Опубликовано в журнале:
J Neurol (2002) 249 (Suppl 2): II/19-II/24

Лечение болезни паркинсона: леводопа — препарат первого выбора

Р.Катценшлагер, Э.Дж.Лиз
Западный институт нейрологических исследований Рета Лила, Лондон, Великобритания

Внедрение в клиническую практику леводопы в 1960-е годы явилось революционным прорывом в лечении болезни Паркинсона (БП), и этот препарат продолжает оставаться наиболее эффективным средством симптоматической терапии. Хорошие или отличные функциональные результаты после назначения Л-допы удается получить у подавляющего большинства пациентов с БП.

Исследования in vitro с высокими дозами Л-допы в средах без нейроглиарной защиты показали, что соединение может иметь нейротоксический эффект, однако в исследованиях на других культурах тканей препарат оказывал нейропротективное действие. В большинстве исследований на животных, а также клинико-фармакологических исследований и анализов показателей смертности не получено данных, указывающих на ускорение выпадения дофаминергических нейронов на фоне длительной терапии Л-допой.

Л-допа оказывает положительное действие на всех этапах течения БП, однако по мере прогрессирования болезни некоторые симптомы могут выйти из-под контроля, что приводит к развитию резистентных нарушений, таких как нарушение равновесия, дизартрия, снижение когнитивной функции и галлюцинации. Лечение запущенной БП также осложняется моторными флуктуациями и дискинезиями. Исследования на животных показали, что эти двигательные нарушения не являются специфичными для какого-либо определенного дофаминергического соединения, но обусловлены степенью стриарного поражения и зависят от способа применения дофаминергических препаратов: в результате применения Л-допы и агониста дофамина апоморфина прерывистыми курсами моторные осложнения усиливаются по сравнению с непрерывной стимуляцией рецепторов дофамина в полосатом теле, тогда как непрерывная терапия может приводить к ослаблению уже существующих дискинезий и флуктуаций.

Предположение о том, что отсрочка начала терапии Л-допой позволяет снизить риск моторных осложнений, являлось предметом изучения в ряде контролируемых клинических исследований по сравнительной оценке леводопы и агонистов дофамина в первой линии лечения. В трех исследованиях средней продолжительности (период наблюдения 3-5 лет) и одном длительном исследовании (период наблюдения 10 лет) показано снижение частоты дискинезий в первые пять лет лечения у пациентов, которые получают агонисты дофамина. Однако в тех же исследованиях убедительно показано, что леводопа дает максимальный функциональный эффект именно в первые годы лечения. Данные 10-летнего наблюдения за пациентами, рандомизированными в группу Л-допы или бромокриптина, также указывают на несколько меньшую частоту моторных осложнений в группе бромокриптина. Однако, различия в результатах лечения по частоте умеренной и тяжелой форм дискинезии и флуктуаций не достигали уровня статистической значимости и, в основном, были получены за счет достоверно более низких оценок улучшения двигательной дисфункции в первые годы терапии. Кроме того, предстоит еще оценить относительное влияние нарушения двигательной функции и дискинезий на качество жизни пациентов.

Большое значение для оптимального лечения БП имеет взаимопонимание между врачом и пациентом, при этом больной должен иметь полную информацию о всех имеющихся лечебных возможностях при его заболевании. При выборе лечебной тактики необходимо учитывать индивидуальные потребности пациента, его специфические функциональные нарушения и ограничения. Тем не менее, Л-допа в низких дозах (до 400 мг/сут) остается наиболее эффективным средством первой линии терапии и препаратом выбора для большинства больных.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов черного вещества и полосатого тела и тяжелым стриарно-дофаминергическим дефицитом, что приводит к значительным клиническим проявлениям, брадикинезии, ригидности и тремору. Состояние, соответствующее этим клиническим проявлениям, было описано еще за 1500 лет до новой эры в древне-индийской медицинской книге Аюрведа (23), причем порошок из семян растения, содержащего Л-допу (бобы mucuna pruriens), и сегодня используются целителями, практикующими Аюрведу (24). В западной медицине до конца 1960-х гг. эффективные способы лечения БП были ограничены антихолинергической терапией и стереотаксическими хирургическими вмешательствами на таламусе. Патофизиологические механизмы развития БП оставались неизвестным до 1960 г., когда Ehringer и Hornykiewicz (13) впервые обнаружили дефицит дофамина в полосатом теле в мозге пациентов с БП, исследованном при вскрытии. В 1961 г. Birkmayer и Hornykiewicz в Вене (5) и Barbeau (3) в Монреале опубликовали данные о терапевтическом действии предшественника дофамина Л-допы и эффективности этого препарата при БП. Сначала Л-допу применяли в субоптимальных дозах, что приводило к неоднозначным результатам, но в 1967 г. Cotzias сообщил о впечатляющих результатах использования повышенных доз этого препарата (4-8 граммов чистой Л-допы в сутки) (11). Добавление ингибитора дофадекарбоксилазы (6) позволило снизить периферические побочные действия терапии и способствовало признанию Л-допы «золотым стандартом» медикаментозного лечения БП в 1970-е годы.

