Влияние леводопы в комбинации с лечебной физкультурой на восстановление моторных функций после инсульта: проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование

K. Scheidtmann, W. Fries, F. Müller, E. Koenig

Резюме

Обоснование. Нарушение двигательных функций обычно обусловлено гемиплегией, развивающейся после инсульта. Единственным методом восстановления двигательных функций у таких больных всегда была лечебная физкультура. Однако, подключение препаратов амфетаминового ряда к физическим упражнениям улучшает степень восстановления моторных функций у животных, вероятно, благодаря повышению концентраций норадреналина в центральной нервной системе. Нашей целью была оценка возможностей леводопы в плане усиления эффективности лечебной физкультуры при гемиплегии.

Методы. Мы провели проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, в которое включили 53 больных, перенесших первый инсульт. В первые 3 недели больные получали леводопу в дозе 100 мг или плацебо один раз в сутки, в сочетании с лечебной физкультурой. В течение последующих 3 недель больные получали только лечебную физкультуру. Количественную оценку моторных функций проводили еженедельно по шкале RMA (Rivermead motor assessment).

Результаты. Шесть больных исключили из анализа, поскольку у них развились осложнения не-неврологического характера. При использовании леводопы восстановление моторных функций через 3 недели шло достоверно лучше (улучшение показателей RMA на 6.4 балла), чем в группе плацебо (4.1 балла), причем этот результат не зависел от исходной степени нарушений (р < 0.004). Клинические преимущества в группе леводопы сохранялись и через 3 недели после прекращения приема препарата. К концу исследования увеличение суммарного балла по RMA в группе леводопы составило 8.2 балла, а в группе плацебо – 5.7 баллов (р = 0.020).

Интерпретация. Разовый прием леводопы хорошо переносится и, в сочетании с лечебной физкультурой, ускоряет восстановление двигательных функций у больных с гемиплегией. Учитывая минимальную выраженность ее побочных действий, леводопа может стать компонентом схем реабилитации пациентов после инсульта.

---

Введение

На состояние головного мозга взрослого человека влияет сенсорная стимуляция, уровень двигательной активности, повреждение конечностей или мозговых структур¹. Поведенческие последствия способности головного мозга к нейрональной реорганизации играют важную роль в функциональном восстановлении после повреждения. По мере углубления наших знаний о принципах, биохимических механизмах и вовлеченных нейрональных путях, разрабатываются и новые возможности лечения – например, применение лечебной физкультуры² для лечения гемиплегии, вызванной поражением центральных мотонейронов вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. Лечебная физкультура подразумевает повторные упражнения, основывающиеся на выполнении определенных заданий и направленные на улучшение двигательных функций³. Индуцированные этими упражнениями изменения в кортикальных отделах, отвечающих за моторные функции, можно в настоящее время документировать с помощью функциональных методов визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография или магнитно-резонансная томография⁴.

В поддержании пластичности головного мозга особенно важную роль играют конкретные нейротрансмиттеры. Например, известно, что катехоламины участвуют в постнатальном развитии головного мозга в ходе критических периодов развития⁵. Аналогичным образом, специальные эксперименты показали, что у взрослых животных на пластичность головного мозга, индуцированную двигательной активностью, можно повлиять системным⁶ или интравентрикулярным⁷ введением амфетаминов и норадреналина⁸. Однако амфетамины не оказывают реального эффекта без одновременного проведения лечебной физкультуры^6,9. Ускорение восстановления двигательных функций, по-видимому, зависит от повышения концентрации норадреналина в синапсе, что приводит к стимуляции рецепторов к норадреналину¹⁰.

Несмотря на хорошие результаты экспериментов на животных, клинических исследований этих веществ, в которых изучалась бы их способность уменьшать последствия приобретенного поражения головного мозга, проведено совсем немного^11-13. Системное введение норадреналина может оказывать потенциально опасные побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему, хотя клинически значимых нежелательных явлений при этом пока не зарегистрировано^11-13. Тем не менее, нельзя исключить развитие физической и психологической зависимости¹⁴, что ограничивает применение подобных препаратов. Чтобы повысить концентрации норадреналина и одновременно избежать этих побочных действий, прибегают к пероральному назначению леводопы, которая в головном мозге метаболизируется в допамин, а затем до 5% его превращается в норадреналин¹⁵. На периферии метаболизм леводопы блокируется ингибитором декарбоксилазы, который не переходит через гематоэнцефалический барьер¹⁵.

Наша цель заключалась в исследовании вопроса, может ли назначение разовых доз леводопы перед каждым сеансом лечебной физкультуры ускорить восстановление моторных функций после инсульта.

