Опубликовано в журнале:
Arch Neurol, Vol 61, July 2004Применение прамипексола и левoдопы в качестве первичной терапии при болезни Паркинсона
4-летнее рандомизированное контролируемое исследование
Группа исследования болезни Паркинсона
Основание: Оптимальный режим первичной дофаминергической терапии при ранних стадиях болезни Паркинсона пока не найден.
Цели: Сравнение прамипексола и левадопы в качестве первичной терапии при ранних стадиях болезни Паркинсона с последующим дополнительным применением левадопы по частоте дофаминергических двигательных осложнений, других неблагоприятных явлений, влиянию на функцию и качеству жизни больных.
План: Многоцентровое, двойное-слепое, рандомизированное контролируемое исследование в двух параллельных группах больных.
Участники: Академические клиники двигательных нарушений в 22 населенных пунктах США и Канады.
Пациенты: Пациенты с ранними стадиями болезни Паркинсона (n=301), которым показана дофаминергическая терапия для лечения развивающейся инвалидности, включенные в протокол с октября 1996 г. по август 1997 г. и находившиеся под наблюдением до августа 2001 г.
Лечение: Пациентов рандомизировали по лечебным группам для получения 0,5 мг прамипексола 3 раза в сутки и плацебо, соответствующего левадопе (n=151) или 25/100 мг карбидопы/левадопы 3 раза в сутки с плацебо, соответствующим прамипексолу (n=150). У пациентов с продолжающейся инвалидизацией в первые 10 недель повышали дозу соответствующего препарата. После этого срока разрешалось добавлять левадопу с открытой этикеткой или другой противопаркинсонический препарат для лечения продолжающейся или начинающейся инвалидизации.
Основные оценочные показатели: Время до первого дофаминергического осложнения: ослабления движений, дискинезий, феномена «включения-выключения», застывания; изменение показателей Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона и шкал оценки качества жизни, частота неблагоприятных явлений.
Результаты: Первичная терапия прамипексолом приводила к достоверному снижению риска развития дискинезий (24,5 и 54%, отношение рисков 0,37; 95% доверительный интервал ДИ 0,25-0,56; Р<0,001) и слабости движений (47 и 62,7%, отношение рисков 0,68; 95% доверительный интервал ДИ 0,49-0,63; Р=0,02). Первичная терапия леводопой приводила к достоверному снижению частоты застывания (25,3 и 37,1%, отношение рисков 1,7; 95% доверительный интервал ДИ 1,11-2,59; Р=0,01). Через 48 месяцев лечения частота инвалидизирующих дискинезий оставалась невысокой и не различалась в двух лечебных группах. Среднее улучшение суммарного показателя по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона от исходного уровня до 48-го месяца лечения было выше в группе левадопы, чем в группе прамипексола (2+15,4 и -3,2+17,3 балла, Р=0,003). Сонливость (36 и 21%, Р=0,005) и отеки (42 и 15%, Р<0,001) встречались чаще в группе прамипексола, чем у пациентов, рандомизированных в группу левадопы. Средние показатели изменения качества жизни в двух группах существенно не различались.
Выводы: Первичное лечение прамипексолом приводило к снижению частоты дискинезий и слабости движений по сравнению с первичным лечением левадопой. Первичное лечение левадопой приводило к снижению частоты застывания, сонливости и отеков, а также обеспечивало более надежный контроль над симптомами (по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона) по сравнению с прамипексолом. Качество жизни в результате двух режимов терапии изменялось в одинаковой степени. Оба препарата: левадопа и прамипексол можно считать целесообразным выбором при назначении первичной дофаминергической терапии пациентам с ранними стадиями болезни Паркинсона, однако эти препараты имеют различные профили эффективности и безопасности.
В 1996 г. Группа исследования болезни Паркинсона начала многоцентровое рандомизированное клиническое исследование в целях сравнения первичной терапии неэрготическим агонистом дофамина прамипексолом (1) и леводопой при ранних стадиях болезни Паркинсона. Отчет о методах и результатах первых двух лет исследования опубликован ранее (2, 3). Через 2 года первичная терапия прамипексолом приводила к достоверному снижению риска ослабления движений, дискинезий и феномена «включения-выключения» по сравнению с левадопой (28 и 51%). Однако, первичная терапия левадопой приводила к быстрому и устойчивому улучшению суммарного балла по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) по сравнению с прамипексолом (9,2 и 4,5 балла через 23,5 мес). Период клинического исследования был продлен на 4 года и более в целях сравнения первичной терапии прамипексолом и первичной терапии левадопой по показателям частоты и тяжести дофаминергических осложнений, других неблагоприятных явлений, по функциональным результатам и качеству жизни.
Недавно опубликовано сообщение о результатах первичной терапии прамипексолом по сравнению с леводопой на ранних стадиях болезни Паркинсона в подгруппе пациентов, которые оценивали по концентрации стриарного переносчика дофамина - маркера дофаминергических нейрональных окончаний, в течение 4 лет (4). Применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 2bкарбоксиметокси-3b-(4-йодофенил) тропаном (b-СIТ), меченным123I, позволило установить, что степень ослабления стриарного захвата 123I-b-СIТ по сравнению с исходным уровнем в группе, получавшей первичную терапию прамипексолом, по сравнению с группой, получавшей первичную терапию леводопой, через 22 месяца (Р=0,004), 34 месяца (Р=0,009) и 46 месяцев (Р=0,01) снижалась примерно на 40%. Эти результаты свидетельствуют о снижении потери плотности стриарного переносчика дофамина в группе прамипексола по сравнению с группой левадопы. В данной публикации приводятся результаты 4-летнего исследования, дополняющие результаты первых двух лет клинического наблюдения, а также предшествующие публикации о результатах 4-летнего наблюдения по данным инструментальных исследований.
