МАДОПАР ГCC В ЛЕЧЕНИИ РАННИХ СТАДИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Rinne UK, Rinne JO.

Отдел неврологии, университет Турку, Финляндия

Из: New Developments in Therapy of Parkinson’s Disease.ed. A.Agnoli, G. Campanella. – Roma, 1991. – P. 17 – 21

Введение

Длительная терапия болезни Паркинсона препаратами леводопы сопровождается увеличением частоты флуктуаций патологических нарушений (Yahr, 1967; Rinne, 1983). Механизмы этих феноменов не полностью известны, но очевидно, что они могут быть обусловлены фармакокинетическими факторами, обычно что касается неэффективности «конца действия дозы»; поддержание постоянных концентраций леводопы в плазме способно устранить эти флуктуации эффективности (Hardie et al., 1984; Quinn et al., 1984; Nutt et al., 1984). Кроме того, эксперименты на крысах указывают на большие различия в реакции дофаминергических механизмов на интермиттирующее, прерывистое назначение препарата, по сравнению с его непрерывным введением (Costall et al., 1983). Можно ожидать, что стабильные плазменные концентрации леводопы, которые можно получить при длительной терапии препаратами леводопы с контролируемым высвобождением, будут предотвращать развитие флуктуирующих нарушений. Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором сравнили стандартный препарат леводопы с препаратом с контролируемым высвобождением при длительной терапии ранних стадий болезни Паркинсона.

Материалы и методы

Пациенты

В исследование было включено 40 пациентов (21 мужчина и 19 женщин) с идиопатической болезнью Паркинсона. Их основные клинические характеристики показаны в таблице 1. Ни один из больных ранее не лечился препаратами леводопы; 8 пациентов, ранее получавших антихолинергические препараты, продолжали их прием на протяжении всего исследования.

Таблица 1. Основные клинические характеристики пациентов с болезнью Паркинсона на момент включения в исследование

Лечение	Число больных	Пол		Возраст (лет)	Длительность заболевания (лет)	Нарушения функции*
		М	Ж			II	III
Стандартный препарат леводопы/бенсеразида	20	10	10	67.5± 2.5	2.5± 0.3	10	10
Препарат леводопы/бенсеразида с контролируемым высвобождением	20	11	9	65.8± 2.1	1.8± 0.2	17	3
Все больные	40	21	19	66.6± 1.6	2.1± 0.2	27	13

* по Hoehn и Yahr (1967)

Терапия

Методом рандомизации больных распределили на терапию либо стандартным препаратом леводопы/бенсеразида (Мадопар), либо препаратом леводопы/бенсеразида с контролируемым высвобождением (Мадопар ГСС). Оба препарата внешне имели идентичный вид и представляли собой капсулы, содержащие 100 мг леводопы и 25 мг бенсеразида.

Начальная доза (по 1 капсуле 3 раза в сутки) увеличивалась на 1 капсулу в сутки с трехдневными интервалами; с помощью постепенного титрования достигали оптимальных терапевтических доз. Если прием препарата 3 раза в день не обеспечивал адекватной и длительной эффективности, режим дозирования корректировали по числу приемов - до 4 приемов в день с 4-часовыми интервалами.

Обследование

Пациентов обследовали исходно, в конце 1, 2, 4 и 12 недель терапии, затем с интервалами 3 месяца в течение первого года и с интервалами 4 месяца – в последующем; общая длительность наблюдения составила 2 года. Степень функциональных нарушений, вызванных болезнью Паркинсона, оценивали по шкале Колумбийского университета (Columbia University Rating Scale) (Duvoisin, 1971). Ежедневно каждый пациент отмечал в своем дневнике флуктуации и клинические побочные эффекты. Эти записи, вместе с данными, полученными при каждом обследовании, составили базу для классификации флуктуаций функциональных нарушений.

При каждом обследовании определяли артериальное давление и частоту пульса в положении лежа и стоя.

Лабораторные анализы проводили в начале лечения и через 6, 12, 20 и 24 месяца терапии. Они включали общий клинический и биохимический анализ крови и анализ мочи.

