Опубликовано в журнале:
«ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ В МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ №4»; стр. 14-18.

Применение комбинированной терапии антидепрессантами для лечения депрессии: взгляд на проблему

Г.Э.Мазо, Т.М.Шманева, А.С.Крижановский
Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Мазо Галина Элевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского НИИ им. В.М.Бехтерева, проф. каф. психиатрии Санкт-Петербургского государственного университета.
Шманева Татьяна Михайловна - аспирант отд-ния биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского НИИ им. В.М.Бехтерева.
Крижановский Александр Сергеевич - клинический ординатор отд-ния биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского НИИ им. В.М.Бехтерева.

Резюме

В статье обсуждается вопрос возможности использования комбинированной терапии антидепрессантами у пациентов с депрессивным расстройством. Представлены современные данные по эффективности и переносимости такой тактики ведения больных. Обсуждены вопросы фармакологической обоснованности разных комбинаций антидепрессантов.

The use of combination therapy with antidepressants in depression treatment: a look at the problem.

G.E.Mazo, T.M.Shm6aneva, A.S.Krizhanovsky
Saint-Petersburg Scientific Research Psychoneurological Institute named V.M.Bekhterev

Summary

The article discusses the possibility of using combination therapy with antidepressants in patients with depressive disorder. Contemporary data on the efficacy and tolerability of such treatment strategy were given. The merits of various combinations of pharmacological antidepressants were considered.

Выбор тактики лечения пациентов с депрессивным расстройством - один из наиболее актуальных вопросов клинической психиатрии. Это связано как с высокой распространенностью депрессии, так и с большим количеством предлагаемых к использованию в случае неэффективности монотерапии антидепрессантами терапевтических подходов. Один из них - комбинированная терапия двумя антидепрессантами.

Возможность такого подхода к лечению пациентов с недостаточным ответом на монотерапию обсуждается в научной литературе, начиная с появления первых антидепрессантов. Однако до настоящего времени подобная тактика ведения пациентов вызывает вопросы и множественные сомнения как исследователей, так и клиницистов. Отношение практических врачей к использованию сочетания разных антидепрессантов существенно изменилось в течение последних двух десятилетий. Имеются данные, полученные на основании опроса врачей, которые свидетельствуют об ограниченном использовании комбинированной терапии антидепрессантами в их практике. Так, в опросе, проведенном в 1991 г. у 118 психиатров в США, использование комбинации антидепрессантов допускалось только в редких случаях [23]. Нельзя исключить, что это связано с тем, что в то время для лечения депрессии применялись трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), сочетанное использование которых требовало особой осторожности. В последние годы комбинированная терапия антидепрессантами чаще используется врачами. Так, по результатам опроса, в 29,8% случаев при отсутствии эффекта от монотерапии антидепрессантами при ведении пациентов с депрессией врачи прибегают к комбинированной антидепрессивной терапии [7].

В настоящее время существует не так много двойных слепых исследований, результаты которых подтверждают эффективность и безопасность применения комбинации двух антидепрессантов. Однако для оптимизации лечения пациентов с терапевтически резистентными депрессиями использование этого метода признается большинством исследователей. Об этом свидетельствует включение возможности применения комбинации антидепрессантов при разработке алгоритмов ведения больных с трудными для терапии депрессиями (Мосолов, 1995) [1, 6, 33].

Однако в анализируемых алгоритмах не уделяется должного внимания вопросу, какие антидепрессанты целесообразно использовать при комбинированной терапии. Основаниями могут служить сопоставление данных клинических исследований с изучением фармакологической обоснованности использования комбинации разных антидепрессантов.

Фармакологическое обоснование лечения с использованием комбинации препаратов состоит в том, что применение двух препаратов вызывает более широкий спектр активности моноаминовых проводящих путей, чем каждого из них в отдельности. Комбинация двух антидепрессантов может означать сочетание двух, трех, а иногда и более механизмов действия. Это связано как с основным механизмом, так и с вторичной фармакологической активностью препаратов, вовлечение которой может иметь дополнительное значение в формировании как терапевтического результата, так и побочных эффектов. При этом применение двух препаратов с идентичным основным механизмом действия (например, двух представителей группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС) не имеет теоретического обоснования.

