Клиническая эффективность разовой утренней дозы различных лекарственных форм леводопы.

F. Stocchi, S ggien, A. Monge, G. Nordera, P. Bolner, F. Viselli, L. Bramante, N.P. Qumn, F. D Pandis, M. Manfredi

Резюме: для многих пациентов с болезнью Паркинсона и     двигательными флюктуациями, связанными с приемом леводопы, латентный период начала действия разовой дозы стандартной формы леводопы может быть как слишком долгим , так и непостоянным. Доступные в настоящее время препараты леводопы пролонгированного действия обладают   продолжительным латентным периодом наступления фазы "включения" в силу своих фармакокинетических особенностей.   В этой статье приводятся результаты предыдущих исследований по клинической эффективности разовых утренних доз леводопы метилэстер (250\50), Мадопара-суспензии (2х100\25) и Синемета плюс (2х100\25). Мы также сообщаем предварительные результаты клиникофармакокинетического исследования по сравнению эффективности разовой дозы Мадопара ГОЁ (ГСС) и комбинации ГСС с Мадопаром-суспензией и Мадопаром 125 мг. Результаты первого исследования показали, что жидкие формы леводопы быстрее приводят к появлению клинического ответа, чем твердые формы. Предварительные результаты второго исследования демонстрируют, что комбинация Мадопара-суспензии и ГСС может дать ряд преимуществ при лечении больных с двигательными флюктуациями благодаря короткому латентному периоду "включения" и длительному клиническому эффекту. Ключевые слова: Болезнь Паркинсона, Леводопа, клинический ответ.

На   начальных   этапах   терапия   болезни   Паркинсона   обычно   характеризуется. удовлетворительной эффективностью  леводопы.  с  последующим  прогрессирующиим снижением достигнутого эффекта , что в основном связано с появлением двигательных флюктуаций [1-3]. В результате, у большинства больных периоды нормальной двигательной активности сменяются периодами ограниченной подвижности, часто сопровождаемой эпизодами дискинезии и акинезии. Некоторые из периодов "выключения" резистентны к традиционным формам леводопы, или наступление клинического эффекта может оказаться фрустрирующе долгим и непостоянным^]. Быстродействующая, надежная пер оральная форма для восстановления нормальной двигательной активности была бы крайне необходима для возможно более раннего начала повседневной деятельности больных с паркинсонизмом. Более того, такой лекарственный препарат мог бы стать ценным терапевтическим средством у больных с продолжительными неприятными периодами "выключения" Мы изучали клиническую эффективность и фармакокинетику разных лекарственных форм леводопы при Монотерапии и при их комбинациях.

Мадопар-суспензия, леводопа метилэстер и Синемет плюс.

Исследовано 30 пациентов (средний возраст 49.6 -\- 8.4) идиопатическим паркинсонизмом с колебаниями эффективности  стандартной  формы  леводопы.   Все  больные  были госпитализированы и последняя доза леводопы была дана вечером накануне исследования Пациенты не принимали пищу и другие лекарственные препараты до окончания исследования. Все больные в случайном порядке в разные дни получили либо леводопу метялэстер (МЭ) в растворе (250 мг + 50 мг бензеразида), либо Мадопар-суспензию (МС) 2х25\100. Из этих

больным семерым был назначен Синемет плюс (СП) 2х25\100. Оценка моторных функций проводилась на основании унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS). У 13 больных, получавших МЭ, латентность "включения" составила 24.7+V- 8-5 минут и продолжительность фазы "включения" была 232+\-175 минут. На фоне приема МС латентность "включения" была 30.3-\-10.3 минут и продолжительность этой фазы составила 205-г\-187 минут. Латентность "включения" существенно не отличалась при приеме МЭ и МС. Латентные периоды и продолжительность фазы "включения" у семи больных , получавших МЭ, МС и СП показаны на рисунке!.