Однако вскоре после внедрения Л-допы в клиническую практику были обнаружены существенные ограничения дофаминергической терапии (25): сначала лечение приводило к длительной ремиссии, после чего продолжительность ремиссий сокращалась. Возникали устойчивые двигательные флуктуации, включающие непредсказуемые периоды неподвижности, перемежающиеся с ограничивающими или инвалидизирующими дискинезиями (феномен «включения-выключения»).

Эти хронические клинические осложнения, пугающие пациентов и членов их семей, привели к тому, что многие авторитетные специалисты стали рекомендовать отсрочивать начало применения Л-допы на максимально возможное время. Однако в последние несколько лет появились новые данные, которые могут помочь клиницистам в выборе оптимальной терапевтической тактики.

Л-допа: нейротоксичность или нейропротективное действие?

Дискуссия о роли Л-допы в лечении БП получила новый импульс после публикации данных исследований in vitro о появлении свободных радикалов и их токсического действия на клеточные культуры под действием Л-допы (28, 47). Однако при проведении этих исследований использовали нефизиологически высокие концентрации Л-допы и среды, в которых отсутствовала естественная астроглиарная защита (1), тогда как в исследованиях in vitro в условиях, приближенных к физиологическим (1), эти токсические проявления не наблюдались. В настоящее время появляются все новые доказательства того, что в зависимости от экспериментальных условий Л-допа оказывает скорее нейропротективное, чем нейротоксичное действие на дофаминергические клетки (26, 15, 12, 27).

Исследования на интактных животных показали отсутствие выпадения дофаминергических клеток после длительного применения Л-допы в высоких дозах (16, 37).

У животных с экспериментальной БП исследования давали противоречивые результаты (1): от умеренного снижения числа клеток после использования высоких доз (7) до увеличения плотности нервных волокон (29).

Нейропатологические исследования у пациентов с интактной нигростриарной системой, получивших высокие кумулятивные дозы Л-допы для лечения таких состояний, как эссенциальный тремор, дофамин-чувствительная дистония, сосудистый паркинсонизм, не выявили каких-либо признаков повреждения черного вещества (41, 42).

Нейропатологические исследования в первые дни терапии Л-допой (46) показали отсутствие различий в состоянии черного вещества пациентов с БП, получавших Л-допу, по сравнению с больными, никогда не получавшими этот препарат. Аргументом против гипотезы о клинически релевантной нейротоксичности Л-допы может служить тот факт, что рост имплантированных фетальных дофаминергических клеток продолжается, несмотря на введение экзогенной Л-допы (14).

В настоящее время достигнут консенсус об отсутствии доказательств токсичности Л-допы в отношении дофаминергических нейронов у больных с БП (2).

Л-допа и смертность при БП

В докладе Hoehn и Yahr о течении, прогрессировании и смертности от БП (18) за период с 1949 по 1964 гг., т.е. до начала широкого применения Л-допы в клинической практике, коэффициент смертности по сравнению с общей популяцией того же пола и возраста составлял 2,9. Поле внедрения Л-допы смертность пациентов, получавших лечение в течение пяти лет, практически соответствовала норме (4, 9). Однако, результаты более продолжительных исследований (10 лет и более) показали, что смертность среди пациентов с БП снижалась лишь незначительно по сравнению с периодом до широкого применения Л-допы  в клинической практике (4, 9). Возможное объяснение этого феномена было предложено Сlarke, который предположил, что влияние Л-допы на смертность было обусловлено снижением инвалидизации и осложнений, связанных с неподвижностью (9). Другими словами, Л-допа приводит к уменьшению смертности на ранних этапах за счет повышения подвижности больных.

