Опубликовано в журнале:
Системные гипертензии | No4 | 2009

Обоснованность использования сартанов у больных артериальной гипертонией

Р.И.Стрюк
Кафедра внутренних болезней Московского государственного медико-стоматологического университета

---

В настоящее время установленным фактом в лечении больных с артериальной гипертонией (АГ) является использование препаратов, влияющих на патогенетические механизмы регуляции сосудистого тонуса, в частности на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Именно исходя из ведущей роли РААС в патогенезе АГ, препаратами выбора при лечении этого заболевания являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АТ II). Основной субстрат РААС – ангиотензины, образуются в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (α2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина, который образуется в юкстагломерулярном аппарате почек, ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется в ангиотензин I – биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который синтезируется в легких, ангиотензин I превращается в октапептид – АТ II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением, оказывающим сильное сосудосуживающее действие. АТ II метаболизируется при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III (период его полураспада составляет 12 мин) и далее под влиянием аминопептидазы N – ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV предположительно участвует в регуляции гемостаза.

Помимо ренин-ангиотензиновой системы (РАС) системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам, имеются локальные (тканевые) РАС в различных органах и тканях (в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах). Повышенная активность тканевых РАС обусловливает долговременные эффекты АТ II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др. В настоящее время установлено, что, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в АТ II, существуют альтернативные пути – с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз. В разных органах и тканях преобладают либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования АТ II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК, при этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов. АТ II может формироваться непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др. Физиологические эффекты АТ II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. К настоящему времени выделено несколько подтипов мембранно-связанных, сопряженных с G-белком рецепторов АТ II: АТ₁, АТ₂, АТ₃ и АТ₄ и др., но наиболее изученными являются подтипы АТ₁ и АТ². АТ₁рецепторы найдены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга. Большинство физиологических эффектов АТ II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ₁-рецепторами:

• артериальная вазоконстрикция:
  • усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах;
• секреция альдостерона корой надпочечников:
  • секреция вазопрессина, эндотелина 1;
  • высвобождение ренина;
  • усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний и активация симпатико-адреналовой системы (САС);
• пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и, как следствие, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

Физиологическая роль АТ₂-рецепторов до конца не установлена. Эти рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, а также в ранах кожи. Количество АТ₂-рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что АТ₂-рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз). Количество АТ₂-рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов. Исследования последних лет показали, что кардиоваскулярные эффекты АТ II, опосредованные АТ₂рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ₁-рецепторов. Стимуляция АТ₂-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в том числе подавлением пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов, торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Открытие специфических рецепторов АТ II способствовало созданию нового перспективного класса антигипертензивных препаратов – антагонистов рецепторов АТ II, первым представителем которого стал саралазин – пептидное соединение, близкое по структуре к АТ II. Саралазин блокировал прессорное действие АТ II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, приводя к снижению артериального давления (АД). Однако в связи с наличием агонистических свойств, которые проявлялись чрезмерной гипотензией или гипертензией, а также сложности синтеза, быстрым распадом в организме и парентеральным путем введения широкого практического применения саралазин не получил. В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТ II, которые по химическому строению относятся к 4 группам:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
• небифениловые производные тетразола (телмисартан);
• небифениловые нететразолы (эпросартан);
• негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов AT II являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан), другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан). У лозартана и кандесартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.

Механизм действия антагонистов рецепторов АТ II обусловлен воздействием на основные нейрогуморальные звенья регуляции сосудистого тонуса – РААС и САС. Препараты этой группы блокируют эффекты АТ II, опосредуемые через АТ₁-рецепторы сосудов и надпочечников, такие как артериолярная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, антагонисты рецепторов АТ II взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствует высвобождению норадреналина в синаптическую щель и тем самым предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты peцепторов АТ II приводят к системной вазодилатации и снижению общего периферического сосудистого сопротивления без увеличения числа сердечных сокращений, натрийуретическому и диуретическому эффектам. Помимо того, антагонисты рецепторов АТ II оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе. Важным является отсутствие у этой группы препаратов влияния на уровень брадикинина – мощного фактора, воздействующего на почечную микроциркуляцию. В исследованиях показано, что накопление брадикинина в результате действия ИАПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол, что может стать причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации.

