Клиническая эффективность жидкой формы леводопы ( Мадопара-дисперсии) в устранении вечерних периодов "выключения" при болезни Паркинсона.

М. Ziegler, D.Ranoux, J. De Recondo Department of Neurology, Raymond Garcin Center Sainte-Anne Hospital, Paris, France

Резюме:  Большинство  больных  паркинсонизмом  испытывают  периоды "выключения" в второй половине дня , во время которых привычная доза леводопы часто оказывается неэффективной. Это исследование было посвящено оценке клинической эффективности жидкой формы леводопы, Мадопара-дисперсии ( 100 мг леводопы + 25 мг бензеразида) , в устранении вечерних периодов "выключения". Тринадцать больных с моторными флюктуациями, семь женщин и шесть мужчин в возрасте от 48 до 72 лет ( средний возраст 60.6 лет), были включены в открытое исследование. Все больные до исследования лечились стандартными формами леводопы и часто испытывали периоды вечернего "выключения" ( средняя продолжительность 226 минут). Доза стандартной леводопы, признанная неэффективной во время эпизодов "выключения" в второй половине дня, была заменена аналогичной дозой Мадопара-дисперсии ( назначаемой около 15 часов). У 10 пациентов отмечалось улучшение:

продолжительность периодов "выключения" была 177 минут     ( 60-240 минут) при приеме стандартной леводопы и 53 минуты ( 20-135 минут) на фоне терапии Мадопаром-дисперсия ( р<0.001) . Латентность фазы "включения" составила 24 минуты (10-45 минут) и ее продолжительность была 117 минут ( 60-210 минут). На основании полученных результатов можно предположить, что отсутствие всасывания леводопы может объяснить некоторые периоды "выключения" во второй половине дня и что Мадопар-дисперсия может быть простым и н надежным способом лечения подобных эпизодов акинезии.

Ключевые слова: Болезнь Паркинсона - Леводопа - Бензеразид - Моторные 4)люктуации - Акинезия второй половины дня - Жидкие формы леводопы.

После нескольких лет лечения, у большинства больных паркинсонизмом отмечается значительные колебания эффективности леводопы. Эти моторные флюктуации, беспокоящие до 50% пациентов после 5 лет терапии дофаминсодержащими препаратами [I], могут быть крайне инвалидизирующими , особенно , если они сопровождаются болями , дистонией pi тревогой (2). Такие эпизоды "выключения" часто происходят в второй половине дня, которая обычно бывает самым неблагоприятным периодом в течении суток, и больные сообщают, что в это время обычная доза леводопы оказывается неэффективной (3,4).

Лечение таких вечерних акинезии часто оказывается неудовлетворительным. Увеличение дозы леводопы или изменение графика ее приема, так же как и дополнительное назначение агонистов дофамина, дает частичный и непродолжительный эффект. Диета с низким содержанием белка помогает немногим пациентам, подкожное введение апоморфина бывает эффективным, но это трудно выполнимая процедура. Несколько исследований продемонстрировали, что энтеральное введение леводопы может оказывать драматический эффект на моторные флюктуации, что позволяет предположить, что некоторые из них могут быть напрямую связаны с нарушением всасывания леводопы в желудочно-кишечном тракте (5). Возможно, что акинезии второй половины дня развиваются по механизму, сходному с замедленной абсорбцией леиодопы после приема повторной дозы (6). Фармакокинетическое исследование, проведенное Bayer и коллегами (7) показано, что Мадопар-дисперсия, который является жидкой лекарственной формой леводопы, быстрее всасывается , чем стандартная леводопа. Опираясь на эти данные, мы решили исследовать клиническую эффективность Мадопара-дисперсии в терапии вечерних периодов "выключения"             

Пациенты и методы.

В открытое исследование были включены тринадцать больных паркинсонизмом, семь женщин и шесть мужчин в возрасте от 48 до 72 лет         ( средний возраст 60.6 лет) , со средней продолжительностью заболевания 13 лет (9-18 лет) , средней длительностью терапии леводопой 11.5 лет ( 9-17 лет), испытывавших постоянные вечерние периоды "выключения" (таблица!).

Таблица 1. Характеристика обследованных больных.

