Опубликовано в журнале: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (1988)13,191-194

БИОДОСТУПНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ РАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ ЛЕВОДОПЫ С БЕНЗЕРАЗИДОМ У БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМ ПАРКИНСОНИЗМОМ С ДИСФАГИЕЙ И БЕЗ НАРУШЕНИЙ ГЛОТАНИЯ

РЕЗЮМЕ: Сравнивалась биодоступность леводопы с бензеразидом в форме стандартных капсул и новой формы в виде растворимых таблеток у больных идиопатическим паркинсонизмом с дисфагией (п=8) и без нарушения глотания (п=8). Параметры фармакокинетики препарата существенно отличались как у разных пациентов, так и у одних и тех же пациентов при повторном исследовании. Значительных различий показателей фармакокинетики лекарственных форм не отмечалось, за исключением более раннего достижения максимальной концентрации растворимой формы препарата (Р<0,01) в крови у пациентов без нарушений глотания. Также оценивалась возможность применения растворимой формы препарата у пациентов с дисфагией, которым назначалась эта форма в течение 7 дней. У четверых пациентов с дисфагией отмечено некоторое преимущество растворимой формы, которая более удобна в назначении и приеме внутрь. Растворимая форма препарата обладает тем же лечебным эффектом, что и традиционные формы и может успешно применяться у некоторых больных паркинсонизмом.

ВВЕДЕНИЕ.

Постоянный пероральный прием леводопы в сочетании    с ингибиторами периферической дофа-декарбоксилазы (ИПД), в частности Мадопара или Синемета остается основным принципом консервативной терапии болезни Паркинсона. Дисфагия отмечается у 18-25% больных [1,2], в связи с чем возникают затруднения при приеме препаратов в форме традиционных капсул и таблеток. Применение растворимых форм позволило бы улучшить положение таких пациентов, однако лимитирующим фактором являлась нестабильность водного раствора леводопы, легко окисляющейся на воздухе и на свету. Для того, чтобы решить эту проблему, была разработана растворимая таблетка леводопы с бензеразидом (ИПД)(Мадопар, растворимый, Roche), которая при растворении в небольшом количестве воды образует активную жидкую форму препарата. Настоящее исследование проведено для сравнительной оценки биодоступности леводопы при назначении традиционных капсул и  новой растворимой формы препарата у больных идиопатическим паркинсонизмом с дисфагией и без нарушений глотания. Также оценивалась возможность применения растворимой формы у пациентов с дисфагией.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании принимало участие 16 амбулаторных больных идиопатическим паркинсонизмом. У всех пациентов было получено согласие. Восемь больных без нарушений глотания(4 мужчин, 4 женщин в возрасте 63-90 лет, средний возраст 79,5 лет)в рамках двухэтапного рандомизированного перекрестного исследования в течение 2 дней с интервалом 7 дней однократно перорально принимали Мадопар (100 мг леводопы, 25 мг бензеразида)в форме стандартных капсул или растворимых таблеток. Между 1 и 2 днями исследования пациенты продолжали прием обычных препаратов леводопы. Восемь больных с жалобами на затруднение глотания (6 мужчин, 2 женщины, возраст 60-84 лет, средний возраст 71,2 года)принимали аналогичную дозу Мадопара в форме стандартных капсул в первый день исследования, и затем продолжали прием обычной дозы леводопы с ИПД в форме растворимых таблеток в течение 7 дней. На второй день исследования вновь производился однократный прием растворимых таблеток Мадопара(100 мг леводопы, 25 мг бензеразида).

Режим приема препарата был одинаковым в обеих группах больных. Обычные препараты леводопы с ИПД отменялись за 15 часов до контрольного приема препарата, и их прием возобновлялся через 6 часов. Для достижения адекватного ингибирования дофа-декарбоксилазы за 11 и за 3 часа до контрольного приема препарата назначался Бензеразид в дозе 50 мг. За час до контрольного приема препарата пациенты съедали стандартный легкий завтрак (поджаренный хлеб с чаем или кофе).

Образцы крови( по 5-10 мл),взятой из вены предплечья через постоянный катетер, собирались в пробирки с гепарином непосредственно перед контрольным приемом препарата и через равные интервалы времени в течение 6 часов после приема. Плазма отделялась путем центрифугирования и хранилась в замороженном состоянии (не более 4 месяцев) в пробирках с добавлением 0,25 мл метабисульфита натрия. Концентрация леводопы в плазме определялась методом флюоресцентной жидкостной хроматографии высокого давления [3]с точностью до 50 нг/мл. На основании полученных данных определялась максимальная концентрация препарата в плазме (Стах)и время ее достижения (tmax). Период полувыведения (ti/2) рассчитывался методом нелинейного регрессионного анализа соседних значений концентрации во время фазы элиминации. Площадь под кривой "концентрация-время" рассчитывалась методом логарифмического трапециедального анализа в течение 6 часов после контрольного приема препарата (АиСо-б)и экстраполировалась на бесконечность с учетом ti/2 и последней поддающейся определению концентрации препарата. Так как некоторые пробы крови, взятые до контрольного приема препарата, содержали значимые концентрации леводопы, производилась коррекция показателя (AUCcorr) путем вычитания участка кривой, отражающего предшествующий прием леводопы. При этом принимали, что   леводопа, принятая до контрольного приема, имеет те же параметры элиминации, что и испытываемый препарат. Достоверность различий между лекарственньми формами в каждой группе пациентов оценивалась методом вариационного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На рис 1 в форме логарифмической кривой в зависимости от времени представлены средние концентрации леводопы в плазме после приема обычной и растворимой формы препарата в обеих группах больных. В половине случаев в плазме крови, взятой перед контрольным приемом препарата (0 час.), определялась незначительная концентрация леводопы, что свидетельствовало о нарушении регламента исследования некоторыми пациентами. Значение этой концентрации было значительно меньше по сравнению с уровнем леводопы после контрольного приема препарата. Средние фармакокинетические показатели представлены в таблице 1.Отмечены значительные различия фармакокинетики как между пациентами, так и у одних и тех же пациентов при повторном исследовании, однако статистически достоверных различий по Cmax, ti/2, AUCo-6 или AUCcorr между группами пациентов выявлено не было. Среднее соотношение AUCo-6 растворимой формы препарата к этому же показателю для обычной формы составило 97,5% (с вероятностью безошибочного прогноза 95%, доверительный интервал 86,7-108,3%) в группе пациентов с дисфагией и 94,3% (доверительный интервал 71,5-117,0%)в группе без нарушений глотания. Меньшее значение tmax при приеме растворимых таблеток по сравнению с стандартными капсулами отмечено в обеих группах больных, причем в группе без нарушений глотания различие было статистически значимым (Р<0,01).