Первый антагонист АТ II лозартан характеризуется небольшой силой связывания с АТ II, в то время как его активный метаболит в 10 раз сильнее лозартана. Новые антагонисты АТ II отличаются более чем в 10 раз большей аффинностью, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что определяет продолжительность действия и кратность приема препарата. Так, у лозартана длительность действия наименьшая и составляет около 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч. Валсартан – ИАПФ, молекула которого является активным веществом. Препарат быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 2–4 часа после приема препарата внутрь и его эффективность существенно не изменяется в зависимости от приема пищи. Экскретируется валсартан преимущественно в неизмененном виде и более 70% препарата с желчью поступает в кишечник, с мочой выводится около 30%. Антигипертензивный эффект валсартана поддерживается в течение 24 ч после однократного приема, что позволяет назначать его лишь 1 раз/сут. Установлено, что терапевтическая доза препарата при регулярном однократном приеме обеспечивает коррекцию систолического и диастолического АД более чем у 70% больных. При необходимости усиления гипотензивного эффекта рекомендуют назначать валсартан в комбинации с гидрохлортиазидом или другим мочегонным препаратом, лишенным калийсберегающего эффекта. Существенно, что отмена препарата не вызывает развития рикошетной гипертензии; гипотония первой дозы также отсутствует. Стабильность эффекта обусловлена прочностью связи валсартана с рецепторами AT₁ и длительным (около 9 часов) периодом полувыведения. Следует подчеркнуть, что при снижении функции печени или почек средней степени тяжести коррекции дозы валсартана на требуется. Валсартан не оказывает отрицательного влияния на уровень гликемии и не вызывает изменений липидного профиля и уровня триглицеридов. При длительном применении валсартана в качестве монотерапии АГ дополнительного лабораторного контроля за безопасностью лечения не требуется. Валсартан не вступает в клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с такими лекарственными средствами, как атенолол, амлодипин, индометацин, циметидин, фурасемид, варфарин, дигоксин, гидрохлортиазид.

Показано также, что валсартан является перспективным средством для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), независимо от ее генеза. Так, в многоцентровом, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании Val-HeFT, включившем 5010 больных с ХСН, с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 40%, получавших терапию мочегонными, гликозидами и ИАПФ (92,6%) оценивали путем добавления к этому лечению валсартана (доза титровалась, начиная с 40 до 160 мг дважды в день) по сравнению с плацебо общую смертность и комбинированную точку (смертность + госпитализации + успешные реанимации + потребность во внутривенной терапии мочегонными или инотропными агентами), характеризующую заболеваемость и прогрессирование болезни. Кроме того исследовали динамику клинического состояния, параметры гемодинамики и качество жизни. Длительность наблюдения за больными должна была составлять от 1,5 до 3,5 лет, но исследование было остановлено досрочно, после достижения 906 твердых конечных точек – смерти больных.

Результаты исследования были таковыми: общая смертность (одна из первичных точек) была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также отмечено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса левого желудочка, уменьшились его размеры и уменьшилась выраженность симптомов ХСН (одышка, отеки, застойные хрипы в легких), повысилась толерантность к физической нагрузке, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона). Все антогонисты подвергаются частичному метаболизму в печени (менее 20%), их экскреция происходит преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени с участием цитохрома Р-450, который участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной их лекарственных взаимодействий с другими препаратами. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности и снижение клиренса и билиарной экскреции препаратов, поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться при легкой или среднетяжелой печеночной недостаточности. У пациентов с легкой или среднетяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН) коррекции режима дозирования антагонистов АТ II не требуется, но при тяжелой ХПН необходимо соблюдать осторожность при их использовании. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания препаратов этой группы, ведущее к увеличению Тmax и T1/2. Вместе с тем, учитывая широту терапевтического индекса антагонистов АТ II, нет необходимости в снижении их доз у пожилых лиц.

Ряд широкомаштабных рандомизированных исследований подтвердил антигипертензивную эффективность яркого представителя сартанов валсартана, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. В частности, в двух исследованиях валсартан в дозе 80 мг/сут. не уступил по эффективности 20 мг эналаприла При этом частота наступления кашля на фоне валсартана была ниже, чем на фоне эналаприла практически в 6 раз. В ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val–MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С–реактивного белка у 1668 больных АГ 2 ст. были получены данные, что применение валсартана в дозе 160–320 мг обеспечило снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Антигипертензивный эффект валсартана проявлялся, начиная с очень низких дозировок (20–40 мг/сут.), и возрастал по мере наращивания дозы. При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80–320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма. Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациента с АГ 1 ст., где было показано как нарастание антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут. Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.