Прямолинейные подходы к оценке влияния терапии Л-допой на смертность при БП очевидно невозможны по этическим и практическим соображениям, исключающим возможность применения плацебо. Сравнение данных разных клинических исследований не позволяет сделать окончательные выводы из-за различий в критериях включения, числе больных, потерянных для последующего наблюдения, и требованиях к регистрации диагноза в свидетельствах о смерти в разных странах. Кроме того, сравнение показателей до и после внедрения Л-допы затруднено в связи со снижением частоты паркинсонизма в результате перенесенного энцефалита в молодом возрасте, и увеличением числа случаев с атипичными синдромами паркинсонизма, для которых характерно сокращение ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с БП.

Результаты исследования о влиянии Л-допы на смертность от БП, полученные к настоящему времени, довольно противоречивы, хотя по данным большинства из них, смертность в настоящее время все же ниже, чем до внедрения Л-допы, что указывает хотя бы на некоторое влияние Л-допы на смертность от БП (2).

Проведено два рандомизированных, контролируемых исследования с периодом наблюдения 10 лет по сравнительной оценке левадопы и бромокриптина в первой линии лечения (17, 21). Эти исследования не выявили достоверных различий по показателю смертности между группами пациентов, которые в качестве первого препарата получали Л-допу, и которым сначала назначали бромокриптин, что опровергает предыдущие данные (39) о преимуществе бромокриптина в отношении снижения смертности.

В сиднейском исследовании (17) стандартизированный индекс смертности (СИС) составлял 1,58. В исследование первоначально было включено 149 больных, но потом из протокола исключили 13 пациентов с атипичными синдромами паркинсонизма. В исследовании Группы по изучению болезни Паркинсона из Великобритании (21) СИС составил 1,78. Этот более высокий результат можно объяснить включением больных с сопутствующими заболеваниями, а также тем, что больных оставляли в протоколе после пересмотра диагноза.

Двигательные осложнения

Ослабление эффекта, развитие дискинезий и дистонии с течением времени (которые также отмечаются как ранние проявления БП и без дофаминергического лечения) были признаны осложнениями, обусловленными дофаминергической терапией при БП вскоре после внедрения Л-допы в клиническую практику (25). Накоплено большое число данных, указывающих, что определяющим фактором времени возникновения и степени моторных осложнений при БП является степень дегенеративных процессов нигростариарной системы, лежащих в основе этих нарушений (34, 32), но для их клинического проявления необходимо действие дофаминергических соединений. Первые исследования пероральных агонистов рецепторов дофамина, например, бромокриптина, показали, что, несмотря на менее выраженный терапевтический эффект этих препаратов по сравнению с Л-допой, дискинезии и моторные флуктуации на фоне данной терапии отмечались реже. Эти результаты послужили основанием для рекомендаций назначать в качестве первой линии терапии агонисты дофамина в режиме монотерапии или в сочетании с низкими дозами Л-допы. Отсутствие данных, полученных на основе хорошо спланированных и обладающих достаточной мощностью исследований, не позволяет оценить возможность снижения риска двигательных осложнений за счет отсрочки начала терапии Л-допой и назначения вместо нее агонистов дофамина на ранних этапах БП. Недавно были опубликованы первые данные нескольких среднесрочных и более продолжительных исследований, задачей которых являлся поиск ответа на этот вопрос.

Rascol с соавт. (43) провели контролируемое, двойное-слепое исследование продолжительностью 5 лет по сравнительной оценке репинирола и леводопы, в котором участвовали 268 больных. По необходимости разрешалось добавлять леводопу с открытой этикеткой. Результаты  исследования показали, что в группе леводопы была выше частота дискинезий, наблюдалось достоверное улучшение двигательной функции и стабильно более высокими в течение всего периода наблюдения были оценки по шкалам UPDRS.