Анализ современной литературы позволяет выделить три типа комбинированной терапии антидепрессантами, имеющих фармакологическое обоснование, определяющих рациональность их использования (см. рисунок).

Потенцирующий тип комбинированной терапии предполагает использование двух ингибиторов пресинаптического захвата, отличающихся по влиянию на серотониновую и норадреналиновую трансмиссию. Основой для усиления антидепрессивной активности является потенцирование действия за счет фармакокинетического взаимодействия. К такому типу комбинированной терапии относится наиболее часто используемая в клинической практике комбинация СИОЗС и ТЦА. Учитывая центральную роль фармакокинетического взаимодействия, основной недостаток такого подхода - усиление не только тимоаналептического, но и побочных эффектов терапии. Доказательная база для использования комбинации СИОЗС и ТЦА достаточна слабая.

Наиболее оптимистические результаты получены в открытых исследованиях, результаты которых демонстрировали эффективность изучаемых комбинаций и скорость наступления терапевтического эффекта (Мазо, 2005) [21, 30]. В доступной литературе мы нашли всего три двойных слепых контролируемых исследования, но их результаты весьма противоречивы (см. таблицу). Потенцирующий тип комбинации антидепрессантов усиливает риски побочных эффектов, что ведет к необходимости мониторинга электроэнцефалограммы и электрокардиограммы при сочетании ТЦА и СИОЗС [34].

Исследования потенцирующего типа комбинации антидепрессантов
Авторы	Вид исследования	Группы сравнения	Результаты
Fava и соавт., 2002 [13]	Двойное слепое рандомизированное	Флуоксетин + дезипрамин	Отсутствие статистических различий в эффективности
		Флуоксетин + литий
		Флуоксетин 40-60 мг/сут + плацебо
Perlis и соавт., 2004 [26]	Двойное слепое рандомизированное	Флуоксетин + дезипрамин	Отсутствие статистических различий в эффективности
		Флуоксетин + литий
		Флуоксетин 40-60 мг/сут
Nelson и соавт., 2004 [22]	Двойное слепое рандомизированное	Флуоксетин + дезипрамин	Эффективность комбинации доказана по показателю «ремиссия»
		Сравнение: флуоксетин или дезипрамин

Дополняющий тип комбинации предполагает за счет присоединения второго антидепрессанта влияние на нейромедиаторные нарушения, которые не затрагиваются при использовании монотерапии первым препаратом. Наиболее типичный вариант дополняющей комбинации - присоединение к СИОЗС бупропиона, антидепрессанта с преимущественным влиянием на дофаминовую трансмиссию, которая задействована в патогенезе депрессии. При этом типе комбинированной терапии необходимо учитывать, что расширение спектра нейро-медиаторного воздействия может повлиять и на побочные эффекты.

Бупропион - антидепрессант с оригинальным механизмом действия, являющийся ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. Фармакологическая активность бупропиона в большей степени сопряжена с влиянием именно на дофаминовую активность. Имеются убедительные данные, свидетельствующие об эффективности бупропиона для терапии депрессивного расстройства, сравнимой с таковой СИОЗС [24]. Нейрофармакологическое обоснование использования бупропиона в курсах комбинированной терапии связывают с его влиянием на дофаминовую трансмиссию. Задействованность нарушений в дофаминовой трансмиссии в формировании терапевтической резистентности при депрессии в настоящее время обсуждается в научной литературе [4]. Клинический профиль таких состояний характеризуется ангедонией, беспомощностью, страхами, снижением аппетита [16].