Важные результаты получены в исследованиях Val–PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий.

В последние годы показания к применению сартанов при сердечно-сосудистых заболеваниях значительно расширены. Их рекомендуют использовать при АГ у пациентов молодого возраста, у которых обычно активность РААС повышена, при сахарном диабете, так как препараты этой группы способны уменьшать степень микроальбуминурии/протеинурии [1, 2]. В Европейских рекомендациях по АГ 2007 г. появилась новая позиция – развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения АГ [2]. Во многих клинических исследованиях отмечена значительно большая частота новых случаев сахарного диабета у больных, получавших диуретики и/или βблокаторы, по сравнению с ИАПФ, антагонистами АТ II или антагонистами кальция. Применение антагонистов АТ II [3] и ИАПФ [4] ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета по сравнению с антагонистами кальция. Метаанализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета самая низкая для антагонистов АТ II и ИАПФ, далее следуют антагонисты кальция, β-блокаторы и диуретики [5]. Также одним из важнейших моментов при лечении АГ является профилактика цереброваскулярных осложнений. В этом отношении было установлено, что антагонисты АТ II снижают риск не только первого цереброваскулярного события [6], но и повторных инсультов [7, 8]. Данный положительный эффект препаратов этой группы может быть связан с несколькими механизмами:

• регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка;
• предотвращением дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии;
• влиянием на функцию эндотелия и уровни биомаркеров высокого риска;
• прямой нейропротекцией, опосредованной действием АТ II через AT₂-рецепторы.

Органопротективные свойства сартанов проявляются у пациентов с гипертрофией левого желудочка, диабетической и недиабетической нефропатией, перенесенным инфарктом миокарда, метаболическим синдромом, сердечной недостаточностью. В исследовании LIFE, в которое были включены более 9000 пациентов с АГ и электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка, в группе терапии, начинавшейся с лозартана, в течение 5-летнего наблюдения было достигнуто сопоставимое с группой атенолола снижение АД. При этом лозартан на 13% эффективнее предупреждал сердечно-сосудистые события (p=0,02), на 25% – инсульты (p=0,02) и в одинаковой с атенололом степени предотвращал развитие инфаркта миокарда и способствовал регрессу гипертрофии левого желудочка [9]. Кандесартан достоверно лучше препятствовал развитию несмертельных инсультов у пожилых пациентов в исследовании SCOPE, в большей степени снижая АД, чем плацебо и стандартная терапия [7].

Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследования Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей [29]. В это РКИ включили 3081 больного АГ и/или ИБС, и/или ХСН. Рандомизированные в 2 группы они в дополнение к стандартной терапии получали валсартан (40–160 мг/сут.) или обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости на 39%. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40%, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65%, снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 47% и снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты на 81%.

Существует гипотеза о пользе назначения сартанов у больных с систолической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда, а предварительные результаты исследования I-PRESERVE позволяют предположить, что и у больных с нарушением диастолической функции назначение антагонистов АТ II будет способствовать обратному развитию ремоделирования и восстановлению процессов релаксации миокарда, тем самым снижая выраженность симптомов застойной сердечной недостаточности [10]. Помимо того, способность ирбесартана влиять на процессы электрического ремоделирования предсердий, уменьшая вероятность возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий, позволяет рекомендовать назначение антагонистов АТ II лицам с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Существует несколько предположений антиаритмического эффекта сартанов:

• положительное влияние на гемодинамику – снижение растяжения предсердий и последующей их дилатации, снижение конечно-диастолического давления в желудочках;
• предотвращение структурного ремоделирования миокарда с уменьшением процессов апоптоза и фиброза предсердий;
• предотвращение электрического ремоделирования – прямое действие на ионные потоки в предсердиях;
• изменение симпатического тонуса.