Результаты

Число пациентов

Всего было обследовано 39 больных. Один пациент умер через 10 месяцев терапии препаратом леводопы с контролируемым высвобождением; причиной смерти был перитонит, и с терапией летальный исход связан не был.

Режим дозирования

Среднее число приемов в сутки и суточные дозы представлены в таблице 2. В ходе двух лет терапии среднее число приемов в сутки у препарата леводопы с контролируемым высвобождение было достоверно меньше, чем у стандартного препарата леводопы (р < 0.05). Перейти с начальной схемы приема 3 раза в день на прием 4 раза в день пришлось у 10 из 20 пациентов, получавших стандартный препарат леводопы, и только у 3 больных, получавших лекарственную форму с контролируемым высвобождением (р < 0.05). Однако, в конце лечения средняя суточная доза препарата леводопы с контролируемым высвобождением была на 15% выше, чем доза стандартного препарата леводопы; эта разница не достигала статистической значимости.

Таблица 2. Средняя кратность приема и суточная доза леводопы после двух лет терапии (среднее ± стандартная ошибка среднего)

Терапия	Число	Леводопа
	больных	Кратность приемов	Доза (мг)
Стандартный препарат леводопы/бенсеразида	20	3.5± 0.1	555.0± 46.6
Препарат леводопы/бенсеразида с контролируемым высвобождением	19	3.2± 0.1*	615.8± 50.9

* р < 0.05, для сравнения со стандартной терапией.

Эффект терапии

К концу лечения среднее улучшение функциональных нарушений, обусловленных болезнью Паркинсона, в обеих группах было одинаковым (таблица 3). Однако, препарат леводопы с контролируемым высвобождением значительно превосходил стандартный препарат леводопы в отношении флуктуаций функциональных нарушений.

Таблица 3. Функциональные нарушения, обусловленные болезнью Паркинсона (суммарный балл)* до и через 2 года терапии (среднее ± стандартная ошибка среднего)

Лечение	До лечения	После 2 лет терапии
Стандартный препарат леводопы/бенсеразида (n=20)	43.9± 1.9	29.5± 1.7
Препарат леводопы/бенсеразида с контролируемым высвобождением (n=19)	38.0± 1.9	23.8± 2.1

* Оценочная шкала Колумбийского университета

Среди пациентов, получавших стандартный препарат леводопы, неэффективность «конца действия дозы» отмечалась у 5 (р < 0.05), дискинезии – у 7 (6 – дискинезии пика дозы, 1 – дистония в ранние утренние часы) (р < 0.01); в группе, получавшей препарат леводопы с контролируемым высвобождением, подобных случаев не наблюдалось (таблица 4).

Таблица 4. Число пациентов с болезнью Паркинсона, у которых в ходе двух лет терапии отмечались неэффективность «конца действия дозы» и дискинезии

Терапия	Число больных	Неэффективность «конца действия дозы»	Дискинезии
Стандартный препарат леводопы/бенсеразида	20	5	7
Препарат леводопы/бенсеразида с контролируемым высвобождением	19	0*	0**

* р < 0.05, по сравнению со стандартной терапией
** р < 0.01, по сравнению со стандартной терапией

Нежелательные явления

Нежелательные явления легкой степени тяжести, отмеченные небольшим числом пациентов в ходе двухлетней терапии, были типичными для леводопы и сходными в обеих группах. Стойких или клинически значимых лабораторных отклонений не было обнаружено ни у одного пациента.

