Опубликовано в журнале:
«ПСИХИАТРИЯ»; 1; 2010; стр. 48-54.

Эффективность лечения шизофрении спериданом и рисполептом в эквивалентных терапевтических дозах

Колчев А. И.
Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов

Проведено сравнительное изучение эффективности сперидана и рисполепта в лечении шизофрении. В двух группах больных с положительным терапевтическим эффектом применения рисполепта или сперидана производилась замена оригинального препарата на дженерик или наоборот. В течение последующего месяца оценивалась эффективность лечения с использованием шкалы позитивных и негативных симпомов шизофрении (PANSS) шкалы Общего клинического впечатления (CGI), а так же характер и частота нежелательных явлений по шкале UKU. Не обнаружено достоверных различий в результатах применения Рисполепта и Сперидана. Обращено внимание на психологический аспект замены оригинального препарата на дженерик.

Ключевые слова: шизофрения; лечение; Рисполепт; Сперидан; побочные эффекты.

In connection with the discussions on comparability between brand (original) and reproduced (generic) pharmaceutical dosage forms the analysis of therapeutic efficacy and safety of the original Rispolept and Speridan (its generic form) was carried out. Two groups of patients were examined using PANSS-EC scale. Adverse events were assessed with the UKU Scale. Clinical global impressions were evaluated on the Clinical Global Impression Severity scale (CGI - S) and the Clinical Global Impression Improvement scale (CGI - I).

As a result of the conducted studies the equivalence of the original drug and its reproduced form was revealed. Therefore the conclusion is made that Speridan can be used as a complete substitute for tableted form of Rispolept during in-patient and out-patient treatment. However it is impossible to exclude the appearance of psychological side effects in the group of patients, where Rispolept was substituted for Speridan against a background of improvement in their condition during the use of Rispolept. The conducted studies showed that these adverse events were transitory and disappeared against the background of continuing therapy with Speridan.

Key words: schizophrenia; treatment; Rispolept; Speridan; adverse events.

Сопоставимость терапевтической эффективности оригинальных (брендовых) и воспроизведенных (дженериковых) лекарственных средств (ЛС) нередко подвергается сомнению [4]. Такое положение во многом связано с психологической реакцией участников медицинского процесса на появление «новых» препаратов [2]. Проведение специального исследования, направленного на оценку указанного аспекта эквивалентности ЛС, представляется весьма актуальным и своевременным.

Целью настоящего исследования было сравнительное изучение результатов лечения больных шизофренией в условиях последовательной замены оригинального атипичного антипсихотика на дженерик или в противоположной последовательности — с заменой дженерика на оригинальный препарат. В качестве модели для такой работы выбраны два атипичных антипсихотика — сперидан (воспроизведенное ЛС, содержащее рисперидон) и рисполепт (оригинальное ЛС, содержащее рисперидон). Этот выбор не случаен, а обусловлен рядом обстоятельств. Известно, что атипичные антипсихотики реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты в сравнении с типичными нейролептиками [7].

В силу лучшей переносимости они все чаще применяются в клинической практике. Однако широкому использованию брендовых атипичных антипсихотиков мешает их достаточно высокая стоимость. Соответственно появление более доступных дженериковых препаратов, полностью соответствующих по своим качествам оригинальным ЛС, будет способствовать оптимизации лечебного процесса.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При выборе методики настоящего исследования учитывали следующее обстоятельство. Одним из важнейших вопросов, зачастую встающим перед практикующим психиатром в современных условиях, является возможность адекватной замены брендового препарата на его дженерик. Такое изменение назначений часто требуется при выписке больного из стационара или при длительном наблюдении в психоневрологическом диспансере. Соответственно было решено, что программа изучения будет фактически воспроизводить рассмотренные ситуации. В частности, предполагалось провести проспективное наблюдение за двумя естественным образом сформировавшимися группами пациентов, наблюдавшихся в психиатрическом стационаре Санкт-Петербургского психоневрологического диспансера № 7. Первую из этих групп составили больные в возрасте старше 18 лет, страдающие шизофренией или шизотипическим расстройством и получавшие лечение спериданом (в том числе и в составе комбинированной терапии). Причем для включения в исследование считалось необходимым, чтобы у указанных пациентов было достигнуто стойкое улучшение в состоянии, а так же не наблюдались побочные эффекты, препятствующие дальнейшему осуществлению терапии. Во вторую группу включены больные, получавшие рисполепт (в том числе и в составе комбинированной терапии) с таким же положительным эффектом терапии, как и у больных, принимавших сперидан.