Rinne с соавт. (44) опубликовали результаты двойного-слепого, многоцентрового исследования продолжительностью периода наблюдения от 3 до 5 лет по сравнительной оценке каберголина и леводопы у 412 пациентов. В группе агониста дофамина дискинезии наблюдались достоверно реже, различия в частоте осложнений после окончания курса были пограничными. У больных, рандомизированных в группу каберголина в течение всего периода были ниже оценки по показателям разделов II и III шкалы UPDRS. Данных о статистической значимости различий не приводится.

Результаты рандомизированного, двойного-слепого, 2-летнего исследования прамипексола в сравнении с леводопой (35) показали достоверное снижение частоты дискинезий в группе агониста, оценки моторной функции были достоверно выше в группе леводопы. В данном исследовании также оценивали качество жизни больных, которое всегда было выше на фоне терапии левадопой.

В исследовании РЕLМОРЕТ (31), которое еще не закончено, проводится сравнение перголида и леводопы в условиях рандомизированного, двойного-слепого протокола без разрешения назначать леводопу по необходимости в группе сравнения. Промежуточные результаты полностью пока не опубликованы. Полученные к настоящему времени данные трехлетнего наблюдения указывают на достоверное снижение частоты дискинезий в группе агониста и улучшение двигательной функции в группе Л-допы. Численные данные и оценки статистической значимости различий пока не опубликованы.

Следует отметить, что указанные среднесрочные исследования (срок наблюдения от 2 до 5 лет) охватывают только ранние этапы заболевания, когда инвалидизация, нарушение функций и другие нарушения выражены слабо и сравнительно легко купируются медикаментозными средствами.

Группа изучения болезни Паркинсона из Великобритании (21) поставила цель более длительного наблюдения за пациентами с БП, рандомизированными по группам для получения одного из трех режимов лечения: монотерапия леводопой, леводопа плюс селегилин, или монотерапия бромокриптином. Результаты десяти лет наблюдения показали, что в течение всего этого периода оценки улучшения двигательной дисфункции в группе бромокриптина были несколько хуже. Это различие достигало уровня статистической значимости в первые годы лечения. Больные из группы бромокриптина вернулись на уровень инвалидизации, зарегистрированный до лечения, в среднем на один год раньше, чем в группе леводопы. Частота дискинезий была достоверно ниже в группе бромокриптина, чем в группе леводопы. Однако в отношении умеренной и сильной дискинезии это различие было недостоверным. Частота дистонии и феномена включения-выключения была несколько ниже в группе бромокриптина, однако, умеренная и сильная степени этих нарушений регистрировались в двух группах сравнения одинаково часто.

Несмотря на то, что в этих исследованиях применялись различные агонисты дофамина, а также имелись различия в плане проведения исследования и продолжительности наблюдения, результаты оказались во многом сходными. Все они показали несколько отложенное развитие дискинезии, но менее выраженный противопаркинсонический эффект в группах агонистов.

Необходимо отметить, что во всех проведенных исследованиях наблюдались менее выраженное улучшение моторной дисфункции в начале лечения и стабильно более низкие оценки этого эффекта в течение всего периода наблюдения в группах, получавших агонисты, даже после добавления леводопы с открытой этикеткой, хотя в экспериментах на животных (36) многие агонисты вызывали улучшение моторной функции, сопоставимое с действием леводопы. Различия в действии на моторную дисфункцию между агонистами и леводопой прослеживаются по всем проведенным исследованиям и не зависят от применяемой шкалы оценки. Кроме того, это различие отражено в оценках повседневной активности в ряде исследований и оценках качества жизни в одном исследовании (35), что дает основания считать выявленные различия клинически значимыми.

Наиболее вероятное объяснение этого наблюдения (21) заключается в следующем. Количество леводопы, которую назначают в дополнение к агонисту, является неадекватным, и врачи не склонны повышать дозу леводопы до адекватного уровня при сочетанном применении с препаратом, который, предположительно, позволяет сократить дозу леводопы. Это объяснение подтверждается действительно более низкими дозами леводопы у больных, первоначально рандомизированных в группу агониста. Почему это стало возможным в условиях двойного-слепого исследования, объясняет Нolloway (35), который предполагает, что улучшение моторной функции в первые недели лечения могло быть принято в качестве ориентира для последующей оценки эффекта лечения как для пациента, так и для врача.