Сочетание бупропиона с СИОЗС - терапевтический подход, широко используемый практическими врачами. Так, при опросе 801 практикующего врача 30% рассматривают присоединение бупропиона как один из эффективных подходов при недостаточном эффекте при использовании СИОЗС [20]. Насколько нам известно, в настоящее время нет публикаций о проведении двойных слепых рандомизированных исследований, оценивающих значение добавления бупропиона к терапии другими антидепрессантами. Однако эффективность такого подхода продемонстрирована в сравнительных открытых исследованиях [9, 17]. Кроме того, исследователи, занимающиеся этим вопросом, обращают внимание на дополнительные преимущества данной комбинации (уменьшение сексуальных дисфункций, связанных с использованием СИОЗС) [20].

Синергический тип комбинированной терапии предполагает использование двух антидепрессантов с разным механизмом действия, которые влияют на разные звенья серотониновой и/или норадреналиновой трансмиссии.

К синергетическому типу комбинированного лечения антидепрессантами можно отнести добавление к терапии представителем из группы ингибиторов пресинаптического захвата нейромедиаторов препаратов с другим механизмом действия. При этом типе комбинированной терапии усиление эффективности лечения происходит за счет включения каскада дополнительных механизмов, т.е. не только за счет влияния на обратный захват серотонина, но и посредством множественного воздействия на разнообразные механизмы, способствующие нормализации нейромедиаторного обмена. Примером такого подхода может служить сочетанное использование ингибиторов пресинаптического захвата с антидепрессантами рецепторного действия, к которым относятся миансерин и миртазапин. Миансерин по механизму действия является антагонистом α₂-адренорецепторов. Миртазапин -первый представитель НаССА - норадренергический специфический серотонинергический антидепрессант. Механизм его действия достаточно сложен. Блокируя α₂-адренорецепторы, миртазапин увеличивает высвобождение норадреналина, что приводит к усилению норадренергической нейротрансмиссии. Миртазапин повышает и серотониновую трансмиссию посредством двух механизмов. Во-первых, это влияния на α₁-адренорецепторы, которые находятся на телах клеток серотонинергических нейронов. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению скорости высвобождения серотонина. За счет низкого аффинитета к α₁-адренорецепторам увеличение уровня норадреналина миртазапином влечет за собой повышение уровня и серотонина. Другой механизм действия миртазапина связан с влиянием на α₂-адренорецепторы, расположенные на терминалях серотонинергических нейронов. Он предотвращает ингибирующее воздействие норадреналина на серотонинергическую передачу и увеличивает высвобождение серотонина. Миртазапин специфически повышает серотониновую 5НТ₁-трансмиссию за счет блокады 5НТ₂- и 5НТ₃-рецепторов.

Данные о применении миансерина для потенцирования антидепрессивной активности СИОЗС противоречивы. Имеются сведения о повышении активности комбинации флуоксетина и миансерина в сравнении с монотерапией флуоксетином у пациентов, которые в течение 5 нед не отреагировали на этот препарат [19]. Другое исследование, в которое было включено существенно больше наблюдений, показало отсутствие увеличения антидепрессивной активности при использовании сертралина с миансерином [18].

Использование в качестве одного из компонентов комбинированной терапии миртазапина имеет достаточно убедительные основания. В последнее время проведены сравнительные и плацебо-контролируемые исследования. Имеются данные о быстром терапевтическом ответе при использовании пароксетина и миртазапина у пациентов с терапевтически резистентной депрессией, а также о ее положительном влиянии на ажитацию и нарушения сна [2]. Совместное использование СИОЗС и миртазапина имеет дополнительное преимущество в отношении переносимости. Миртазапин блокирует Н₁, 5-HT₂- и 5-НТ₃-рецепторы, что уменьшает вероятность развития связанных с приемом СИОЗС тошноты и нарушений сна [10].

