герцептин -

Герцептин^® (трастузумаб)

РЕЗЮМЕ

... является первым препаратом для лечения метастазирующего рака молочной железы, действие которого направлено на онкоген

Гиперэкспрессия/амплификация HER2 имеет место у 20-30% больных раком молочной железы. Пациентки с опухолевой гиперэкспрессией/амплификацией HER2 имеют более короткую безрецидивную и общую выживаемость. Кроме того, HER2-положительный статус может предсказать вероятность резистентности или чувствительности к некоторым традиционно применяемым противоопухолевым препаратам. Эти наблюдения, вместе взятые, позволяют считать рецептор HER2 важной мишенью терапии. Герцептин^® — моноклональное антитело к HER2, которое состоит из основных регионов антител человека и регионов, определяющих комплиментарность и принадлежащих мышиным антителам к HER2. Это новое моноклональное антитело избирательно воздействует на внеклеточную часть белка HER2 и является первым препаратом для лечения метастазирующего рака молочной железы, действие которого направлено на онкоген.

Благодаря своей цитостатической активности, Герцептин^® специфически подавляет пролиферацию клеток опухоли молочной железы человека, в которых происходит гиперэкспрессия HER2. In vitro Герцептин^® опосредует антител-зависимую цитотоксичность, преимущественно, относительно раковых клеток, гиперэкспрессирующих HER2, и может активировать систему комплемента человека и вызвать связывание комплемента HER2-положительными клетками. Считается, что это свойство препарата повышает чувствительность клеток, гиперэкспрессирующих HER2, к киллерному действию. Другие механизмы, возможно опосредующие противоопухолевые эффекты Герцептина^®, включают антагонизм к сигнально-ростовым характеристикам системы HER2, ускоряя интернализацию и деградацию белковых рецепторов HER2, а также уменьшая количество ростовых факторов эндотелия сосудов и других ангиогенных факторов.

In vitro и в эксперименте на животных Герцептин® демонстрирует синергические и аддитивные эффекты с противоопухолевыми препаратами нескольких классов

In vitro и в эксперименте на животных Герцептин^® демонстрирует синергические и аддитивные эффекты с противоопухолевыми препаратами нескольких классов. Синергия Герцептина^® с препаратами алкилирующего ряда, аналогами платины и ингибиторами топоизомеразы II, а также аддитивное взаимодействие с таксанами, антрациклинами и некоторыми антиметаболитами указывает на рациональность изучения этих комбинаций в клинической практике.

На ранних стадиях клинической разработки для изучения токсикологических и фармакокинетических характеристик Герцептина^® были проведены многочисленные эксперименты на животных. В отсутствие гиперэкспрессии HER2 мышиные моноклональные антитела к HER2 не оказывали никаких неожиданных клинических эффектов. Было установлено, что в клинических исследованиях целесообразно изучать минимальную концентрацию препарата в сыворотке, равную 10-20 мкг/мл. Последующее выполнение программы исследований I фазы, направленных на изучение токсикологического и фармакокинетического профиля Герцептина^® у человека, четко установило фармакокинетические характеристики препарата и показало, что его минимальные концентрации в сыворотке находятся на уровне, обеспечивающем антипролиферотивную активность in vitro, или превышают его.

В последовавших за этим клинических исследованиях II фазы применение Герцептина^® у HER2-положительных больных раком молочной железы с метастазами, ранее получавших химиотерапию, давало удовлетворительную суммарную частоту ремиссии - 11.6% при монотерапии и 24.3% при использовании в сочетании с цисплатином. Одновременное назначение цисплатина не влияло на фармакокинетический профиль Герцептина^® и не увеличивало частоту или тяжесть побочных эффектов. Это свидетельствует о важных клинических преимуществах Герцептина^®, назначаемого в рамках комбинированной химиотерапии больным с метастазирующим раком молочной железы.

Герцептин® очень существенно - на 25% -увеличивал общую выживаемость (с 20 до 25 месяцев)

Профиль безопасности и предварительные данные по эффективности Герцептина^®, полученные в клинических исследованиях II фазы, позволили провести базовые клинические исследования у большого числа пациенток. В крупном базовом исследовании II фазы изучали Герцептин^® как средство монотерапии второго или третьего ряда при метастазирующем раке молочной железы. Хотя пациентки ранее уже получили один или два курса химиотерапии по поводу метастазов, Герцептин^® обеспечивал 15% ремиссию и медиану выживаемости, равную 13 месяцам. Более того, медиана продолжительности ремиссии при лечении Герцептином была достоверно больше, чем на ранее проводимой химиотерапии (9.1 и 5.2 месяца, соответственно). В последующем крупное базовое исследование III фазы доказало, что Герцептин^® в сочетании с химиотерапией как средство первого ряда при лечении метастазирующего рака молочной железы значительно улучшает частоту ремиссии, увеличивает время до прогрессирования заболевания и время до развития резистентности, по сравнению с только химиотерапией. Подключение Герцептина^® к химиотерапии сопровождалось впечатляющим увеличением времени до прогрессирования заболевания на 61% (с 4.6 до 7.4 месяцев), а добавление Герцептина^® к паклитакселу увеличивало время до прогрессирования более, чем в два раза. Более того, Герцептин очень существенно - на 25% - увеличивал общую выживаемость (с 20 до 25 месяцев). Преимущества в отношении выживаемости были выявлены, несмотря на то, что 72% пациенток, получавших только химиотерапию, после начала прогрессирования заболевания были переведены на Герцептин^®, а такой дизайн исследования обычно маскирует увеличение выживаемости.