Проведенные исследования подтвердили также лучшую переносимость леводопы на первых этапах лечения. В исследовании британской группы (21) отсев больных из-за неэффективности лечения составил 15,6% в группе бромокриптина и 0,8% в группе леводопы. Несмотря на то, что в исследовании ропинирола (43) сообщается только о повышении частоты галлюцинаций в группе агониста, в большинстве других исследований указывается на более частое возникновение и других побочных явлений или более высокий процент больных, досрочно исключенных из протокола, в группе агониста. В исследовании РЕLМОРЕТ (31) отсев из группы перголида из-за побочных действий терапии был достоверно более высоким (17,6% и 9,6%).

Очевидно, всем больным с БП рано или поздно потребуется назначение Л-допы в составе противопаркинсонической терапии. В исследовании британской группы (21) через 5 лет наблюдения монотерапию бромокриптином продолжали всего 20% больных, а через 9 лет лишь 3,1% (8 больных). Аналогичные данные получены и другими исследователями: через 5 лет наблюдения в сиднейском исследовании (17) в группе монотерапии бромокриптином не осталось ни одного больного, а в исследовании Rascol с соавт. (43) монотерапию агонистом получали всего 16% больных, изначально рандомизированных в группу ропинирола.

Остается неясным, что является причиной снижения риска двигательных осложнений — отсрочка начала терапии леводопой или низкие кумулятивные дозы леводопы. Имеются данные о том, что низкие дозы леводопы ассоциируются со снижением риска моторных осложнений (38). Более того, появление моторных осложнений не является специфической особенностью только леводопы: в проведенных исследованиях моторные осложнения появлялись и у тех больных, которые продолжали получать агонисты в режиме монотерапии. Имеются также данные, указывающие на то, что способ применения дофаминергических препаратов имеет более важное значение, чем выбор того или иного соединения: в опытах на животных применение агонистов дофамина прерывистыми курсами повышало, а непрерывное применение снижало частоту моторных флуктуаций (30, 38, 8). У пациентов с БП мощный агонист дофамина апоморфин вызывает дискинезии с такой же частотой, что и Л-допа (19), однако при непрерывном парентеральном применении приводит к значительному ослаблению или полной регрессии дискинезий (10, 22). Непрерывная внутривенная (40) или пероральная (45, 20) терапия леводопой ослабляет моторные флуктуации и дискинезии.

Пока не ясно, насколько велико значение отсрочки моторных осложнений для общего качества жизни пациентов, если эта отсрочка достигнута ценой менее выраженного улучшения двигательной функции. Незначительное ослабление эффекта и слабую дискинезию можно купировать, а слабая дискинезия может даже остаться незамеченной пациентом и часто воспринимается как менее инвалидизирующее состояние, чем брадикинезия или тремор.

ВЫВОДЫ

Ни один препарат или хирургическое вмешательство пока не превзошли клинический эффект Л-допы в отношении симптомов и признаков паркинсонизма. Сходной эффективности удалось достичь только в результате применения агониста дофамина апоморфина и глубокой стимуляции субталамического отдела мозга.

В течение всего периода болезни Л-допа продолжает оказывать симптоматическое действие на те симптомы и признаки, которые отвечают на дофаминергическую терапию, причем терапевтический эффект наблюдается в течение нескольких десятилетий. По мере прогрессирования нейродегенеративных процессов при БП лечение затрудняется развитием различных осложнений длительной дофаминергической терапии и резистентности таких состояний, как снижение когнитивной функции и  равновесия. Несмотря на некоторую отсрочку появления моторных осложнений на фоне пероральной терапии активными агонистами дофамина, менее выраженный терапевтический эффект этих препаратов приводит к потере адекватного контроля над проявлениями болезни.

Л-допа продолжает оставаться краеугольным камнем лечения БП. Отказ от назначения этого препарата для полного устранения симптомов заболевания приводит к риску неадекватного лечения. В настоящее время не имеется достаточно данных для того, чтобы с уверенностью рекомендовать тот или иной метод лечения болезни Паркинсона как оптимальный на ранних этапах. Решение о выборе первой линии терапии необходимо принимать вместе с пациентом после предоставления ему полной информации об имеющихся возможностях, а также с учетом таких индивидуальных факторов больного, как возраст и профессиональная деятельность. Необходимо найти правильный баланс между оптимальным контролем двигательной дисфункции и переносимостью лечения с одной стороны и риском моторных осложнений в будущем с другой стороны.