После включения в исследование больные обеих групп наблюдались в течение 14 дней (подготовительная стадия) для того, чтобы убедиться в стойкости достигнутого улучшения. В дальнейшем осуществлялся перекрестный перевод пациентов, получавших сперидан, на лечение рисполептом, а лечившихся рисполептом — на терапию спериданом. Перевод с одного препарата на другой производился одномоментно. Результаты перевода отслеживались в течение месяца (основная стадия исследования). В частности, оценивали долю пациентов, успешно переведенных с одного препарата на другой. Успешность перехода определялась стойким сохранением суммы баллов PANSS-EC [3] в течение 4 недель, отсутствием вновь зарегистрированных побочных эффектов по шкале UKU [6]. Клиническая врачебная оценка состояния пациентов и эффективности лечения дополнялась формализованной оценкой с использованием обеих составляющих шкалы общего клинического впечатления (CGI) — шкалы тяжести (CGI-S — Clinical Global Impression Severity) и шкалы улучшения (CGI - I - Clinical Global Impression Improvement) [5]. Кроме того, учитывали долю больных, решивших продолжать терапию препаратом сперидан или рисполепт на момент окончания основной стадии исследования.

Важным условием проведения исследования являлся тот факт, что любые изменения схемы лечения были прерогативой врача. За исключением перевода больного с одного антипсихотика на другой, терапия проводилась по обычным терапевтическим стандартам.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В каждую из групп было включено по 25 пациентов. Обе группы больных, получавшие сперидан и рисполепт, оказались вполне сопоставимы по основным демографическим и клиническим параметрам (табл. 1).

Таблица 1.

Основные демографические и клинические параметры обследованных больных обеих групп до изменений в терапии

Показатель	Сперидан® (n = 25)	Рисполепт® (n = 25)	P
Соотношение по полу (м/ж) — абс (%)	16/ 9; (64/36)	15/10; (60/40)	НЗ1)
Средний возраст (лет) на момент исследования	35,4 ± 6,9	37,5 ± 7,7	НЗ
Диагноз (МКБ-10)
F20.0XX, абс. (%)	17 (68)	18 (72)	НЗ
F20.5XX, абс. (%)	2 (8)	1 (4)	НЗ
F21. X, абс. (%)	2 (8)	3 (12)	НЗ
F21. XX, абс. (%)	4 (16)	3 (12)	НЗ
Средняя длительность заболевания (лет)	6,5 ± 5,3	5,2 ± 5,6	НЗ
Шкала общего клинического впечатления — тяжесть (CGI-S), среднегрупповое значение	3,4 ± 1,7	3,1 ± 1,2	НЗ
Шкала общего клинического впечатления — улучшение (CGI - I), среднегрупповое значение	2,4 ± 1,2	2,3 ± 0,9	НЗ
Шкала позитивных симптомов PANSS-EC, средняя сумма баллов	21,4 ± 6,4	17,1 ± 7,8	< 0,05
Шкала негативных симптомов PANSS-EC, средняя сумма баллов	29,7 ± 8,4	27,5 ± 9,8	НЗ

Здесь и далее НЗ — нет значимых различий.

По основным показателям — распределение по полу, средний возраст, диагностическое распределение, средняя длительность заболевания, степень тяжести заболевания и выраженность общего улучшения по шкале общего клинического впечатления, средняя сумма баллов шкалы негативных симптомов (PANSS-EC) [3] — обе группы не имели достоверных различий. Единственное отличие между группами связано с большей выраженностью позитивных расстройств, оцениваемых по соответствующей шкале PANSS-EC [3], у больных, получавших сперидан.