Обсуждение

Большое число недавно проведенных исследований показало положительное терапевтическое значение препаратов леводопы с контролируемым высвобождением относительно флуктуаций функциональных нарушений у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, особенно нарушений, характерных для конца действия дозы (Rinne, 1987a; Quinn et al., 1987; Siegfried, 1987; Cedarbaum et al., 1987; Goetz et al., 1987; Sage & Mark, 1988; Factor et al., 1989; Rinne & Rinne, 1989). Экспериментальные данные подтверждают гипотезу о том, что развитие этих феноменов можно предотвратить с помощью назначения на ранних стадиях болезни Паркинсона препаратов леводопы с контролируемым высвобожденем. Costall et al. сравнивали прерывистое и непрерывное назначение леводопы крысам и показали, что для моторного ответа важна не только степень, но и частота стимуляции дофаминовых рецепторов. Возможно, что стабильные концентрации леводопы в плазме, которые наблюдаются после назначения препарата с контролируемым высвобождением, приводят к более продолжительной дофаминергической нейротрансмиссии в полосатом теле, чем при прерывистой дофаминергической стимуляции, имеющей место при использовании стандартных препаратов леводопы. Важность непрерывной дофаминергической нейротрансмиссии в полосатом теле подтверждается недавно проведенными исследованиями, показавшими эффективность раннего назначения комбинации агониста дофамина с леводопой в плане подавления феномена «конца действия дозы» и дискинезий при длительной терапии ранних стадий болезни Паркинсона (Rinne, 1985; Rinne, 1987b, Rinne, 1989). Ясно, что механизмы дофаминовых рецепторов полосатого тела, отвечающие за развитие феномена «конца действия дозы» и дискинезий, в подавляющем большинстве идентичны (Rinne, 1985).

При длительном лечении препаратами леводопы число флуктуаций функциональных нарушений постепенно возрастает (Rinne, 1983). Результаты данного исследования показали, что даже при двухлетней продолжительности терапии назначение стандартного препарата леводопы 3 раза в день сопровождалось относительно высокой частотой неэффективности «конца действия дозы» и дискинезий, по сравнению с назначением 4 раза в день (Rinne, 1985). Это также говорит в пользу предположения, что прерывистое назначение леводопы не нарушает дофаминовые механизмы полосатого тела.

Для достижения оптимального терапевтического эффекта при лечении препаратом леводопы с контролируемым высвобождением требовалась достоверно меньшая кратность приемов в сутки, чем при лечении стандартным препаратом леводопы, что позволяет предполагать большую продолжительность терапевтического эффекта в первом случае. Однако, поскольку биодоступность лекарственных форм леводопы с контролируемым высвобождением меньше, для достижения терапевтического ответа требуются более высокие дозы. У больных с далеко зашедшими стадиями заболевания дозы обычно на 30-60% выше, чем дозы стандартного препарата леводопы (Rinne, 1987a; Quinn et al., 1987; Siegfried, 1987; Cedarbaum et al., 1987; Goetz et al., 1987; Sage & Mark, 1988; Factor et al., 1989; Rinne & Rinne, 1989). Настоящие результаты показали, что при лечении ранних стадий болезни Паркинсона оптимальная терапевтическая доза была лишь ненамного и недостоверно больше, чем доза стандартного препарата леводопы, и, тем самым, существенно меньше той, которая требовалась для лечения более поздних стадий заболевания с флуктуациями эффекта. Ясно, что на ранних стадиях болезни реакция дофаминовых механизмов полосатого тела различна. Терапевтический эффект у больных с ранними стадиями заболевания был мягче и более продолжительным, типичным для ранней антипаркинсонической эффективности леводопы. Более того, не отмечалось и замедленного начала терапевтического действия, особенно после приема первой утренней дозы, как это бывает у многих больных с поздними стадиями заболеваниями и неэффективностью «конца действия дозы».

Заключение

Результаты данного рандомизированного, двойного слепого исследования четко указывают, что применение лекарственных форм леводопы с контролируемым высвобождением на ранних стадиях болезни Паркинсона важно и полезно для профилактики развития неэффективности «конца действия дозы» и дискинезий. Тем самым, этот препарат улучшает качество жизни пациентов при длительной терапии. Чтобы установить, насколько долго сохраняется терапевтический ответ, необходимы исследования с большей продолжительностью наблюдения.