МЕТОДЫ
ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Данное многоцентровое исследование организовано Группой исследования болезни Паркинсона и компанией-спонсором «Фармация», Пипэк, шт. Нью-Джерси (ранее Фармация и Апджон Инк.). Набор больных в исследование проводили с октября 1996 г. по август 1997 г. в 22 населенных пунктах США (17) и Канады (5), пациенты находились под наблюдением по август 2001 г., когда последний включенный в исследование больной завершил минимальный период наблюдения 4 года. Протокол исследования был утвержден контрольными комитетами всех медицинских учреждений, участвовавших в проведении исследования. Все пациенты дали информированное согласие на участие в 2-летнем клиническом испытании, и затем новое информированное согласие на участие в продолженной фазе наблюдения не менее 2 лет. Контроль за данными безопасности пациентов в неслепом режиме осуществлял независимый комитет по безопасности. Официальные инструкции, в соответствии с которыми комитет по безопасности мог бы изменить или прекратить проведение исследования, протоколом не предусматривались.
НАБОР, РАНДОМИЗАЦИЯ И ВКЛЮЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ
Критерии участия в исследовании, принципы рандомизации и включения пациентов в исследование опубликованы ранее (2). Для включения в исследование требовалось наличие идиопатической болезни Паркинсона менее 7 лет в анамнезе и показания к назначению дофаминергической противопаркинсонической терапии на момент включения в исследование. Из исследования исключали больных, принимавших левадопу или агонисты дофамина в течение 2 месяцев, предшествовавших включению в протокол. В исследование включали больных с I, II и III стадиями по Hoen и Yahr (5). Пациентов, отвечающих критериям участия в исследовании, рандомизировали в соотношении 1:1 по двум лечебным группам для получения прамипексола или левадопы в комбинации с карбидопой по компьютеризированному рандомизационному плану со стратификацией по исследователям и блокам. После того, как пациента признавали годным для включения в исследование и получали от него подписанное информированное согласие на участие в исследовании, по телефонному звонку в Координационный центр Группы изучения болезни Паркинсона (Рочестер, шт. Нью-Джерси) пациент получал уникальный идентификационный номер. Доступ к рандомизационному коду имели только два программиста: 1 из Центра биостатистики Группы изучения болезни Паркинсона и 1 из корпорации Фармация.
Пациенты, участвовавшие в исследовании, члены руководящего комитета, исследователи в медицинских учреждениях и административный персонал не знали, какой препарат принимает тот или иной пациент. После исходного обследования пациенты посещали клинику через 4 и 10 недель, затем каждые 3 месяца до тех пор, пока в августе 2001 г. последний включенный в исследование больной не прошел плановое обследование через 48 месяцев лечения. В период между июнем 2001 г. и августом 2001 г. пациенты знали, какие препараты они получают, при этом ни пациентов, ни исследователей не просили отгадать, какой препарат они получали в начале исследования.
ПРЕПАРАТЫ И РЕЖИМЫ ЛЕЧЕНИЯ
Опытные препараты и 10-недельная фаза эскалации дозы
Пациентов рандомизировали по двум лечебным группам при исходном обследовании; с этого времени начинался период эскалации дозы продолжительностью 10 недель. Пациенты получали прамипексол 3 раза в сутки в таблетках 0,25 мг, 0,5 мг и 1 мг или аналогичные таблетки плацебо, которые не отличались от активного препарата по внешнему виду, вкусу и запаху. Во второй группе назначали карбидопу/левадопу в капсулах по 12,5/50 мг или 25/100 мг или аналогичные капсулы плацебо. Все пациенты принимали один активный препарат и плацебо. У всех пациентов эскалацию сначала проводили до суточной дозы 1,5 мг прамипексола или 75/300 мг карбидопы/леводопы (1 дозовый уровень). При необходимости дополнительной терапии дозы повышали до 3 мг прамипексола или 112,5/450 мг карбидопы/леводопы (2 дозовый уровень) или 4,5 мг прамипексола и 150/600 мг карбидопы/левадопы (3 дозовый уровень). Таким образом, все пациенты начинали фазу последующего наблюдения (11 неделя) на 1, 2 или 3 дозовом уровне.
Фаза последующего наблюдения и разрешенное альтернативное лечение
Фаза последующего наблюдения включала два календарных периода. В период по февраль 2000 г. пациенты получали опытные препараты на дозовом уровне, который был достигнут в фазе эскалации, а пациенты с инвалидизирующими осложнениями получали карбидопу/леводопу по потребности с открытой этикеткой (6). Добавлять новые или изменять назначенные препараты, которые получали пациенты, т.е. карбидопу/левадопу с замедленным действием и другие противопаркинсонические препараты, не разрешалось. Начиная с февраля 2000 г. по август 2001 г. разрешалось добавлять дополнительно левадопу с открытой этикеткой. Пациентам, у которых регистрировали ослабление движений, дискенизии, феномен «включения-выключения» (основные оценочные показатели), разрешалось: (1) повысить или снизить дозу опытного препарата на 1-2 уровня, (2) добавить карбидопу/леводопу замедленного действия, (3) изменить препарат на амантадин, антихолинергические препараты или селегилин, или добавить один из этих препаратов, (4) добавить ингибитор катехол-0-метилтрансферазы после того, как были использованы все другие альтернативные методы лечения.