Особое внимание уделяется комбинированному использованию венлафаксина и миртазапина. Эффективность такого подхода изучали в ходе масштабного исследования STAR*D, на IV этапе преодоления резистентности, т.е. в анализ были включены пациенты с отсутствием эффекта от трех курсов адекватной антидепрессивной терапии, включающих аугментационные тактики [28]. Получены данные о результативности использования сочетания миртазапина и венлафаксина в 13,7% случаев, что превосходит эффективность ингибиторов МАО (6,9%). При этом отмечена хорошая переносимость комбинированной терапии.

Сочетанное использование венлафаксина и миртазапина образно называют «калифорнийским ракетным топливом» для терапии депрессии [31]. Мощная антидепрессивная активность этой комбинации связана с влиянием на серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую трансмиссию, которые усиливаются блокадой α₂-адренорецепторов и антогонизмом к 5-НТ_2А-рецепторам. Таким образом, происходит тройное потенцирование серотонинергического действия, двойное потенцирование норадренергической активности, а также влияние на обратный захват дофамина. Комбинацию венлафаксина и миртазапина можно использовать для наиболее трудно поддающихся терапии депрессивных состояний.

Заключение

В настоящее время изучение вопросов комбинированной терапии антидепрессантами не считается приоритетным направлением в терапии депрессии. Об этом свидетельствует незначительное количество публикаций на эту тему за последние годы. Однако в клинической практике до 79% пациентов с положительным ответом на антидепрессивную терапию получают комбинированное лечение двумя антидепрессантами [15]. Основная проблема, которую ожидают при комбинированной терапии антидепрессантами, - усиление побочных эффектов. Однако представленные в статье данные свидетельствуют о том, что при использовании дополняющего и синергического типа комбинаций в ряде случаев, напротив, происходит минимизация побочных эффектов. Таким образом, вполне обоснованной можно считать точку зрения, согласно которой изучение вопросов комбинированной терапии антидепрессантами может способствовать разработке новых препаратов с тимоаналептической активностью [8].