Следует также отметить, что рассматриваемые показатели вне зависимости от того, какой антипсихотик принимали пациенты, вполне соотносились с критериями включения в исследование. Так, средний балл, отражающий выраженность заболевания и общего улучшения по шкале общего клинического впечатления, соответствовал градациям «легко болен» и «значительное улучшение» [5]. Аналогичным образом средняя сумма баллов по шкалам позитивных и негативных симптомов PANSS-EC [3] свидетельствовала о слабой или умеренной выраженности симптоматики.

В плане дальнейшего анализа результатов исследования важно, что при включении в исследование среднесуточные дозы сперидана и рисполепта были одинаковыми, а их величина свидетельствует о том, что сами антипсихотики используются для проведения купирующей терапии (табл. 2).

Таблица 2

Характер проводимого лечения в изученных группах

Показатель	Сперидан® (n = 25)	Рисполепт® (n = 25)	P
Среднесуточная доза антипсихотика, мг ± ст. отклонение	5,9 ± 2,1	6,0 ± 1,8	НЗ
Сопутствующие назначения, абс. (%)
Клозапин	1 (4)	1 (4)	НЗ
Амитриптилин	—	1 (4)	НЗ
Пиразидол	1 (4)	—	НЗ
Пароксетин	1 (4)	1 (4)	НЗ
Феназепам	2 (8)	3 (12)	НЗ
Ламотриджин	—	1 (4)	НЗ
Циклодол	1 (4)	2 (8)	НЗ

Важно также отметить, что сперидан и рисполепт являются основой проводимого лечения, приближающегося по своему характеру к монотерапии. Во всяком случае, число больных, получавших сопутствующую терапию, невелико. Более того, препараты, использованные одновременно со спериданом и рисполептом, как правило, назначались в низких или очень низких суточных дозировках (клозапин — 125 мг, амитриптилин — 50 мг, пиразидол — 150 мг, феназепам — 1 мг, ламотриджин — 400 мг, циклодол — 2 мг). Наконец вполне соответствовал критериям включения характер наблюдаемых побочных эффектов (табл. 3).

Таблица 3.

Характер побочных эффектов в изученных группах

Побочный эффект, абс. (%)	Сперидан® (n=25)	Рисполепт® (n=25)	Р
Гипокинезия	1 (4)	1 (4)	НЗ
Тремор	1 (4)	—	НЗ
Прибавление в весе	—	1 (4)	НЗ
Нарушение менструального цикла (гипоменорея)	2 (8)	3 (12)	НЗ
Сонливость/ седация	1 (4)	1 (4)	НЗ
Напряжение/внутреннее беспокойство	1 (4)	1 (4)	НЗ

Все нежелательные побочные эффекты (гипокинезия, тремор, прибавление в весе, нарушение менструального цикла — гипоменорея, сонливость/седация, напряжение/внутренние беспокойство) не только наблюдались с одинаковой частотой в обследованных группах, но и степень их выраженности (судя по шкале UKU [6]) во всех случаях расценивалась как «легкая».

Результаты повторного осмотра больных через 14 дней свидетельствовали, с одной стороны, о незначительной положительной динамике состояния, а с другой — о практически полной нивелировке различий между группами по шкалам CGI-S, CGI - I [6], а также позитивных и негативных симптомов PANSS-EC [3] (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика психического состояния через 14 дней подготовительной стадии исследования

Показатель	Сперидан® (n = 25)	Рисполепт® (n = 25)	P
Шкала общего клинического впечатления — тяжесть (CGI-S), средний балл ± ст. отклонение	2,4 ± 1,9	2,7 ± 1,1	НЗ
Шкала общего клинического впечатления — улучшение (CGI - I), средний балл ± ст. отклонение	2,0 ± 1,6	1,9 ± 1,2	НЗ
Шкала позитивных симптомов PANSS-EC, средняя сумма баллов ± ст. отклонение	18,5 ± 7,8	16,2 ± 9,8	НЗ
Шкала негативных симптомов PANSS-EC, средняя сумма баллов ± ст. отклонение	25,5 ± 6,4	24,0 ± 5,9	НЗ

Так, при некотором (большем или меньшем) снижении всех анализируемых показателей исчезало отмеченное выше отличие в средней сумме баллов Шкалы позитивных симптомов PANSS-EC [3].

