Опубликовано в журнале:
«Клиническая дерматология и венерология», 2014, №2, с. 75-78Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса
А.А. Халдин1, 2, А.Д. Гилядов, О.Н. Быханова, Д.Р. Исаева
1Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва, 119071, Российская Федерация; 2Центр вирусной патологии кожи, Москва, 129226, Российская ФедерацияGeneric synthetic acyclic nucleosides in causal treatment of herpes simplex relapses
A.A. Khaldin, A.D. Gilyadov, O.N. Bykhanova, D.R. Isaeva
Moscow Sientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Moscow, 119071, Russian Federation; Viral skin pathology center, Moscow, 129226, Russian FederationАктуальность. Появление на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенных ациклических синтетических нуклеозидов требует оценки их эффективности и безопасности для разработки дальнейших рекомендаций по применению в клинической практике. Цель исследования — провести изучение эффективности и безопасности новой формы валацикловира, а также комплаентности лечению. Материал и методы. Проведено изучение эффективности и безопасности препарата Валвир при купировании рецидивов простого герпеса (ПГ). У всех обследованных пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6—8 раз в год. В основном симптомы проявлялись в виде ограниченного зуда. Валвир назначался в стадии предвестников по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Результаты. Отмечено, что во всех случаях начала приема препарата на стадии предвестников ПГ вирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Все пациенты отметили положительную настроенность на терапию в дальнейшем, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Заключение. Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов простого герпеса с хорошим профилем безопасности.
Ключевые слова: простой герпес, лечение, ациклические нуклеозиды, валацикловир, Валвир.
Relevance. Launching of generic synthetic acyclic nucleosides to the Russian pharmaceutical market requires an assessment of their efficacy and safety in order to develop further recommendations for application in clinical practice. Objective. To study efficacy and safety of a new form of valaciclovir as well as treatment compliance. Material and methods. Efficacy and safety of Valvir in arresting herpes simplex relapses were studied. All the examined patients had severe herpetic infections with a relapse rate of at least 6—8 times a year. Limited itching was the main symptom. Valvir was administered at the premonitory phase at a dose of 500 mg (1 tablet) BID for 5 days. Results. In all cases of administration of the drug, the viral process was stopped at the premonitory phase of GS and no clinical manifestations occurred. All patients were positively disposed to further therapy; some patients expressed willingness to prolonged drug intake. Conclusion. Valvir is highly effective in arresting herpes simplex relapses and has a good safety profile.
Key words: herpes simplex, treatment, acyclic nucleosides, valacyclovir, Valvir.
Этиотропная терапия простого герпеса (ПГ) является общепризнанным подходом к лечению острых проявлений вирусной инфекции и профилактике ее обострений, входя во все международные стандарты и рекомендации. Основанием для этого служат многочисленные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования, а также многолетний положительный опыт применения противовирусных средств при лечении пациентов с различными формами ПГ. Современные этиотропные противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) по уровню доказательности относятся к группе А [1, 2].
История этиотропной терапии насчитывает более полувека. Так, первые средства, этиотропные к вирусу ПГ (ВПГ), открыты в 50-х годах, а применяться в клинике стали в начале 60-х годов прошлого века. Однако уже в 80-х годах разработка новых противовирусных препаратов значительно ускорилась, так как к этому времени были определены основные мишени для их возможного фармакологического действия. К числу таких мишеней относятся следующие инфекционные механизмы: проникновение вируса в клетку-хозяина, репликация генома ВПГ, синтез и транскрипция вирусной ДНК, а также «сборка» зрелого возбудителя. Первыми этиотропными химиопрепаратами, предложенными для лечения ПГ, были идоксиуридин (или йоддезоксиуридин) и трифтортимидин. Однако из-за высокой токсичности они не нашли применения в клинической практике. В конце 60-х годов был создан первый противогерпетический препарат для перорального применения — рибавирин (виразол). Надо отметить, что он также явился и первым синтетическим ациклическим аналогом естественных нуклеозидов. Среди отечественных химиопрепаратов, которые в разные годы были созданы и применялись в клинической практике при ПГ, были бонафтон, алпизарин и флакозид [3].