Резюме

Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование у 40 пациентов, в котором сравнивали стандартный препарат леводопы с препаратом с контролируемым высвобождением при длительном лечении ранних стадий болезни Паркинсона. Период наблюдения составил 2 года. Суточная доза препарата леводопы с контролируемым высвобождением, требовавшаяся для достижения оптимального терапевтического эффекта, была на 15% выше, чем доза стандартного препарата леводопы, но кратность приема в сутки была значительно меньше (р < 0.05). Улучшение вызванных паркинсонизмом функциональных нарушений было одинаковым в обеих терапевтических группах. Однако в процессе двухлетней терапии стандартным препаратом леводопы феномен «конца действия дозы» и дискинезии развивались гораздо чаще (соответственно, р < 0.05 и р < 0.01), чем при терапии препаратом леводопы с контролируемым высвобождением. Эти данные говорят в пользу применения препаратов леводопы с контролируемым высвобождением для лечения ранних стадий болезни Паркинсона.

Ключевые слова: Болезнь Паркинсона, леводопа с контролируемым высвобождением, дискинезии, феномен «конца дозы», леводопа, моторные флюктуации.

Библиография
Cedarbaum JM, Breck L, Kutt H, McDowell FH. Controlled-release levodopa/carbidopa. II. Sinemet CR4 treatment of response fluctuations in Parkinson’s disease. Neurology 1987;37:1607-12.
Costall B, Dorneney AM, Naylor RJ. A comparison of the behavioural consequences of chronic stimulation of dopamine receptors in the nucleus accumbens of rat brain effected by a continuous infusion or by single daily injections. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1983;324:27-33.
Duvoisin RC. The evaluation of extrapyramidal disease. In: de Ajuriaguerra J, Gauthier G, eds. Monoamines noyaux gris centraux et syndrome de Parkinson. Geneva: Georg et Cie SA, 1971:313-25.
Factor SA, Sanchez-Ramos JR, Weiner WJ, Ingenito AM. Efficacy of Sinemet CR4 in subgroups of patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:83-8.
Goetz CG, Tanner CM, Klawans HL, Shannon KM, Caroll VS. Parkinson’s disease and motor fluctuations: long-acting carbidopa/levodopa (CR4 Sinemet). Neurology 1987;37:875-8.
Hardic JR, Lees AJ, Stern GM. On-off fluctuations in Parkinson’s disease: a clinical and neuropharmacological study. Brain 1984; 107:487-506.
Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:427-42.
Nutt JG, Woodward WR, Hammerstad JP, Carter JH, Anderson JL. The “on-off” phenomenon in Parkinson’s disease: relation to levodopa absorption and transport. N Engl J Med 1984; 310:483-8.
Quinn NP, Marion MH, Marsden CD. Open study of Madopar HBS, a new formulation of levodopa with benserazide, in 13 patients with Parkinson’s disease and “on-off” fluctuations. Eur Neurol 1987, suppl.1:105-13.
Quinn NP, Parkes JD, Marsden CD. Control of on-off phenomena by continuous intravenous infusion of levodopa. Neurology 1984;34:1131-6.
Rinne UK. Problems associated with long-term levodopa treatment of Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand (suppl 95) 1983;68:19-26.
Rinne UK. Combined bromocriptine-levodopa therapy early in Parkinson’s disease. Neurology 1985;35:1196-8.
Rinne UK. Madopar HBS in the long-term treatment of parkinsonian patients with fluctuations in disability. Eur Neurol 1987a; 27 (suppl.1):120-5.
Rinne UK. Early combination of bromocriptine and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: a 5-year follow-up. Neurology 1987b;37:826-8.
Rinne UK, Rinne JO. Treatment of early Parkinson’s disease with controlled-release levodopa preparations. Neurology (supp. 39, n. 11, 78-81), 1989.
Rinne UK. Lisuride, a dopamine agonist in the treatment of early Parkinson’s disease. Neurology 1989;39:336-9.
Sage JI, Mark MH. Comparison of controlled-release Sinemet (CR4) and standard Sinemet (25/100 mg) in advanced Parkinson’s disease: a double blind, crossover study. Clin Neuropharmacol 1988; 11:174-9.
Siegfried J. Therapeutic value of Madopar HBS: judgement after 2 years experience. Eur Neurol 1987; 27 (suppl. 1):98-104.
Yahr MD. Evaluation of long-term therapy in Parkinson’s disease: mortality and therapeutic efficacy. In: Birkmayer W, Hornykiewicz O, eds. Advances in parkinsonism. Basel, Switzerland: Editiones Roche, 1976; 435-43.