ПЕРЕМЕННЫЕ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТА
Основной оценочной переменной для оценки результата лечения являлось время от даты рандомизации до первого появления любого из трех дофаминергических осложнений: ослабления движений, дискинезий или феномена «включения-выключения», как описано в предыдущей публикации (3). Наличие дофаминергических осложнений при каждом посещении больного определял один специально назначенный исследователь, который не знал, какой препарат получает каждый пациент. Пациенты, у которых регистрировали дофаминергическое осложнение, продолжал находиться под наблюдением до окончания исследования.
Вторичными показателями являлись изменения балльности по шкалам UPDRS (7), оценки качества жизни при болезни Паркинсона (PDQUALIF) (8), визуальной аналоговой шкале ЕuroQol (VAS) (9), а также по потребности в левадопе. Шкала UPDRS является стандартизированным, надежным и полноценным инструментом для оценки тяжести клинических состояний при болезни Паркинсона (10). Шкала ЕuroQol (VAS) напоминает термометрическую и имеет 100 значений, по которым пациент оценивает свое состояние в баллах от 0 до 100, где 0 означает самое плохое состояние здоровья, а оценка 100 соответствует наилучшему состоянию. Для оценки длительности инвалидизации при дискинезии использовали два вопроса (вопросы 32 и 33) из IV части UPDRS. Безопасность оценивали по частоте неблагоприятных явлений. При анализе частоты сонливости и отеков регистрировали даты начала и окончания осложнения, по которым определяли время, в течение которого пациент испытывал сонливость или имел отеки в период исследования. Кроме того, регистрировали выраженность всех явлений сонливости и отечности по оценке местного исследователя и координатора.
Наличие дофаминергических осложнений регистрировали каждые 3 месяца до 48-го месяца исследования. Качество жизни оценивали каждые 6 месяцев до 48-го месяца исследования. Ответы на вопросы из IV части UPDRS регистрировали только через 42, 45 и 48 месяцев.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Основной статистический анализ проводили по всей совокупности больных, включенных в исследование (11). Все статистические критерии были двухсторонними, уровень статистической достоверности принимали за 5%. Анализ основных переменных проводили по регрессионной модели пропорционального риска Кокса, при этом лечебную группу учитывали как исследуемый фактор, а исследователя как фактор стратификации. По указанной модели определяли отношение рисков для двух групп сравнения и значения 95% доверительных интервалов. Предположение о пропорциональности рисков исследовали при помощи ковариаций, зависящих от времени (12). Отдельно анализировали время от начала исследования до первого появления каждого дофаминергического осложнения, включая застывание и потребность в дополнительном количестве левадопы. Кумулятивные вероятности достижения основного и других оценочных показателей определяли по кривым выживаемости Каплана-Мейера.
Сравнение средних значений изменений общего балла по шкале UPDRS, а также изменений ментального статуса, двигательной активности и обычной повседневной деятельности в период между рандомизацией и 48-м месяцем исследования проводили между лечебными группами методом ковариационного анализа, причем в модели учитывали такие факторы, как лечебная группа, исследователь, исходная сумма баллов по шкале UPDRS. Для средних значений параметров в группах рассчитывали 95% доверительные интервалы. Изменения в балльности по шкале UPDRS между исходным и последующими посещениями клиники пациентом оценивали аналогично. Те же виды анализа применяли для оценки изменений оценок по шкалам качества жизни. Связь между методом лечения и конкретным исследователем изучали путем включения в модель соответствующих членов взаимодействия, однако, анализ показал отсутствие указанной связи в нашем исследовании. Для сравнения пропорций пациентов с неблагоприятными явлениями в двух лечебных группах использовали двухсторонний точный критерий Фишера.
При анализе показателей по шкале UPDRS в случаях, когда на дату очередного посещения клиники отсутствовали какие-либо данные, эти даты рассчитывали при помощи специального алгоритма, аналогичного описанному Little и Yau (13). Если при конкретном посещении у пациента регистрировались все данные, то использовали множественную регрессионную модель, в которой балльность по UPDRS при данном посещении использовали в качестве зависимой переменной, а оценки по UPDRS при предыдущих посещениях, лечебную группу и место лечения - в качестве независимых переменных. Для каждого посещения строили аналогичные модели. Регрессионные модели позволяли определить незарегистрированное значение при данном посещении путем расчета на основе данных предшествующих посещений (балльность по UPDRS), которые также возможно определялись путем вычислений по принятой модели, лечебной группе и медицинскому учреждению (13). Эту процедуру применяли, начиная с 4-й недели и заканчивая посещением на 48-м месяце исследования. Процесс повторяли 10 раз, в результате получали 10 полных множеств данных анализа. Для каждого множества аналитических данных проводили ковариационный анализ, в результате которого получали 1 множественный показатель (рассчитанный эффект лечения с соответствующими 95% доверительными интервалами и значением Р), как описано Little и Yau (13). Анализ качества жизни проводили по аналогичной процедуре. По сводному показателю UPDRS пропущенные значения вычисляли для 1104 (19%) из 5719 пациенто-посещений в период исследования, большинство которых относились к случаям исключения пациентов из исследования.