Как в виде монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией Герцептин®, как правило, переносился хорошо, причем большинство побочных явлений были выражены слабо или умеренно

Серьезные инфузионные реакции возникают нечасто и, главным образом, во время первого введения препарата

Как в виде монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией Герцептин^®, как правило, переносился хорошо, причем большинство побочных явлений были выражены слабо или умеренно. Важно, что типичные осложнения химиотерапии, такие как тошнота, выпадение волос и миелосупрессия, при лечении Герцептином^® возникали гораздо реже. Серьезные инфузионные реакции возникают нечасто и, главным образом, во время первого введения препарата. Самым существенным нежелательным явлением при терапии Герцептином^® является повышение риска сердечной недостаточности, чаще всего при одновременном лечении антрациклинами. Однако у подавляющего большинства пациенток явления кардиотоксичности легко устранимы с помощью обыкновенной медикаментозной терапии. Оба базовых исследования показали также, что лечение Герцептином^® улучшает показатели качества жизни, по сравнению с исходными.

У FISH-положительных пациенток с ИГХ 2+ лечение Герцептином® может быть столь же эффективным, как у ИГХ 3+ пациенток... Методику FISH следует считать очень ценной альтернативой методу ИГХ для отбора больных на лечение Герцептином®

Преимущества терапии Герцептином^® более выражены у пациенток с гиперэкспрессией HER2 ИГХ 3+, чем ИГХ 2+. Следовательно, ИГХ 3+ пациентки представляют собой основную целевую группу для назначения Герцептина^®. Однако респондеры были и среди пациенток с гиперэкспрессией ИГХ 2+. Чтобы обеспечить доступ к терапии Герцептином^® для этой конкретной подгруппы больных, целесообразно использовать более тонкий подход к отбору с помощью последовательного тестирования другим методом, например, FISH. Показано, что результаты метода FISH в высокой степени совпадают с МКИ, основанными на ИГХ и применявшимися для отбора HER2-положительных пациенток в базовых исследованиях. Кроме того, с помощью метода FISH можно идентифицировать практически всех лиц с гиперэкспрессией HER2, и FISH-положительные больные получают такие же преимущества от лечения Герцептином^®, как и пациентки ИГХ 3+. Важно, что у FISH-положительных пациенток с ИГХ 2+ лечение Герцептином^® может быть столь же эффективным, как у ИГХ 3+ пациенток. Таким образом, методику FISH следует считать очень ценной альтернативой методу ИГХ для отбора больных на лечение Герцептином^®.

Герцептин® в сочетании с химиотерапией обеспечивает улучшение выживаемости, которое является уникальным для рака молочной железы с метастазами

В заключение следует отметить, что направленная на онкоген терапия Герцептином^® дает важные клинические преимущества HER2-положительным больным раком молочной железы с метастазами. Эти преимущества намного превышают таковые традиционной цитотоксической химиотерапии. Помимо прекрасной переносимости, Герцептин^® в сочетании с химиотерапией обеспечивает улучшение выживаемости, которое является уникальным для рака молочной железы с метастазами, особенно у HER2 3+ пациенток, одновременно получающих паклитаксел. Даже в группе больных, почти три четверти которой было переведено на Герцептин^® в момент прогрессирования заболевания, Герцептин^® обеспечивал 50% ремиссии и поразительное увеличение выживаемости на 25%. Многочисленные исследования, продолжающиеся в настоящее время, в которых изучается применение Герцептина^® в комбинации с такими препаратами, как доцетаксел и винорельбин, убедительно подтверждают клинические преимущества Герцептина, выявленные в базовых исследованиях. Важно, что появились доказательства роли монотерапии Герцептином^® как важного нового подхода к терапии первого ряда при раке молочной железы с метастазами. Эти данные показывают, что Герцептин является существенным дополнением к терапевтическому арсеналу при метастазирующем раке молочной железы, применение которого сопровождается таким клиническим преимуществом, как удлинение выживаемости, вне зависимости от того, как используется препарат - в виде моно- или комбинированной терапии, в качестве препарата первого или второго ряда.