Рисунок 1. Латентность и продолжительность периодов "включения" после приема эквимолярных доз разных лекарственных форм леводопы у семи пациентов. Латентность фазы "включения" была значительно дольше при приеме Синемета Плюс по сравнению с другими препаратами леводопы.

Латентность "включения" существенно не различалась при приеме МЭ и МС, так же как и в двух предыдущих исследованиях. Однако, продолжительность латентного периода фазы "включения" на фоне терапии МЭ и МС была значительно меньше по сравнению с СП. Продолжительность фазы "включения" была равной у всех лекарственных форм ( см.рис. 1). По данным UPDRS величина "включения" (шкала "включения-выключения") была аналогичной для всех трех препаратов . Никаких побочных эффектов при приеме всех трех препаратов отмечено не было.

Мадопар ГСС, Мадопар-суспензия плюс ГСС и Мадопар плюс ГСС.

Препараты леводопы с медленным высвобождением активного вещества являются практичным и эффективным методом получения длительной и стабильной концентрации леводопы в плазме[5]. К сожалению, доступные в настоящее время   препараты с непрерывным высвобождением леводопы         ( Мадопар ГСС и Синемет CR) характеризуются очень длительным  латентным  периодом  наступления  фазы   "включения"   в  силу  их фармакологических особенностей. Кривая концентрации леводопы в плазме при приеме этих препаратов не имеет начального пика, в связи с чем у большинства больных с моторными флюктуациями не наступает фазы "включения" при приеме первой дозы или ее наступление происходит недопустимо долго [б,7]. Нами уже было показано, что сочетанное назначение быстро абсорбируемых препаратов леводопы , таких как леводопа метилэстер, вместе с препаратами с постепенным высвобождением леводопы,  обладает значительными клиническими преимуществами у пациентов с флюктуациями, особенно при приеме в качестве первой дневной дозы. Тем не менее, мы исследовали клинический эффект и сЬаомакокинетические поосЬили комбинаций малопаоа ГСС со стандаотным Мадопаоом 125 и Мадопаром-суспензией. Мы сообщает о предварительных результатах по трем исследованным пациентам.

Были исследованы трое больных ( один мужчина и две женщины), в возрасте от 5 5 "до 58 лет У всех больных был диагностирована идиопатическая болезнь Паркинсона и отмечены четкие флюктуации    моторных   функций.    Все   больные    были    госпитализированы, антипаркинсонические препараты были отменены накануне вечером перед назначением исследуемых комбинаций леводопы.

Три различных схемы лечения леводопой были назначены в случайном порядке в 9 часов vroa натощак в три разных дня. Препараты назначались в следующих дозах: 2 капсулы Мадопаоа ГСС ( 100 мг леводопы - 25 мг бензеразида в каждой); 1 таблетка стандартного Мадопара ( 100 мг леводопы +25 мг бензеразида) плюс 1 капсула Мадопара ГСС ; 1 таблетка Мадопара-суспензии ( 100 мг леводопы-"- 25 мг бензеразида) плюс 1 капсула Мадопара ГСС. Забор крови ( 5 мл) из кубитальной вены прор{зводился сразу после назначения препаратов и через 15,30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 минут. Анализы были собраны в гепаринизированные пробирки, и хранились во льду до отделения плазмы, затем -при температуре - 80С до определения содержания 3-оксиметилдофа (3-ОМД). Параллельно с исследованием, крови, проводилась оценка клинической симптоматики по шкале моторных расстройств UPDRS.

Количественный анализ уровней леводопы и 3-ОМД в плазме крови проводился в течении 2 недель  с  использованием  высоко  технологичной  жидкостной  хроматографии  с электрохимической детекцией.

Фаза "включения" наступила у всех трех больных при приеме всех трех схем лечения. При Монотерапии ГСС фаза "включения" наступала через 100-120 минут. При комбинация стандартного Мадопара и ГСС "включение" происходило через 30-60 минут, в то время как сочетание ГСС и Мадопара -суспензии "включало" пациентов в течении 20-25 минут ( рисунок

Рисунок 2. Продолжительность латентных периодов фазы «включения» у трех больных при назначении комбинаций разных фармакологических лекарственных форм леводопы и Мадопаром ГСС.