Что же касается проводимой терапии, то отмечается отчетливое (более чем в два раза) снижение среднесуточных доз сперидана и рисполепта до уровня, используемого при поддерживающей терапии (табл. 5).

Таблица 5.

Лечение больных изученных групп через 14 дней подготовительной стадии исследования

Показатель	Сперидан® (n = 25)	Рисполепт® (n = 25)	P
Среднесуточная доза антипсихотика, мг ± ст. отклонение	2,5 ± 1,2	2,3 ± 1,5	НЗ
Сопутствующие назначения, абс. (%)
Амитриптилин	—	1 (4)	НЗ
Пиразидол	1 (4)	—	НЗ
Пароксетин	1 (4)	1 (4)	НЗ
Феназепам	—	1 (4)	НЗ
Ламотриджин	—	1 (4)	НЗ
Циклодол	1 (4)	1 (4)	НЗ

Через три дня после перевода больных с одного препарата на другой показатели, отражающие клинические особенности состояния, практически не изменялись. Более того, они оставались неизменными вплоть до окончания исследования и потому здесь не приводятся. Практически не претерпевает модификации и проводимая терапия. Так, в ходе дальнейшего исследования среднесуточные дозы сперидана и рисполепта и характер сопутствующих назначений оставались неизменными.

В то же время несколько расширился круг так называемых психологических побочных эффектов, причем как количественно (сонливость/седация, напряжение/внутреннее беспокойство), так и качественно (астения/вялость/повышенная утомляемость, увеличение продолжительности сна, уменьшение продолжительности сна) (табл. 6).

Таблица 6.

Характер побочных эффектов в изученных группах через три дня после изменения терапии

Побочный эффект, абс. (%)	Сперидан ® рисполепт (n = 25)	Рисполепт® сперидан (n = 25)	P
Гипокинезия	1 (4)	1 (4)	НЗ
Тремор	1 (4)	—	НЗ
Сонливость/ седация	3 (12)	3 (12)	НЗ
Напряжение/внутреннее беспокойство	2 (8)	3 (12)	НЗ
Астения / вялость / повышенная утомляемость	3 (12)	2 (8)	НЗ
Увеличение продолжительности сна	1 (4)	1 (4)	НЗ
Уменьшение продолжительности сна	1 (4)	—	НЗ

Следует, однако, иметь в виду, что выраженность этих побочных эффектов во всех случаях оценивалась (согласно шкале UKU [6]) как «легкая». Важно также, что рассматриваемые явления возникали у больных обеих групп — как переведенных с приема сперидана на прием рисполепта, так и переведенных с лечения рисполептом на лечение спериданом.

Указанная ситуация полностью разрешилась уже на седьмой день после изменения терапии. В этот момент круг побочных эффектов сузился даже в сравнении с ситуацией, наблюдающейся до перехода с одного антипсихотика на другой (табл. 7).

Таблица 7.

Характер побочных эффектов в изученных группах через семь дней после изменения терапии

Побочный эффект, абс. (%)	Сперидан ® рисполепт (n = 25)	Рисполепт ® сперидан (n = 25)	Р
Гипокинезия	1 (4)	1 (4)	НЗ
Тремор	— (0)	— (0)	НЗ

Через 28 дней после перевода подавляющее большинство больных (23 в группе перешедших со сперидана на рисполепт и 24 переведенных с рисполепта на сперидан) сообщили о своем желании продолжить лечение тем антипсихотиком, который они принимали на момент окончания исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты проведенного исследования в целом совпадают с данными ряда публикаций, подтверждающих терапевтическую эквивалентность оригинальных и воспроизведенных ЛС [1; 8]. При этом тождество сперидана и рисполепта показано в достаточно часто встречающейся ситуации, когда требуется замена брендового препарата на его дженерик в условиях перехода на поддерживающую терапию и в период ее осуществления.