Количество больных	13
Пол	7 женщин и б мужчин
Возраст ( годы)	61+/-2.1	(48-72)
Продолжительность заболевания (годы)	13 +/-3.2	(9-18)
Длительность приема леводопы (годы)	11.5+/-3	(8-17)
Суточная доза леводопы на момент исследования (мг/сут)	740+/-290	(400-1.250)
Число приемов в день	6.7+/-1.7	(4-9)
Вечерняя акинезия	13
Непроизвольные движения	12
Стадия по Hoehn-Yahr	"включение"	"выключение"
2	7	0
3	6	0
4	0	5
5	0	8

Больные были отобраны на основании способности заполнять дневник "включении-выключении". Неэффективная во второй половине дня доза леводопы была заменена такой же дозой Мадопара-дисперсии (одна делимая таблетка содержит 100 мг леводопы + 25 мг бензеразида). Доза была подобрана таким образом, чтобы как можно эффективнее контролировать периоды вечернего "выключения". Пациенты вели специальный дневник в течении недели перед каждым визитом к врачу, где они оценивали свою двигательную активность ( периоды "включения" и "выключения", количество и частоту непроизвольных движений ) и составляли точный график появления вечерних акинезий . Больные наблюдались амбулаторно в течении 2 месяцев. В начале исследования , состояние пациентов было стабильным, и они лечились препаратами леводопы в сочетании с бензеразидом ( п=11) или с карбидопой (02). Препараты с постепенным высвобождением леводопы назначались только на ночь и ни один из исследуемых больных не соблюдал диету с низким содержанием белка.

Больные принимали леводопу от б до 7 раз в день , средняя суточная доза леводопы была 740 мг ( 450-1250 мг). Сопутствующая терапия не менялась в процессе исследования и включала: бромкриптин до 30 мг/сут (п=8), лизурид до 1 мг/сут (п=2), пирибедил (п=5), амантадин (п=3), селегилин (п=3), антихолинэргические препараты (п=2), апоморфин (п=1).

Статистический анализ клинического состояния в начале исследования     и спустя два месяца, проводился при помощи критерия Стьюдента.

Результаты.

В начале испытания продолжительность вечерних периодов "включения"  у всех пациентов (п=13) в среднем составляла 226 минут (120-360 минут) и не изменялась, несмотря на прием обычной дозы стандартной леводопы ( средняя доза 119 мг (50-200)) в 15.00 ( от Ы.ООдо 17.30). Стандартная леводопа была заменена равной дозой Мадопара-дисперсии. Трое больных выбыли из исследования через несколько дней из-за низкой эффективности Мадопара-дисперсии (п=2) и нарастания тремора в течении дня (п==1).

У десяти больных наблюдалось клиническое улучшение; эти результаты приводятся в таблице 2.

	Стандартная леводопы					Мадопар 125 Дисперсия
время приема		длительность «off»' ('мин)	латентность "on"(мин)	длительность "on" ( мин)	Леводопа (мг)	длительность "off"(мин)	латентность "on" (.мин)	длительность "on" (мин)	Леводопа (мг)
15.00		180	не влияет	0	100	80	17	90	100
17.30		210	не влияет	0	50	45	45	90	50
14.00		180	не влияет	0	100	30	10	60	100
16.00		300	нс влияет	0	100	135	15	120	100
17.00		60	60	75	50	20	20	100	50
15.00		120	нс влияет	0	100	20	20	100	150
16.00		240	не илияет	0	100	20	20	ISO	100
14.00		180	не влияет	0	150	75	20	100	200
15.00		120	120	120	75	45	45	210	200
15.00		180	не влияет	0	50	60	30	120	75
3.5		183	90а	20а	88	53	24	117	103
1.2		25*	42	30	10+	11	12	14	14+

Ср- среднее значение; Со - стандартное отклонение
^а - только у двух пациентов
* - р<0..001
⁺ - статистически незначимо

Продолжительность периодов "выключения" во второй половине дня значительно снизилась от 177 минут ( 60-240 минут) при приеме стандартной леводопы до 53 минут (20-135 минут) на фоне терапии Мадопаром-дисперсией ( р<0.001) ( it=io).  Среднее время начала действия  вечерней дозы Мадопара-дисперсии составило 24 минуты ( 10-45 минут) и продолжительность эффекта была 117 минут ( 60-210 минут). У восьми больных вечерний прием стандартной леводопы не был эффективен, в связи с чем, представлялось невозможным сравнить время начала действия и продолжительность эффекта стандартной леводопы и Мадопара-дисперсии. У оставшихся двух пациентов, время, необходимое для начала действия леводопы, снизилось от 60 до 20 минут и от 120 до 45 минут, соответственно, а продолжительность "включения" возросла от 120 до 210 минут и от 75 до 100 минут , соответственно.