Однако только в 1974 г. появление первого современного аналога ациклических естественных нуклеозидов — ацикловира — позволило сделать значительный шаг вперед в этиотропной терапии герпетической инфекции. Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов, по сравнению с другими противовирусными препаратами, во многом уникален. Если опустить фармакологические тонкости, то он базируется на следующем. Во-первых, ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам ВПГ, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к вирусу без вмешательства в биохимические процессы свободных от него клеток организма. Во-вторых, герпесвирусная тимидинкиназа (гуанилаткиназа) связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная — это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств, даже при их длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.
Следующим шагом, позволившим повысить эффективность этиотропной терапии и ее комплаентность, стал синтез двух предшественников ациклических синтетических нуклеозидов — валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) и фамцикловира (пероральная форма препарата-предшественника пенцикловира).
Препарат валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет более высокую биодоступность (54%) и длительность полувыведения (10—20 ч). Это в свою очередь позволяет снизить кратность приема препарата до 2 раз в сутки, что значительно удобней для пациентов.
В период действия патента единственный препарат валацикловира выпускался под торговой маркой валтрекс. Его эффективность, высокий профиль безопасности и удобство применения неоднократно показаны в многочисленных исследованиях [4—6]. Именно эти исследования позволили валацикловиру занять достойное место в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций.
В настоящее время в связи с окончанием действия патента на рынке появляются новые препараты валацикловира, требующие оценки с позиции их эффективности и безопасности. Одним из таких препаратов является валацикловир компании «Актавис», который с успехом применяется уже в 27 странах мира. В России препарат выпускается под торговым наименованием Валвир. Препарат Валвир (валацикловир компании «Актавис») — европейский аналог валацикловира, которому Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) присвоило код терапевтической эквивалентности АВ. Препарат, имеющий пленочное покрытие, содержит в качестве активного вещества 611,70 мг валацикловира гидрохлорида гидрата, соответствующего 500 мг валацикловира, а также вспомогательные вещества. Показания к назначению Валвира, схемы и дозы идентичны таковым у валтрекса.
Материал и методы
Для оценки эффективности и безопасности препарата Валвир нами проведено его изучение при купировании рецидивов ПГ. Под наблюдением находились 30 пациентов, из них 19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 25 до 46 лет. У всех пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6—8 раз в год. По локализации высыпаний ПГ у 21 из них была генитальная форма инфекции, у 6 — глютеальная и у 3 — лабиальная. Все пациенты ранее, иногда неоднократно, получали лечение ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, что позволяло ретроспективно оценить сравнительный клинический эффект и безопасность терапии. Диагноз ПГ ставился на основании типичной дерматологической картины. У всех пациентов обострение начиналось с появления предвестников различной степени выраженности. Симптомы инициальных проявлений рецидива носили разнообразный характер, но в основном проявлялись в виде ограниченного зуда.
Дизайн исследования
Для получения наиболее объективных результатов по эффективности и безопасности препарата Валвир было предусмотрено его назначение на стадии предвестников. Для этого на амбулаторном приеме пациентам с частыми рецидивами ПГ предлагалось при появлении первых признаков предвестников нового обострения начать лечение ациклическим нуклеозидом. В случае согласия пациента препарат Валвир выдавался на руки с подробной инструкцией по способу его применения. Схема и дозы были обычными — по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также пациенту выдавался дневник наблюдения, в котором он должен был отмечать наличие симптоматики, ее выраженность, а также фиксировать динамику развития герпесвирусного процесса. Выраженность симптоматики оценивалась в баллах (от 0 до 3). В качестве симптомов фиксировались типичные предвестники рецидива ПГ: гиперемия, отечность, пузырьки, корочки и местные субъективные ощущения. В дневнике наблюдения пациент также отмечал переносимость лечения, фиксируя в нем любые побочные действия терапии в случае их возникновения. В случае рецидива пациенты сообщали о нем по телефону, а после окончания курса лечения им назначали визит. На визите мы вместе с пациентами подробно анализировали дневник наблюдений, уточняли детали и еще раз фиксировали их внимание на возможных побочных или нежелательных эффектах лечения. Также мы просили пациентов дополнительно оценить комплаентность терапии. С этой целью пациенты отвечали на вопросы, которые позволяли оценить удовлетворенность и удобство проведенного лечения. Ответы на каждый из вопросов был градуирован в баллах (от 1 до 5). Более высокая оценка соответствовала большей удовлетворенности пациента.