Продолжительность фазы "включения" была приблизительно равной при назначении обеих комбинаций , но более короткой при Монотерапии ГСС     ( рисунок 3).

Рисунок 3. Продолжительность фазы «включения» у трех больных при приеме комбинации разных лекарственных форм леводопы и Мадопара ГСС.

На рисунке 4 показан график зависимости концентрации леводопы в плазме крови от времени для всех трех схем терапии.

Рисунок 4. Концентрация леводопы в плазме крови после приема : 2 доз Мадопара ГСС ( 200+50), 1 Мадопара-суспензии (100+25) +1 Мадопара ГСС (100+25) и 1 стандартного Мадопара (100+25) + 1 Мадопара ГСС.

Обсуждение.

Первое исследование показало, что леводопа в жидкой форме, как метилэстер или Мадопар-суспензия, была значительно эффективнее в устранении акинезии у больных паркинсонизмом по сравнению с твердыми лекарственными формами . Более того, эти препараты обеспечивают адекватную продолжительность и качество периодов "включения" и , таким образом, имеют клиническое преимущество в лечении моторных флюктуаций при болезни Паркинсона. Предварительные результаты проводимого исследования с ГСС в сочетании либо с Мадопаром -суспензией, либо со стандартным Мадопаром подтверждают, что Монотерапия препаратами с постепенным высвобождением леводопы сопоовожлается замедленным наступлением фазы  "включения" у больных с флюктуациями. Напротив, в нашем исследовании комбинация ГСС с Мадопаром-суспензией дает наиболее удовлетворительный клинический результат. Пациенты быстро "включаются" и сохраняют подвижность значительно дольше, чем при Монотерапии ГСС. Сочетание стандартного Мадопара с ГСС давало более быстрое наступление эффекта, чем при Монотерапии ГСС, но более медленное , чем при комбинации ГСС с Мадопаром-суспензией.

Кривые уровня леводопы в плазме показывают, что растворимые формы Мадопара в сочетании с ГСС дают быстрый и определенный пик концентрации препарата, с последующим постепенным снижением уровня леводопы.

1. Fahn S. "On-off' phenomenon wich levodopa therapy in parkinsonism. Clinical and pharmaco-logic correlations and the efface of intramuscular pyridoxine. Neurology 1974;24:431-41.
2. Sweet RD/ McDoweil FH. Plasma dopa concentration and the "on-off" effect after chronic treatment ofFarkinson's disease. N'eurology 1974-/24 : 953-6 .
3. MarsdenJCD/ Parkes JD. "On-off" effects in patients with Parkinson'"' s disease on chronic levodopa therapy. Lancet 197611:292-6 .
4. Nutt JG/ Woodward WR, Hammerstad JP/ Carter JH/ Anderson JL. The "on-off" phenomenon in Parkinson's disease. N Engi J Med 1984-/310:433-3.
5. Nutt JG, Woodward WR/ Carter JH. Clinical and biochemical studies with sustained release levodopa-carbidopa. Neurology 1986;36:1206-11.
6. Marion MH, Stocchi F/ Quinn NP/ Jenner P, Marsden CD. Single dose s^udy of slow release preparation of levodopa and benserazide (Madopar H3S) in Parkinson's disease. Adv Neural 1986145-493-6.
7. LeWitt PA/ Nelson MV/ Berchou RC, et ai. Sustained release carbidopa-levodopa (Sinemet 50/200 CR 4): clinical and pharmacokinetic studies. Neurology 1989- ,39(.suppi 2):45-53. 3. Stocchi F/ Quinn NP/ Barbato L/ ec al. Comparison between a fast and a slow release preparation of levodopa and a combination of the two: a clinical and pharmacokinetic study. Clin Neuro- pharmacol 1994 ; 17:33-44.