Для того чтобы определить возможную связь развития дофаминергических осложнений со степенью улучшения сводного показателя UPDRS за первые 13 недель исследования, проведен дополнительный анализ экспериментального характера. Для проведения анализа использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса для времени до развития ослабления движений и дискинезий с учетом лечебной группы, изменения сводного значения UPDRS по сравнению с исходным за 13 недель в качестве независимых переменных и исследователя - в качестве фактора стратификации.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ПАЦИЕНТЫ
Из 376 кандидатов на включение в исследование 52 не отвечали критериям участия и 23 отказались участвовать в исследовании без определенных причин (Рисунок 1). Остальные пациенты (301) были рандомизированы по лечебным группам. 68 (45%) из 151 пациента, рандомизированного в группу прамипексола, были исключены из протокола до плановой даты заключительного обследования; в группе левадопы досрочно прекратили участие в исследовании 50 (33%) из 150 больных. В группе прамипексола 11 больных исключены из исследования в связи с появлением сонливости, 5 из-за отеков и 1 исключенный больной имел оба указанных осложнения. В группе прамипексола 1 больной исключен из-за сонливости и ни одного больного из-за отеков. Другие причины исключения из протокола были равномерно распределены между группами. В их число входили 5 случаев смерти: 3 из группы левадопы и 2 из группы прамипексола, ни один из них не был связан с проводимым лечением. Два больных (по одному в каждой группе) выпали из-под наблюдения, причем в обоих случаях - позднее даты обследования на 48-м месяце исследования.
ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Две лечебные группы были хорошо сбалансированы по исходным демографическим и клиническим характеристикам больных за исключением качества жизни, которое было ниже в группе прамипексола (2). Из Таблицы 1 видно, что исходные показатели UPDRS и качества жизни пациентов, которые завершили плановый период наблюдения, были выше, чем у пациентов, досрочно исключенных из протокола.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОПЫТНЫХ ПРЕПАРАТОВ И СОЧЕТАННАЯ ТЕРАПИЯ
В Таблице 2 показаны изменения дозового уровня, а также уровни применения других препаратов в начале лечения и в период исследования. Левадопа с открытой этикеткой была назначена 109 (72%) пациентам из группы прамипексола и 89 (59%) пациентам из группы левадопы (отношение рисков 1,64; 95% ДИ 1,22-2,21; Р=0,001). Средняя суточная доза левадопы среди пациентов в группе прамипексола составила 434+498 мг/сут (только дополнительная терапия), а среди пациентов из группы левадопы 702+461 мг/сут (экспериментальный уровень: 427+112 мг плюс дополнительно 274+442 мг). К концу исследования пациенты, распределенные в группу прамипексола, получили в среднем по 2,78+1,1 мг/сут.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Как видно из Таблицы 3 и Рисунка 2 основные оценочные показатели, т.е. развитие дискинезии, слабости движений и феномена «включения-выключения» зарегистрировано у 52% пациентов из группы прамипексола и 74% из группы левадопы (отношение рисков 0,48; 95% ДИ 0,35-0,66; Р<0,001). В группе прамипексола отмечено снижение риска ослабления движений (отношение рисков 0,68; 95% ДИ 0,49-0,93; Р=0,02) и дискинезий (отношение рисков 0,37; 95% ДИ 0,25-0,56; Р=0,02), но не феномена «включения-выключения» (отношение рисков 0,64; 95% ДИ 0,26-1,59; Р=0,34).Однако в группе прамипексола наблюдалось повышение риска застывания по сравнению с группой левадопы (отношение рисков 1,7; 95% ДИ 1,11-2,59; Р=0,01). В группе прамипексола большинство дофаминергических осложнений наблюдалось после начала применения левадопы с открытой этикеткой, тогда как в группе левадопы большая часть дофаминергических осложнений отмечена до назначения левадопы с открытой этикеткой. Из 10 пациентов в группе прамипексола, у которых развились дискинезии после применения левадопы с открытой этикеткой, 7 ранее уже получали левадопу.
На частоту развития дофаминергических осложнений не влияли достоверно такие показатели как возраст (<60, >60 лет), пол, время после начала болезни Паркинсона (<2, >2 года), дозовый уровень и исходный показатель по шкале UPDRS (<30 баллов, >30 баллов). Отмечена тенденция к особой эффективности прамипексола по снижению риска дискинезий у пациентов с исходным показателем Hoehn и Yahr менее 2 по сравнению с больными, у которых исходная оценка по Hoehn и Yahr составляла 2 и более баллов (отношение рисков 0,15 и 0,46; Р=0,06).
ТЯЖЕСТЬ ДИСКИНЕЗИЙ
Через 48 месяцев после начала исследования 12 (13%) из 91 больного в группе прамипексола отмечали дискинезии, причем 4 из 12 квалифицировали дискинезию как слабо инвалидизирущую. В группе левадопы присутствие дискинезий отмечали 32 (32%) из 101 больного, причем 6 считали дискинезию слабо инвалидизирующей, а 1 умеренно инвалидизирующей. Остальные пациенты в обеих группах (8 в группе прамипексола и 25 в группе левадопы) не считали, что дискинезия ограничивает их возможности.
ДРУГИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЯВЛЕНИЯ
Из Таблицы 4 видно, что отеки (Р<0,001), сонливость (Р=0,005) и целлюлит (Р=0,01) развивались достоверно чаще в группе прамипексола. Учащение мочеиспускания (Р=0,01) и грыжа (Р=0,002) чаще встречались в группе левадопы. Сонливость в группе прамипексола развивалась главным образом в фазе эскалации, тогда как целлюлит и отеки имели тенденцию к появлению на более поздних этапах исследования.
Для пациентов из группы прамипексола, у которых зарегистрирован 1 и более эпизодов сонливости, среднее значение числа дней, когда они чувствовали сонливость, по отношению к общему числу дней участия в исследовании составило 46,4+36,2%, а в группе левадопы 17,5+32,9%. Из общего числа 103 явлений сонливости, зарегистрированных в группе прамипексола, 39 (38%) были оценены исследователем или координатором как имеющие умеренную до сильной интенсивность, в группе левадопы таких явлений было 12 (22%) из 48. Из 12 пациентов, которые прекратили участие в исследовании из-за сонливости, 8 квалифицировали сонливость как «внезапную» или «неожиданную», а у 5 пациентов приступы сонливости наступали, когда они вели машину. 1 пациент, который был рандомизирован в группу левадопы и исключен из протокола из-за сонливости определял сонливость как «повышенную сонливость в дневное время».
Для пациентов из группы прамипексола, у которых зарегистрирован 1 и более эпизодов отека, среднее значение числа дней, когда они имели отеки, по отношению к общему числу дней участия в исследовании составило 46,1+37,4%, а в группе левадопы 30,6+31,7%. Из общего числа 125 явлений отечности, зарегистрированных в группе прамипексола, 49 (35%) были оценены исследователем или координатором как имеющие умеренную до сильной интенсивность, в группе левадопы таких явлений было 11 (23%) из 41.
Зарегистрировано 7 серьезных явлений, связанных с вождением автомобиля. Два явления произошли у 2 пациентов, рандомизированных в группу левадопы, и 5 у 4 пациентов, рандомизированных в группу прамипексола. 1 из 2 пациентов в группе левадопы заявил о том, что «заснул за рулем». Из 5 явлений в группе прамипексола 2 пациента описали 3 явления как «заснул» или «внезапно заснул» за рулем.
УНИФИЦИРОВАННАЯ ШКАЛА ОЦЕНКИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Среднее улучшение общей, двигательной и обычной повседневной активности по шкале UPDRS от исходного уровня до 48-го месяца исследования было выше в группе левадопы, чем в группе прамипексола (Таблица 5). В каждой лечебной группе начальное улучшение показателя UPDRS с течением времени ослабевало со скоростью около 3 баллов UPDRS в год, однако различие между группами сохранялось (Рисунок 3). Среднее улучшение ментального статуса по шкале по сравнению с исходным уровнем было выше при каждом посещении в группе прамипексола по сравнению с группой левадопы, однако различие не достигало уровня статистической достоверности (Рисунок 3, Таблица 5).
Изменение показателя UPDRS за 13 недель по сравнению с исходным достоверно коррелировало со временем до развития дискинезий (отношение рисков 0,97; 95% ДИ 0,95-1; Р=0,05), но не соотносилось достоверно с временем до развития слабости движений (отношение рисков 1; 95% ДИ 0,98-1,03; Р=0,82). После внесения поправки на кратковременное улучшение по шкале отношение рисков для времени до развития дискинезий оставалось таким же, как показано в Таблице 3 (отношение рисков 0,39; 95% ДИ 0,26-0,6; Р<0,001).
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
Общая оценка качества жизни по шкалам PDQUALIF и EuroQol VAS в обеих группах улучшилась примерно на 2 балла за первые 6 месяцев и затем снижалась с течением времени примерно на 1 балл в год. Через 48 месяцев различие в средних значениях оценки между группами не достигло уровня статистической достоверности как по шкале PDQUALIF, так и по EuroQol VAS.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наши данные показали, что через 4 года лечения у 74% пациентов, распределенных в группу левадопы, развились дофаминергические осложнения (слабость движений, дискинезии, феномен «включения-выключения»), а в группе пациентов, получавших в начале исследования прамипексол, таких больных было 52%. Различие в результатах между лечебными группами было наиболее впечатляющим в отношении дискинезий (54% в группе левадопы и 25% в группе прамипексола) и слабости движений (63 и 47%, соответственно). Различие в степени риска развития дискинезий и слабости движений сохранялось даже после внесения поправки с учетом ранних симптоматических изменений по шкале UPDRS, следовательно, можно считать, что выявленные осложнения не зависели от степени ранних улучшений по шкале UPDRS.
Наши данные о степени выраженности дискинезий отличаются от данных предыдущего исследования, в котором сравнивали тяжесть дискинезий через 5 лет лечения у пациентов, получавших ропинирол или левадопу (14). В исследовании ропинирола развитие «инвалидизирующих» дискинезий, которые подразделяли на слабо, умеренно, сильно или полностью инвалидизирующие по ответам на 33 вопроса UPDRS в любое время в течение 60 месяцев исследования, отмечено у 14 (7,8%) из 179 пациентов в группе ропинирола и 20 (22,4%) из 89 пациентов из группы левадопы. Мы регистрировали дискенизии в определенный момент исследования, т.е. при посещении через 48 месяцев лечения; при этом дискинезии развивались у 4 (4,4%) из 91 пациента в группе прамипексола и 7 (6,9%) из 101 пациента в группе левадопы. Эти различия наблюдались, несмотря на равенство среднего количества левадопы, которое получали пациенты, распределенные в группу левадопы, к концу исследования: 753+398 мг/сут в исследовании ропинирола и 702+461 мг/сут в исследовании прамипексола. Более низкую частоту инвалидизирующих дискинезий в нашем исследовании можно отчасти объяснить тем, что ранние дискинезии носили транзиторный характер и легко купировались подбором доз.