Литература

1. Bauer M, Whybrow P, Angst J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders. Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder.J Biol Psychiatry 2002; 3:5-43.
2. Blier P, Gobbi G, Turcotte JE et al. Mirtazapine and paroxetine in major depression. A comparison of monotherapy versus their combination from treatment initiation.J Eur Neuropharm 2(009; 19:457-65.
3. Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiat 2002; 51:183-8.
4. Chien-Han Lai. Mirtazapine and Bupropion Combined Treatment in Treatment-resistant Depression. Tzu Chi Med J 2009; 21 (4).
5. Cowen PJ. New drugs, old problems. Revisiting. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Adv in Psychiatr Treatment 2005; 11.
6. Crismon M, Trivedi M, Pigott T et al. The Texas Medication Algorithm Project. Report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Major Depressive Disorder.J Clin Psychiatry 1999; 60:142-56.
7. De la GandaraJ, Aguera L, Rojo JE et al. Use of antidepressant combinations: which, when and why? Results of a Spanish survey. Acta Psychiatr Scand 2005; 112 (Suppl. 428): 32-5.
8. De la GandaraJ, Rojo JE, Ros S et al. Neuropharmacological basis of combining antidepressants. Acta Psychiatr Scand 2005; 112 (Suppl. 428): 11-3.
9. DeBattista C, Solvason HB, Poirier J et al. A prospective trial of bupropion SR augmentation of partial and non-responders to serotonergic antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:27-30.
10. Debonnel G, Gobbi G, Turcotte J et al. Effects of mirtazapine, paroxetine and their combination: a double-blind study in major depression. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10 (Suppl. 3): 252.
11. Ellis P, Hickie I, Smith D. RANZCP Clinical Practice Guidelines. Summary of guidelines for the treatment of depression. Australasian Psychiatry 2003; 11: 29-33.
12. Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl. 1): 26-32.
13. Fava M, Alpert J, Nierenberg A et al. Double-blind study of high-dose fluoxetine versus lithium or desipramine augmentation of fluoxetine in partial responders and nonresponders to fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:379-87.
14. Fredman SJ, Fava M, Kienke AS et al. Partial response, nonresponse, and relapse with selective serotonin reuptake inhibitors in major depression: a survey of current «next-step» practices. J Clin Psychiatry 2000; 61:403-8.
15. Horgan D, Dodd S, Berk M. A survey of combination antidepressant use in Australia. Australas Psychiatry 2007; 15:26-9.
16. Kram ML, Kramer GL, Ronan PJ et al. Dopamine receptors and learned helplessness in the rat: an autoradiographic study. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatry 2002; 26:639-45.
17. Lam RW, Hossie H, Solomons K, Yatham LN. Citalopram and bupropion-SR: Combining versus switching in patients with treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2004; 65:337-40.
18. Licht RW, Qvitzau S. Treatment strategies in patients with major depression not responding to first-line sertraline treatment. A randomised study of extended duration of treatment, dose increase or mianserin augmentation. Psychopharmacology (Berl.) 2002; 161:143-51.
19. Maes M, Libbrecht I, Van Hunsel F et al. Pindolol and mianserin augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:177-82.
20. Mischoulon A, Nierenberg A, Kizilbash L et al. Strategies for managing depression refractory to selective serotonin reuptake inhibitor treatment: A survey of clinicians. Can J Psychiatry 2000; 45:844.
21. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB,Jatlow PI. A preliminary open study of the combination offluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:303- 7.
22. Nelson JC, Mazure CM, Jatlow PI et al. Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psychiatry 2004; 55:296-300.
23. Nierenberg A Treatment choice after one antidepressant fails: a survey of northeastern psychiatrists. J Clin Psychiatry 1991; 52:383-5.
24. Papakostas GI. Dopaminergic-Based Pharmacotherapies for Depression. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (6): 391-402.
25. Perlis RH, Fava M, Nierenberg AA et al. Strategies for treatment of SSRI-associated sexual dysfunction: A survey of an academic psychopharmacology practice. Harv Rev Psychiatry 2002; 10:109-14.
26. Perlis RH, Iosifescu DV, Alpert J et al. Effect of medical comorbidity on response to fluoxetine augmentation or dose increase in outpatients with treatment-resistant depression. Psychosomatics 2004; 45:224—9.
27. Ramasubbu R. Treatment of resistant depression by adding noradrenergic agents to lithium augmentation of SSRIs. Ann Pharmacother 2002; 36: 634-40.
28 sh AJ. Tranylcypromine Versus Venlafaxine Plus Mirtazapine Following Three Failed Antidepressant Medication Trials for Depression: A STAR'D Report. AmJ Psychiatry 2006; 163:1531-41.
29 sh AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. STARastD Study Team: Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006; 354 (12): 1231-42.
30. Seth R, Jennings AL, Bindman J et al. Combination treatment with noradrenaline and serotonin reuptake inhibitors in resistant depression. Br J Psychiatry 1992; 161:562-5.
31. Stahl SM. Psychopharmacology of antidepressants. London: Martxn Dunitz, 1997.
32. Stahl SM, Pradko JF, Haight BR et al. A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor. Prim Care CompanionJ Clin Psychiatry 2004; 6:159-66.
33. Steffens D, McQuoid D, Krishnan K. The Duke somatic treatment algorithm for geriatric depression [STAGED] approach. Psychopharmacological Bulletin 2002; 36:58-68.
34. Szegedi A, Wetzel H, Leal M et al. Combination treatment with clomipramine and fluvoxamine: drug monitoring, safety, and tolerability data.J Clin Psychiatry 1996;57:257-64.
35. WeilburgJB, RosenbaumJF, BiedermanJ et al. Fluoxetine added to non-MAOI antidepressants converts nonresponders to responders: A preliminary report. J Clin Psychiatry 1989; 50:447-9.
36. Zajecka JM, Jeffries H, Fawcett J. The efficacy offluoxetine combined with a heterocyclic antidepressant in treatment-resistant depression: a retrospective analysis. J Clin Psychiatry 1995; 56:338-43.