Методы

Больные

В рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование мы включили 53 больных, перенесших первый инсульт, с рентгенологически верифицированным тромбоэмболическим инфарктом мозга, которые последовательно направлялись в нашу реабилитационную клинику из отделения неотложных состояний (рисунок 1). Инсульты могли иметь место в пределах от 3 недель до 6 месяцев до начала исследования. Из исследования исключали больных с большими или малыми депрессиями (в соответствии с критериями DSM IV), имевшими место до или во время исследования, а также тех, кто получал терапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или трициклическими антидепрессантами (рисунок 1). Все пациенты давали информированное согласие на участие; исследование было утверждено местным этическим комитетом.

Рандомизация 53 больных

Леводопа: 26 больных	Плацебо: 27 больных
Прерывание терапии: 4	Прерывание терапии: 2 больных
2 – пневмония	1 - цистит
1 – ортопедическое осложнение	1 - выписан
1 – выписан
Проанализировано 22 больных	Проанализировано 25 больных

Протокол

Количественную оценку моторных функций проводили по шкале RMA (Rivermead motor assessment)¹⁶, которая была разработана для использования в клинической реабилитологии для оценки функциональных двигательных навыков. Ежедневно пациенты получали стандартный курс лечебной физкультуры, в основе которой лежал принцип выполнения определенных заданий, ориентированный на тренировку передачи предметов, контроль положения тела, ходьбу без посторонней помощи, снижение мышечного тонуса и увеличение объема движений и функции верхних конечностей¹⁷. Двигательные функции оценивали еженедельно на протяжении 6 недель.

В первые 3 недели после рандомизации больные получали либо леводопу по 100 мг в сутки, утром, не менее, чем за 30 минут до занятия лечебной физкультурой, в комбинации с ингибитором декарбоксилазы (карбидопой), или плацебо, которое внешне выглядело так же, как леводопа. На протяжении последующих 3 недель пациенты обеих групп ежедневно занимались лечебной физкультурой в течение часа (с понедельника по пятницу), без медикаментозной терапии; в этот период оценивали стабильность полученного ранее эффекта. Ни исследователи, ни инструкторы по лечебной физкультуре, ни сами пациенты не знали, в какую группу входили пациенты (активного препарата или плацебо). В ходе исследования и в течение 1 недели до него всем больным отменяли все лекарственные средства, которые прямо или косвенно могли повлиять на концентрации норадреналина. Во время ежедневных палатных обходов регистрировали все побочные действия леводопы (сердечно-сосудистые симптомы, тошнота, рвота, психоз) (все пациенты находились в стационаре). В зависимости от конкретной неврологической симптоматики, пациенты получали дополнительную функциональную терапию, например, логотерапию. Ни один пациент не выбыл из исследования из-за побочных действий, хотя у одного больного, получавшего леводопу, в начале исследования отмечалась тошнота.

Анализ данных

Мы сравнивали в двух терапевтических группах суммарный балл моторной активности, а также баллы функциональной активности туловища и нижних конечностей и функциональной активности верхних конечностей. Поскольку шкала RMA носит количественный характер, для анализа данных мы пользовались непараметрическим U-тестом Манна-Уитни. В зависимости от исходного суммарного балла моторной активности мы подразделили пациентов на три группы: тяжелые нарушения (<4, группа леводопы – 7 больных, группа плацебо – 10 больных), умеренные нарушения (4-7, число больных – 8 и 11, соответственно) и легкие нарушения (> 8, число больных – 7 и 4, соответственно). Однако, ввиду небольшого размера этих подгрупп какие-либо выводы о различиях между ними сделать не удалось.

Результаты

В таблице представлены исходные характеристики 47 больных, оставшихся в исследовании. У 38 больных (81%) острое нарушения мозгового кровообращения происходило в бассейне средней мозговой артерии, у одного – в бассейнах средней и передней мозговой артерии, а у 8 (17%) имели место стриктокапсулярные или лакунарные инсульты внутренней капсулы, с поражением пирамидных путей, приведшие к нарушению двигательной активности. Средний суммарный балл по RMA равнялся 6.3. Ни один из больных не мог ходить без посторонней помощи, а 35 из 47 передвигались только в кресле-каталке. Сорок пять из 47 пациентов (96%) не могли пользоваться руками (средний балл функции верхних конечностей по RMA  < 0.5). На рисунке 2 показана положительная динамика двигательных функций (отраженная как разница в баллах RMA) у больных, получавших леводопу и плацебо. В ходе наблюдения у всех больных отмечалось восстановление моторных функций. У тех пациентов, кто перед занятиями лечебной физкультурой принимал леводопу, восстановление двигательной активности шло достоверно лучше, чем у получавших плацебо (рисунок 2). В клиническом плане это означает, например, что пациенты из группы леводопы начинали ходьбу без посторонней помощи раньше и двигались лучше, чем пациенты из группы плацебо; число больных с баллом соответствующей субшкалы RMA, равным 10, составило 11 (50%) в группе леводопы и 7 (27%) в группе плацебо. Подобный же эффект отмечался и в отношении функции верхних конечностей (рисунок 2) (р < 0.015).