Результаты исследования
Данные проведенного наблюдательного несравнительного исследования показали, что во всех случаях, когда прием препарата, согласно своему механизму действия, начинался на стадии предвестников, герпесвирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Оценка динамики клинических симптомов в баллах показывала, что через 12 ч после первого приема валацикловира интенсивность субъективной симптоматики, присущей явлениям предвестников, снижалась у 36% пациентов до 1 балла, у 64% — до 2 баллов. До начала лечения у всех больных выраженность различного рода местных реакций оценивалась в 3 балла. На 2-й день терапии у 8 (26,6%) пациентов сохранялись слабо выраженные субъективные явления, а также развивалась небольшая гиперемия. Однако все эти проявления полностью исчезали к 3-му дню лечения. Формирование патогномоничной для ПГ стадии пузырьков не было ни в одном из случаев. Данные клинических результатов исследования представлены на рис. 1. При анализе переносимости терапии валацикловиром и развитии нежелательных или побочных эффектов лечения нетипичных случаев не отмечалось. У 2 пациентов возникали ощущения тошноты, а 1 больная отмечала незначительные головные боли, однако это не потребовало отмены препарата. Все описанные выше реакции укладываются в спектр побочных эффектов, присущих ациклическим синтетическим нуклеозидам.
Рис. 1. Данные результатов клинической эффективности Валвира.
При анализе комплаентности терапии, который базировался на оценке ответов на вопросы пациентов, было отмечено, что все больные удовлетворены результатами лечения. Это было связано с тем, что пациенты впервые были правильно ориентированы на своевременное начало приема противовирусного препарата. Ранее они начинали лечение при уже сформировавшихся пузырьках. Также все пациенты отметили значительное повышение качества жизни, так как быстрое купирование процесса на ранних стадиях обострения не нарушало их нормальной жизнедеятельности. Интересные данные были получены при оценке удобства терапии. Около половины пациентов высоко оценили этот пункт, вторая же половина высказывалась в пользу сокращения кратности приема препарата, так как 2-кратный прием был им не совсем удобен. Благодаря полученному эффекту от проведенного лечения все пациенты отметили положительную настроенность на лечение в дальнейшем. Более того, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Данные по изучению комплаентности терапии представлены на рис. 2.
Рис. 2. Результаты изучения комплаентности терапии Валвиром.
Удовлетворенность результатом терапии 5 баллов - 100% Повышение качества жизни 5 баллов - 87%; 4 балла - 13% Удобство терапии 5 баллов - 56%; 4 балла - 32%; 3 балла - 12% Настроенность на терапию в дальнейшем Да - 60%, Нет - 40% - выбор в пользу пролонгированного приема Заключение
В результате проведенного исследования было доказано, что препарат Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов ПГ и имеет хороший профиль безопасности.
При начале приема Валвира на стадии предвестников он быстро купирует клинические проявления инфекции, что говорит об остановке репликации ВПГ и препятствию в большинстве случаев развития герпетических высыпаний. По оценке пациентов, препарат Валвир значительно повышает качество жизни за счет быстрого прекращения развития герпесвирусного процесса, что дает возможность больным спокойно жить со своим заболеванием и не испытывать от него физического и морального дискомфорта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 6: 1.
2. Division of STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance, 1996, Atlanta: CDC 1997.
3. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес: дерматологические аспекты. М 2002.
4. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S. et al. Valaciclovir versus acyclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: randomized, double blind clinical trial. Genitourin Med 1997; 73: 110.
5. Lebrun-Vignes B., Bouzamondo A., Dupuy A. et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 2: 238—246.
6. Fife K.H., Barbarash R.A., Rudolph T. et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection: results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Sex Trans Dis 1997; 24: 481.
| Июнь 2014 г. |