Наше наблюдение о большей частоте случаев застывания в группе прамипексола по сравнению с группой левадопы совпадает с аналогичными наблюдениями при использовании других агонистов дофамина (14). В исследовании ропинирола повышение частоты застывания при ходьбе наблюдалось у 57 (32%) из 178 пациентов, получавших ропинирол, и 22 (25%) из 88 пациентов, получавших левадопу. Необходимо продолжить исследование значимости ранних двигательных осложнений для пациентов, их влияния на функцию и прогноз длительной инвалидизации.
У пациентов, рандомизированных в группу прамипексола, отмечалась тенденция к более раннему развитию, повышению частоты и степени выраженности сонливости, о чем свидетельствует больший процент больных, исключенных из протокола и более продолжительное время, когда больные испытывали сонливость. Признаки, указывающие на развитие непреодолимой сонливости в дневное время и риск засыпания за рулем до конца не установлены, однако данные нашего исследования дают основания считать, что риск развития сонливости у пациентов, получающих прамипексол, выше, чем у пациентов, получающих левадопу. Эти наблюдения противоречат данным проведенного недавно проспективного исследования у большого числа больных, страдающих болезнью Паркинсона, которое не выявило связи сонливости в дневное время и засыпания за рулем с какими-либо специфическими противопаркинсоническими препаратами или классами препаратов (15). Пациентов, испытывающих сонливость и засыпающих в периоды бездействия, независимо от того, какие препараты они принимают, необходимо инструктировать о недопущении вождения автомобиля или иных действий, при которых засыпание представляет опасность.
В нашем исследовании частота отеков, обусловленных прамипексолом, была выше, чем в предыдущих исследованиях (16). Механизм развития отеков, вызванных агонистами дофамина, не установлен, однако это явление носит обратимый характер и исчезает после отмены или снижения дозы препарата. В предыдущих исследованиях было показано, что отеки, индуцированные прамипексолом, могут влиять на функцию, и в нашем исследовании 6 пациентов, рандомизированных в группу прамипексола, у которых развились отеки, досрочно выбыли из протокола. Необходимо продолжить исследования влияния отеков в долгосрочной перспективе, особенно в связи с тем, что 6 из 7 пациентов с целлюлитом из группы прамипексола, имели отеки в анамнезе.
В группе левадопы нарушения и инвалидизация, которые определяли по параметрам UPDRS, были ниже, чем в группе прамипексола, при этом различия между группами в двигательной активности и выполнении повседневных действий оставались относительно стабильными в течение 4 лет при параллельном снижении балльности по шкале UPDRS с течением времени. Остается непонятным, почему оценки по шкале UPDRS в группе прамипексола так и остались ниже, несмотря на разрешение назначать левадопу с открытой этикеткой и другие противопаркинсонические средства. Возможно, пациенты и врачи посчитали начальный эффект лечения по шкале UPDRS достаточным и при назначении последующего лечения исходили из достигнутого эффекта (2). Возможно также, что присутствие агониста дофамина может снижать дофаминергическую активность левадопы, например, путем конкурентного подавления или негативной регуляции постсинаптических нигростриарных рецепторов дофамина.
Средние различия между группами в показателях повседневной активности, которые оценивали по шкале UPDRS, в нашем исследовании были аналогичными данным более ранней публикации, в которой сделан вывод об отсутствии достоверных различий между группами, пациенты в которых получали ропинирол или левадопу (14). В исследовании ропинирола незарегистрированные значения не вычислялись, как это было сделано в нашем исследовании, поэтому отсутствие достоверных различий между группами можно объяснить малым размером анализируемой совокупности. При проведении длительных клинических исследований стратегия включения в анализ всех рандомизированных больных считается более целесообразной по сравнению с анализом данных только тех больных, которые завершили лечение. Правильность такого подхода подтверждается нашим исследованием, в котором отсев к 48-му месяцу составлял 40%, причем процент исключенных больных в разных группах был также различным. Считая целесообразным восполнение пропущенных данных при анализе, возможную погрешность можно минимизировать путем сохранения рандомизированных групп, а статистическую мощность повысить за счет учета при анализе всей совокупности рандомизированных пациентов. Для того чтобы исключить искусственное завышение мощности за счет внесения вычисленных данных вместо пропущенных, мы проводили этот процесс многократно, что позволило снизить влияние неопределенности, связанной с данной процедурой (13).
В нашем исследовании не выявлено достоверных различий в качестве жизни между двумя лечебными группами за 4 года наблюдения. Различия в частоте дофаминергических осложнений и балльности по UPDRS не привели к различиям между средними групповыми значениями показателей шкалы оценки здоровья в связи с болезнью (PDQUALIF) или шкалы EuroQol VAS. Можно предположить, что эти инструменты не способны выявить различия в средних групповых кумулятивных эффектах исследуемых видов лечения, или различия в качестве жизни между двумя группами были непоследовательными.