В крупных исследованиях показано, что все антагонисты рецепторов АТ II обладают сходной антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при комбинации с другими гипотензивными препаратами. При двухкомпонентной схеме лечения рациональной считается комбинация с диуретиками или антагонистами кальция [11. 12]. Причем для всех представленных на рынке сартанов существуют готовые лекарственные формы с гидрохлоротиазидом. При такой комбинированной терапии возрастает эффективность лечения за счет использования разных механизмов действия и воздействия на различные звенья патогенеза заболевания, уменьшается частота побочных эффектов за счет возможности снижения доз каждого из компонентов либо за счет компенсации нежелательных эффектов одного из компонентов другим. Усиление гипотензивного эффекта при комбинации сартанов с диуретиками может быть обусловлено тем, что создаются условия для проявления наиболее выраженного действия обоих компонентов и устраняется эффект контррегуляторных механизмов: диуретики существенно снижают уровень натрия, стимулируют выработку ренина, что приводит к более выраженному антигипертензивному действию сартанов, которое максимально проявляется при высоком уровне ренина. Снижение частоты побочных эффектов обусловлено тем, что сартаны, уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, препятствуют гипокалиемическому действию диуретиков. Сартаны влияют на нарушение углеводного обмена, которое может наблюдаться при назначении диуретиков. Результаты метаанализа 49 исследований свидетельствуют о том, что комбинированное лечение сартанами и ИАПФ более выраженно снижает протеинурию, чем монотерапия ИАПФ или сартанами [11]. Эту комбинацию, по-видимому, можно использовать в двух ситуациях – при нефропатии и при тяжелой сердечной недостаточности у часто госпитализирующихся пациентов. Существует алгоритм лечения пациентов с нефропатией, где к базовой терапии ИАПФ при уровне калия менее 5,0 ммоль/л рекомендуют вторым препаратом добавлять сартан. В исследовании CHARM показано, что добавление кандесартана к терапии ИАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса левого желудочка приводило к достоверному снижению комбинированного показателя смертности и частоты госпитализаций по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности на 15% (р=0,015) [12].

Побочные эффекты антагонистов АT II наблюдаются достаточно редко, что обеспечивает отчасти более высокую приверженность пациентов к лечению. Так, частота развития кашля в плацебо-контролируемых клинических исследованиях препаратов этой группы составила от 1 (для валсартана, эпросартана, телмисартана) до 4,6% (для лозартана, ирбесартана, кандесартана), ангионевротического отека и сыпи – 1%. Незначительная частота этих побочных эффектов обусловлена отсутствием влияния препаратов этого класса на метаболизм кининов, с которым связывают основные побочные явления ИАПФ. Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки), обусловленный резким гемодинамическим эффектом, у антагонистов АТ II также выражен незначительно – гипотония возникает менее чем в 1%, гиперкалиемия – в 1,5% случаев. Важным является отсутствие при длительном их применении синдрома отмены. Препараты этой группы метаболически нейтральны: не влияют на метаболизм липидов и углеводов.

Следует отметить, что антагонисты АТ II могут иметь фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. К фармакодинамическим взаимодействиям относится изменение выраженности гипотензивного эффекта и усиление гиперкалиемии при сочетании антагонистов АТ II с калийсберегающими диуретиками и калийсодержащими препаратами. Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с препаратами лития, варфарином, дигоксином.

Противопоказаниями к применению антагонистов АТ II являются гиперчувствительность к ним, артериальная гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, детский возраст.

В настоящее время на российском рынке появился препарат Валз (Актавис), который биоэквивалентен оригинальному препарату. Совпадение кривых биоэквивалентности связано с высоким качеством субстанции. Валз имеет три показания: артериальная гипертензия, повышение выживаемости у пациентов с острым инфарктом миокарда и хроническая сердечная недостаточность. Терапия Валзом у пациентов должна показать такие же результаты, как и те, что были продемонстрированы при исследовании валсартана.

Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7 (6; Прил. 2).
2. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105–87.
3. Healey J, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. A meta-analysis. J Am Coll Card 2005; 45: 1832–8.
4. 4. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106: 331–6.
5. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201–7.
6. Neutel JM et al. Irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for severe hypertension to achieve rapid BP control. J Hypertens 2006; 24: S284.
7. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875–6.
8. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–26.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
10. Stumpe KO et al. Comparison of the Angiotensin II Receptor Antagonist Irbesartan With Atenolol for Treatment of Hypertension Blood Press 1998; 7: 31–7.
11. Kunz R et al. Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. Ann Intern Med 2008; 148: 30–48.
12. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet 2003; 362: 759–66.