Косвенным образом результаты проведенного исследования подтверждают сопоставимость рассматриваемых антипсихотиков по эффективности купирующего лечения. Об этом, в частности, свидетельствуют сопоставимые данные обследования больных на момент включения в исследование. Таким образом, результаты работы позволяют заключить, что прием сперидана внутрь вполне может заменить назначение рисполепта в таблетках при лечении больных как в стационаре, так и в амбулаторной практике, причем на любом этапе осуществления терапии.

Следует, однако, иметь в виду, что эта замена на этапе перехода к поддерживающей терапии может быть сопряжена с определенными сложностями. Последние связаны с возможностью манифестации у некоторых больных так называемых психологических побочных эффектов. Они, по всей видимости, вызваны переходом на «новый» антипсихотик на фоне очевидного улучшения в состоянии. Важно, что психологические побочные эффекты возникли, несмотря на то, что программой исследований предусматривались специальные разъяснения, направленные на купирование возможных опасений. В частности, больным объясняли, что сперидан и рисполепт представляют собой одно и то же лекарственное средство — рисперидон. Внимание пациента обращали на то, что упаковки антипсихотиков содержат один и тот же лист-вкладыш и т. д. Тем не менее, для некоторых больных этих разъяснений оказалось недостаточно.

Все же значение этих психологических побочных эффектов не стоит переоценивать. Данные проведенного исследования свидетельствуют о транзиторном характере рассматриваемых явлении и их «легкой» степени выраженности. Очевидно, что для предотвращения возникновения психологических побочных эффектов в ранние сроки после замены антипсихотиков следует более подробно осудить с больным проблему эквивалентности брендовых и дженериковых препаратов.

Наконец результаты проведенного исследования в значительной мере выходят за рамки проблемы сопоставимости оригинальных и воспроизведенных средств. Действительно, замена одного препарата на другой достаточно часто имеет место на этапе перехода от купирующей к поддерживающей терапии широкого круга психических расстройств. В этой ситуации следует обратить самое тщательное внимание на возможность развития психологических побочных эффектов, связанных с рассматриваемым изменением характера лечения.

Комментарий практического врача

Евтушенко В. Я., заместитель главного врача ЦМОКПБ, канд. мед. наук

В практической психиатрии проблема дженериков становится сейчас очень актуальной. Истекли сроки патентной защиты очень многих оригинальных психотропных препаратов. Это обстоятельство создало условия и возможности производства подобных препаратов другими фармацевтическими фирмами, под новым торговым названием и по более низкой цене. Поскольку оригинальные психофармакологические препараты достаточно дороги, дженерики делают лечение новыми лекарственными средствами доступным для более широких слоев населения, что имеет большое медико-социальное значение. И здесь очень важным оказывается реальная сопоставимость лечебного эффекта, достигаемого при помощи дженерика, с лечебным эффектом оригинального препарата.

Имеющиеся в аннотациях указания, что при производстве генерического препарата (дженерика) использовалась та же химическая субстанция, что и в оригинальном препарате, что они обладают «доказанной биоэквивалентностью и терапевтической взаимозаменяемостью», не очень понятны пациенту и совсем неубедительны для врача. Каждый грамотный медик знает, как сильно влияет на лечебное действие активной субстанции так называемые adjuvants — те добавки к ней, которые обеспечивают транспорт, всасываемость и другие дополнительные факторы, комплекс которых и создает определенный фармакологический эффект. Немаловажно и соблюдение технологии фармпроизводства и ее дисциплины, не всегда одинаковое на разных предприятиях. Поэтому в известном определении дженериков как лекарственных средств, обладающих доказанной биоэквивалентностью и терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом аналогичного состава, таится некоторое лукавство. Не секрет, что не все воспроизведенные препараты обладают теми же характеристиками, что и оригинальный препарат. К примеру, любой психиатр знает, что такие столь популярные дженерики оригинального диазепама как седуксен, реланиум (теперь релиум) и сибазон — это ведь совсем не одинаковые лекарства. Каждое из них имеет свои особенности, достоинства, недостатки и круг пациентов, предпочитающих один из этих препаратов другому.