В подгруппе больных (n=82), получавших прамипексол, степень ослабления стриарного захвата 123I-b-СIТ - маркера рецептора переносчика дофамина, была на 40% ниже, чем у пациентов, получавших левадопу в течение 46 месяцев (4). Однако пока не установлено отражает ли снижение активности переносчика дофамина, которую определяют по стриарному захвату 123I-b-СIТ, лучшую выживаемость нейронов или только разную регуляцию рецепторов переносчика дофамина. Данных, подтверждающих клиническое преимущество прамипексола, соответствующее преимуществу по уровню маркеров, пока не получено.
Наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, выводы, которые можно сделать на основании его результатов, ограничиваются сравнением двух лечебных подходов: сначала лечения прамипексолом и затем левадопой с открытой этикеткой и сначала лечения леводопой и затем леводопой с открытой этикеткой. Мы не изучали эффективность применения сначала леводопы, а затем агониста дофамина, что могло привести к нивелировке различий между двумя лечебными группами, а также в показателях UPDRS. Во-вторых, мы не изучали экономическую эффективность применения прамипексола по сравнению с леводопой, что является очень важным вопросом, учитывая значительно более высокую стоимость прамипексола по сравнению с левадопой (17). Этот вопрос должен стать предметом следующих исследований.
В заключение необходимо отметить, что применение в течение 4 лет исследования прамипексола в качестве первого препарата привело к снижению частоты дискенезий и слабости движений и снижению относительного ослабления стриарного захвата 123I-b-СIТ по сравнению с левадопой. С другой стороны, первичное лечение леводопой приводило к снижению частоты застывания, сонливости и отечности, а также обеспечивало более надежный контроль симптомов, который оценивали по шкале UPDRS, по сравнению с первичным лечением прамипексолом. Оба препарата обеспечивали одинаковое улучшение качества жизни. Прамипексол и левадопа имеют разные профили эффективности и безопасности. Эти различия недостаточны для того, чтобы определить оптимальный режим лечения; таким образом, представляется целесообразным назначать в качестве первого препарата дофаминергической терапии при болезни Паркинсона как прамипексол, так и левадопу. Для того чтобы определить, какой из указанных режимов лечения превосходит другой по показателям нарушения функции, инвалидизации и качества жизни, необходимо продолжить исследования.
ТАБЛИЦЫ И РИСУНКИ
Таблица 1.
Основные характеристики
Переменная
Завершили исследование
Исключены из протокола
Прамипексол
(n=83)Левадопа
(n=100)Прамипексол
(n=68)Левадопа
(n=50)Возраст, годы
61,1 (9,6)
60,8 (9,8)
62,1 (10,8)
61,0 (11,9)
Число мужчин (%)
50 (60,2)
68 (68,0)
46 (67,7)
31 (62,0)
Число белых пациентов (%)
79 (95,2)
96 (96,0)
65 (95,6)
47 (94,0)
Время после постановки диагноза, годы
1,4 (1,3)
1,8 (1,7)
1,6 (1,6)
1,8 (1,7)
Число пациентов, получавших ранее левадопу (%)
20 (24,1)
15 (15,0)
20 (29,4)
15 (30,0)
Число пациентов, получавших элдеприл перед началом исследования (%)
14 (16,9)
21 (21,0)
16 (23,5)
13 (26,0)
Число пациентов, получавших амантадин перед началом исследования (%)
12 (14,5)
15 (15,0)
9 (13,2)
8 (16,0)
Число пациентов, получавших антихолинергетики перед началом исследования (%)
5 (6,0)
6 (6,0)
3 (4,4)
1 (2,0)
Балльность по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона
Суммарная 31,6 (12,4)
29,3 (12,2)
33,7 (13,0)
34,7 (13,5)
Ментальный статус 1,1 (1,2)
0,7 (1,0)
1,5 (1,4)
1,2 (1,2)
Повседневная активность 8,7 (4,1)
7,8 (3,8)
9,5 (4,0)
9,2 (4,2)
Двигательная активность 21,9 (8,9)
20,8 (9,4)
22,7 (9,5)
24,3 (9,8)
Распределение больных по стадиям Hoehn и Yau (%)
1,0 12 (14,5)
18 (18,0)
8 (11,8)
5 (10,0)
1,5 11 (13,5)
16 (16,0)
12 (17,7)
4 (8,0)
2,0 43 (51,8)
58 (58,0)
35 (51,5)
26 (52,0)
2,5 16 (19,3)
7 (7,0)
9 (13,2)
9 (18,0)
3,0 1 (1,2)
1 (1,0)
4 (5,9)
6 (12,0)
Шкалы оценки качества жизни
Шкала оценки качества жизни при болезни Паркинсона
28,2 (9,9)
24,5 (10,4)
30,6 (13,6)
31,0 (12,2)
Европейская визуальная аналоговая шкала
76,3 (14,3)
79,2 (11,5)
73,6 (17,1)
74,4 (12,4)
Если не указано иначе значения представлены в виде средних со стандартными отклонениями. Баллы по шкале оценки качества жизни при болезни Паркинсона от 0 до 100 (чем ниже балл, тем выше качество жизни); Европейская визуальная аналоговая шкала: от 0 до 100 (чем выше балл, тем выше качество жизни).