Таблица.
Исходные характеристики больных

	Леводопа (n=22)	Плацебо (n=28)
Характеристики
Возраст (среднее и SD), лет	58 (14)	66 (9)
Мужчины/женщины	11/11	15/10
Время после инсульта (среднее и SD), дни	47 (34)	40 (20)
Сторона нарушения мозгового кровообращения
Правая	12	22
Левая	10	3
Балл RMA (среднее и SD)	7.2 (1.02)	5.6 (1.02)

Улучшение двигательных функций за счет дополнительной медикаментозной терапии было практически одинаковым, независимо от исходной степени моторной дисфункции (рисунок 3). Разница в положительной динамике моторных функций между подгруппами была недостоверной. Однако, из-за небольшого размера групп исследование имело низкую статистическую мощность. В течение последних 3 недель исследования и к его завершению степень улучшения двигательных функций сохранялась. Степень улучшения моторных функций у больных с левополушарным и правополушарным инсультом достоверно не различалась, независимо от того, в какую терапевтическую группу входил пациент (данные не представлены).

Обсуждение

Полученные нами данные об улучшении восстановления двигательных функций при применении леводопы один раз в сутки в сочетании с лечебной физкультурой соответствуют результатам других работ, выполненных на животных, и клинических исследований амфетаминов^11-13. Ни в одной из этих работ исследователи не использовали количественные шкалы для оценки моторных функций. Поскольку во всех ранее проводившихся исследованиях амфетаминов⁶ самой активной субстанцией был норадреналин, нашей целью было повышение его концентраций на уровне синапса – например, путем назначения леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы¹⁵. Полученные нами результаты соответствуют экспериментальным и клиническим данным о разрешении гемиплегии при использовании синтетического предшественника норадреналина^19,30.

Для объяснения механизмов повышения пластичности мозга было предложено несколько гипотез. Stroemer и соавт.¹⁰ измеряли усиление образование нейрональных отростков и синаптогенеза в ходе терапии D-амфетамином. Вызванное норадреналином и амфетамином длительное потенцирование может нарушать механизмы обучения и памяти²¹. D-амфетамин ослабляет снижение утилизации глюкозы клетками мозга после односторонней контузии сенсомоторных участков коры и ускоряет восстановление поведенческих реакций^22,23. Можно полагать, что этот эффект является разновидностью сниженного диашизиса, т.е. отдаленного подавления функций. Норадреналин индуцирует пластичность в программирующих структурах головного мозга, т.е., в контролирующей системе лобной коры²⁴. Более того, повышение концентрации норадреналина может привести к неспецифическому повышению мотивации и улучшению настроения. Другая гипотеза²⁵ предполагает модуляцию допаминергических нейронов системы предсказания ошибок, поскольку ускорение восстановления, по-видимому, не ограничивается центральными мотонейронами, но имеет место также и при афазии²⁶.

Мы не можем установить, какие из этих механизмов приводят к ускоренному восстановлению двигательных функций, наблюдавшемуся в нашем исследовании. Мы не проводили систематической оценки групповых различий в степени когнитивного дефицита, которые могли повлиять на процесс восстановления. Более того, мы не можем исключить возможность того, что на восстановление могла повлиять локализация инсульта (левополушарный или правополушарный), поскольку число тех и других пациентов в каждой группе было не вполне сопоставимым; из исследования пришлось исключить большее число пациентов с правополушарными нарушениями, поскольку имевшаяся у них тяжелая тотальная афазия не позволяла им дать информированное согласие на участие в исследовании. Научных работ, посвященных вопросу о степени влияния когнитивных функций на восстановление моторики после инсульта, очень мало²⁷. По результатам пилотного исследования у 34 больных²⁸, которое мы проводили паралелльно данному исследованию, в группе леводопы обнаружилась тенденция к улучшению заучивания списка слов без каких-либо количественно измеряемых изменений показателей внимания.

Тем не менее, применение леводопы в сочетании с лечебной физкультурой является эффективным и безопасным методом, улучшающим восстановление двигательных функций после инсульта. В нашем исследовании перед занятием лечебной физкультуры больные принимали леводопу лишь один раз в сутки, во избежание поддержания равновесных концентраций препарата (период его полувыведения из плазмы – максимум 4 часа), поскольку при длительной стимуляции норадренергических рецепторов чувствительность их к норадреналину снижается по механизму обратной связи²⁹. Длительное применение трициклических антидепрессантов у наших больных не улучшало функциональное восстановление.

Исходная степень гемипареза не влияла на восстановление моторных функций. Однако, некоторые подгруппы инсультных больных, по-видимому, лучше отвечают на комбинированное применение медикаментозной терапии и лечебной физкультуры, чем другие. Эту тенденцию следует подтвердить; необходимо установить потенциальный предел улучшения («эффект потолка»), о котором не представлялось возможным судить в нашем непродолжительном исследовании. Кроме того, мы должны определить, в какой степени размер очага поражения и доза леводопы влияют на эффект усиления функционального восстановления.