Рис.1.Средняя концентрация леводопы в плазме (с учетом стандартной ошибки средней)после однократного перорального приема обычной и растворимой формы леводомы с бензеразидом (100 мг и 25 мг соответственно)} у больных идиопатическим паркинсонизмом а)с дисфагией (п=8)и б) без нарушений глотания (п=8).

Таблица 1. Средние фармакокинетические показатели (с учетом стандартной ошибки средней)после однократного перорального приема обычной и растворимой формы леводомы с бензеразидом (100 мг и 25 мг соответственно)) у больных идиопатическим паркинсонизмом с дисфагией и без нарушений глотания.

	пациенты с дисфагией (п=8)		пациенты без нарушений глотания (n=8)
	обычная форма	растворимая форма	обычная форма	растворимая форма
tmax(4)	0,69(0,13)	0,53(0,11)	1,25(0,13)*	0,66(0,14)
Стах(мГ/л)	2,06(0,33)	2,04(0,25)	1,37(0,10)	1,56(0,17)
tl/2 (Ч)	1,45(0,14)	1,28(0,10)	1,30(0,20)	1,18(0,13)
АиСо-б(мг*ч/л)	3,49(0,60)	3,27(0,39)	2,81(0,24)	2,70(0,37)
АиСсогг(мг*ч/л)	3,48(0,58)	3,35(0,38)	2,89(0,24)	3,03(0,31)

*Р<0,01, статистически значимое различие между обычной и растворимой формой препарата.

Для оценки переносимости растворимой формы препарата при нарушении глотания восемь пациентов с дисфагией принимали растворимые таблетки в течение 7 дней. Трудностей при растворении таблетки или при проглатывании раствора не отмечалось, за исключением одного пациента, которому было трудно не пролить раствор из-за тремора. Пятеро больных одобрили жидкую форму препарата, из них двое предпочли ее обычным капсулам. Трое не смогли отдать предпочтение какой-либо форме, а трое высказались в пользу капсул как более удобной для применения лекарственной формы. У исследователей и медицинского персонала создалось впечатление о преимуществе растворимой формы препарата у четверых пациентов, как более удобной в назначении и при приеме внутрь. Побочные эффекты не отмечались ни у кого из пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в настоящем исследовании показатели фармакокинетики леводопы после приема обычной лекарственной формы леводопы с бензеразидом соответствуют описанным ранее. [3-5]Существенные различия в фармакокинетике леводопы между пациентами внутри каждой группы видимо обусловлены неравномерностью процесса всасывания леводопы [6].

Фармакокинетические показатели растворимой формы леводопы с бензеразидом по сравнению с обычной формой препарата были подвержены таким же значительным колебаниям без каких-либо достоверных различий в обеих группах пациентов, за исключением времени достижения максимальной концентрации в группе без нарушений глотания. Более раннее достижение максимальной концентрации препарата при npneiMe растворимой формы, видимо, отражает отсутствие фазы растворения препарата, что ведет к его более быстрому всасыванию. Применение растворимой формы препарата при условии более быстрого наступления фармакологического эффекта может быть особенно полезным у пациентов, неспособных встать утром до того, как начнет действовать первая доза леводопы, при плохой коррекции симптомов, при учащении периодов "выключения" ("off) в течение дня, при нерегулярном приеме леводопы, а также при необходимости достижения быстрого клинического эффекта.

Более предпочтительно использовать растворимую форму препарата у больных с дисфагией вне стационара, хотя для таких пациентов, ведущих более активный образ жизни, необходимость растворения таблетки непосредственно перед приемом может причинять значительные неудобства. Применение растворимых лекарственных форм у пациентов с  дисфагией, вызванной паркинсонизмом, другими неврологическими нарушениями или болезнями пищевода, в условиях стационара может принести значительную практическую пользу без какого-либо ущерба терапевтической активности. Замена традиционных лекарственных форм на растворимые не связана ни с какими отрицательными эффектами.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Исследование осуществлено при финансовой поддержке Roche Products Limited и было завершено благодаря помощи Кардиффского отделения  Общества Болезни Паркинсона. Анализ плазмы производился в Отделе Фармакокинетики и Метаболизма, Roche Products Limited.