Таблица 2.
Применение препаратов в период лечения
Прамипексол
(n=151)Левадопа
(n=150)Изменение дозового уровня
Повышение на 1 уровень
Повышение на 2 уровня
Снижение на 1 уровень
Снижение на 2 уровня
14
2
6
2
14
5
2
0
Левадопа с открытой этикеткой
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
0
109
0
89
Элдеприл
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
30
21
34
22
Амантадин
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
21
11
23
21
Антихолинергетики
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
8
4
7
7
Ингибиторы катехол-О-метил трансферазы
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
0
3
0
4
Антидепрессанты
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
6
46
6
45
Анксиолитики
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
2
18
3
22
Антипсихотические средства
С начала исследования
Назначение в ходе исследования
0
7
0
2
Таблица 3.
Эффект лечения по показателям дофаминергической активности
Показатель
Прамипексол
Число больных (%)
(n=151)Левадопа
Число больных (%)(n=150) ОР (95% ДИ)
Р
Первое дофаминергическое осложнение**
78 (51,7)
111 (74,0)
0,48 (0,35-0,66)
<0,001
Слабость движений
71 (47,0)
94 (62,7)
0,68 (0,49-0,93)
0,02
Дискинезии
37 (24,5)
81 (54,0)
0,37 (0,25-0,56)
<0,001
Включение-выключение
10 (6,6)
12 (8,0)
0,64 (0,26-1,59)
0,34
Застывание
56 (37,1)
38 (25,3)
1,70 (1,11-2,59)
0,01
Дистония в период выключения
53 (35,1)
69 (46,0)
0,73 (0,51-1,06)
0,10
ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков.
* Все виды анализа проводили со стратификацией по исследователям. Отношение рисков = отношение риска достижения оценочного показателя на единицу времени для пациентов, рандомизированных для получения прамипексола, к соответствующему отношению для пациентов, рандомизированных в группу левадопы.
** Первое появление слабости движений, дискинезий или включения-выключения.Таблица 4.
Неблагоприятные явления по лечебным группам и фазам исследования
Прамипексол
Число больных (%)
(n=151)Левадопа
Число больных (%)
(n=150)Р
Отек*
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
64 (42,4)
11
38
14
22 (14,7)
3
13
6
<0,001
Периферический отек
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
34 (22,5)
7
17
10
9 6,0)
2
4
3
<0,001
Сонливость
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
56 (36,4)
35
13
7
32 (21,3)
13
13
6
0,005
Галлюцинации
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
22 (14,6)
10
4
8
12 (8,0)
2
3
7
0,10
Целлюлит
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
7 (4,6)
0
3
4
0 (0,0)
0,01
Учащение мочеиспускания
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
5 (3,3)
1
3
1
16 (10,7)
5
5
6
0,01
Грыжа
Эскалация
С 11 недели до 23,5 мес
с 23,5 мес до 48+ мес
1 (0,7)
0
0
1
12 (8,0)
1
2
9
0,002
* Отек включает периферический отек, локализованный отек, генерализованный отек, лицевой отек, отек языка, периорбитальный отек и лимфедему.
Таблица 5.
Средние значения изменений по сравнению с исходным уровнем через 48 месяцев по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона
Баллы
Прамипексол
Число больных (%)
(n=151)Левадопа
Число больных (%)
(n=150)Лечебный эффект (95% ДИ)
Р
Суммарный UPDRS
-3,2 (17,3)
2,0 (15,4)
-5,9 (-9,6; -2,1)
0,003
Двигательная активность
-1,3 (13,3)
3,4 (12,3)
-4,9 (-7,8; -1,9)
0,001
Повседневная активность
-1,7 (5,4)
-0,5 (4,7)
-1,4 (-2,5; -0,2)
0,02
Ментальный статус
-0,3 (1,6)
-0,8 (1,6)
0,3 (-0,1; 0,7)
0,10
*Даны средние значения (стандартное отклонение). Отрицательные значения указывают на ухудшение, положительные - на улучшение.
**Лечебный эффект - различие в средних значениях между группами (прамипексол, левадопа).
Распределены в группу прамипексола (n=151)
Получили прамипексол (n=151)
Распределены в группу левадопы (n=150)
Получили левадопу (n=150)
Потеряны для наблюдения (n=1)
Прекратили терапию прамипексолом (n=67)
Сонливость (n=17)
Отеки (n=5)
Сонливость и отеки (n=1)
Усиление симптомов БП (n=8)
Тошнота/Рвота (n=4)
Галлюцинации/Спутанность сознания (n=4)
Дискинезии (n=0)
Потеря интереса (n=10)
Другие симптомы и сопутствующие заболевания (n=16)
Не включены в фазу продолженного исследования (n=8)
Потеряны для наблюдения (n=1)
Прекратили терапию левадопой (n=49)
Сонливость (n=1)
Отеки (n=0)
Усиление симптомов БП (n=8)
Тошнота/Рвота (n=6)
Галлюцинации/Спутанность сознания (n=4)
Дискинезии (n=3)
Потеря интереса (n=8)
Другие симптомы и сопутствующие заболевания (n=12)
Не включены в фазу продолженного исследования (n=7)
Проанализированы (n=151)
Исключены из анализа (n=0)
Проанализированы (n=150)
Исключены из анализа (n=0)
| Январь 2006 г. |