Для практического врача все это очень важно при выборе препарата, назначаемого пациенту.

Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии может быть только при наличии данных сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность. Но далеко не все производители дженериков решаются на исследования подобного плана. В лучшем случае проводятся открытые простые сравнительные исследования. Чаще приходится опираться на собственный опыт, мнения коллег, отзывы пациентов, уже принимавших препарат.

Вот почему серьезное исследование сравнения лечебного действия рисполепта и его дженерика сперидана, проведенное проф. А. И. Колчевым, так интересно практическому психиатру. Это было не простое сопоставление эффекта двух препаратов, а изучение их действия по определенной схеме, на двух группах пациентов, с оригинальной методикой перекрестной смены препаратов после предварительного достижения стабильного эффекта каждого из сравниваемых лекарств — рисполепта и сперидана. Сохранение лечебного действия после окончания периода стабилизации и его тождественность убедительно доказывают одинаковость терапевтического эффекта эквивалентных доз сравниваемых препаратов. Круг нежелательных (побочных) эффектов, таких как гипокинезия, тремор, прибавка в весе, нарушение менструального цикла (гипоменорея), был одинаков при приеме и того, и другого препарата, а степень их выраженности во всех случаях расценивалась как «легкая». Рисполепт и сперидан практически не отличались и по эффективности купирующего действия. Важным индикатором доказательности результатов проведенного исследования явилась оценка пациентов: почти все из тех, что были переведены с рисполепта на сперидан, согласились продолжать терапию спериданом. Таким образом, сперидан вполне может заменить Рисполепт на любом этапе осуществления терапии — как в стационаре, так и в амбулаторной практике.

Приведенные данные согласуются и с нашим клиническим опытом. В Московской области многие психиатры на собственной практике уже убедились в этом. Как справедливо заметил проф. А. И. Колчев, возникающие иногда проблемы имеют во многом психологический характер и связаны с опаской перевода на так называемую копию препарата, как иногда называют дженерик. И здесь, прежде всего, важна убежденность самого врача в тождественности их действия: его уверенность в силе препарата с новым названием передается больному. И, разумеется, пациенту обязательно надо понятными словами объяснить, что сперидан и рисполепт — это одно и то же лекарственное средство, в основе их действия одна субстанция — рисперидон. Мы стремимся также обратить внимание пациента и на то, что производит сперидан серьезная фармацевтическая фирма, с давними традициями, большим авторитетом и высоким уровнем технологии. Для некоторых особенно недоверчивых больных эта информация оказывается важной. А порой появляющиеся сомнения в эквивалентности препаратов быстро проходят с началом лечения. И тогда больные в полной мере оценивают немалую разницу в стоимости этих двух лекарств, что весьма важно для них в условиях современной жизни и становится маленьким источником радости.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Б. Дженерики — мифы и реалии // Remedium. — [Электронный ресурс]. content/ files/library/170.doc (дата обращения: 26.07.2004).
2. Вольская Е., Коковин Л. Сила и слабость генериков: российский рынок воспроизведенных препаратов.
3. Мосолов С. Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепции позитивных и негативных расстройств. — М.: Ристар Ком, 2000. — 238 с.
4. Guberman A., Corman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey // Can. J. Neurol. Sci. — 2000. — Vol. 27, № 1. — P. 37 - 43.
5. Guy W. Clinical Global Impression // ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, revised National Institute of Mental Health. — Rockville, MD, 1976.
6. Lingjaerde O., Ahlfors I., Bech P. et at. The UKU Side Effect Rating Scale // Acta Psychiatr. Scand. — 1987. — Vol. 76, Suppl. 334. — P. 85 - 100.
7. Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications; 2^nd ed. — New York: Cambridge University Press, 2000. — 601 p.
8. Verster G. C., Joubert G., Stevens M. et at. Generic substitution — comparing the clinical efficacy of a generic substitute for fluphenazine decanoate with the original product // S. Afr. Med. J. — 1998. — Vol. 88, № 3. — P. 260 - 262.