У семи больных можно было сравнить эффект первой утренней дозы стандартной леводопы и вечерней дозы Мадопара-дисперсни. При приеме первой утренней дозы стандартной леводопы эффект наступал в среднем через 37 минут ( 30-45 минут), тогда как при  вечернем  приеме Мадопара-дисперсии  наступление терапевтического эффекта  наблюдалось через 19 минут                 ( 10-45 минут) (р.<0.001). У поих больных отсутствовали периоды утренней акинезии , что сделало невозможным определение времени наступления эффекта при приеме первой утренней дозы стандартного Мадопара. Средняя доза леводопы была 88 мг (50 150 мг) при терапии стандартной леводопой и 103 мг ( 50-200 мг) при приеме Мадопара-дисперсии ( различия не были достоверными) (п=7).

Все пациенты отметили, что качество периодов "включения" было равным при приеме обеих лекарственных форм леводопы, и характер имевшихся дискинезий не изменился. Переносимость Мадопара-дисперсии была хорошей, за исключением двух случаев транзиторной гастралгии. Через один год после начала исследования преимущества терапии Мадопаром-дисперсией сохранились v 9 из 10 больных с первоначальным выраженным положительным эффектом.

Дискуссия.

Это открытое пилотное исследование продемонстрировало значительное снижение продолжительности вечерних периодов "выключения" ( -77%) на фоне терапии Мадопаром-дисперсия. Выраженность положительного эффекта кажется удивительной, учитывая, что доза леводопы была почти равной, а пик концентрации леводопы nppi утреннем приеме Мадопара-дисперсии был несколько короче, чем при приеме стандартной леводопы (7). Мы обнаружили статистические различия во времени начала действия вечерней дозы Мадопара-дисперсии по сравнению c-.утренней дозой стандартной леводопы. Эти данные позволяют предположить, что эффективность Малопара-дисперсии   во второй половине дня связана с коротким латентным период начала действия этого препарата. Так как время   наступления терапевтического эффекта леводопы при приеме стандартного Мадопара особенно возрастает в вечернее время,  Мадопар-дисперсия более эффективен в этот период по сравнению с традиционными лекарственными формами.

Полученные данные подтверждают, что нарушение всасывания леводопы может быть причиной большинства периодов "выключения". Изменение абсорбции леводопы может быть связано с нарушением опорожнения желудка, как в результате самой терапии, так как хорошо известно, что дофамин ингибирует моторику желудка (8), так и в следствии самого заболевания, при котором отмечается дегенерация задних ядер блуждающего нерва   и снижение двигательной активности желудка (9) . Опираясь на предварительные результаты этого исследования, мы пришли к заключению, что Мадопар-дисперсия является простым и надежным средством для лечения периодов вечерней акинезии и может использоваться в качестве альтернативного метода лечения непредсказуемых периодов "выключения" вместо подкожных инъекций апоморфина.

1. De Jong GJ, Meerwaldt JD, Schmitz PIM. Factors that influence the occurrence of response variations in Parkinson's disease. Ann Neural 1987;22:4-7.
2. Cantello R, Gilli M, Rjccio A, Bergamasco B. Mood changes associated with "end-of-dose dete­rioration" in Parkinson's disease: a controlled study. ./ Neiirol Nenro.vurg Psychicitry 1986,49: 1 182-90.
3. Marsden CD. Parkinson's disease. Lcincet 1990:1:948-52.
4. Rondot P, Ribadeau-Dumas JL, Ziegler M. Effects of long-term treatment with L-dopa on dopa-mine receptors in the striatum and pituitary. Adv Nenrol 1979,24:5 1 1-20.
5. Quinn N, Parkes JD, Marsden CD. Control of on/off phenomenon by continuous intravenous infusion oHevodopa. Neurology 1984:34:1 13 1-6.
6. Hardie RJ, Malcolm SL, Lees A.1, Stern GM. Alien JG. The pharmacokinetics of intravenous and oral levodopa in patients with Parkinson's disease who exhibit on-off fluctuations. H/'.f (7/fi I'htirniLicol
1986:22:429-36.
7. Bayer AJ, Day JJ, Finucane P, Pathy MSJ. Bioavailability and acceptability of a dispersible formulation of levodopa-benserazide in parkinsonian patients with and without dysphagia. ./ (.7/7? Pharm Ther 1988:13:191-.                                                     "   ^-
8. Robertson RG, Renwick AG, Wood ND, et al. The influence of levodopa on gastric emptying in man. Br JCfiii Phcinnacof 1990:29:47-53.
9. Edwards LL, Pfeiffer RF, Quigley EIVGVI, Hofman R, Balluff M. Gastrointestinal symptoms in Parkinson's disease. Mov Disorci 1991:6:151-6.