Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача | No 8 | 2011 |

Круглый стол. Антигипертензивная терапия в профилактике первичного инсульта: какой препарат лучший?

В 2004 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было констатировано, что инсульт является глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира. О ситуации с цереброваскулярными заболеваниями в России, вопросах лечения и профилактики инсульта мы беседуем с Остроумовой Ольгой Дмитриевной – доктором медицинских наук, профессором кафедры факультетской терапии и профболезней МГМСУ, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, и Захаровым Владимиром Владимировичем – доктором медицинских наук, профессором кафедры нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

---

– Уважаемая Ольга Дмитриевна, насколько серьезно положение с инсультами в России?

О.Д.: К сожалению, ситуация далека от идеальной. Ежегодная смертность от инсультов в России — одна из наиболее высоких в мире. В 2010 г. из 1419,2 смертей (на 100 тыс. населения) 260,4 произошли от церебро-васкулярных заболеваний (второе место после ишемической болезни сердца – ИБС).

Заболеваемость, обусловленная цереброваскулярными заболеваниями, наносит огромный ущерб экономике, учитывая расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, потери в сфере производства. Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% – не могут самостоятельно ходить, лишь каждый 5-й может вернуться к трудовой деятельности. Инсульт является лидирующей причиной нарушений повседневной жизнедеятельности: от 15 до 30% лиц остаются стойкими инвалидами. Стоимость лечения 1 больного, перенесшего инсульт, включая стационарное лечение, медико-социальную реабилитацию и вторичную профилактику, составляет в нашей стране 127 тыс. рублей в год, т.е. общая сумма прямых расходов на инсульт (из расчета 499 тыс. случаев в год) составляет 63,4 млрд рублей. По данным ВОЗ, за период 2005–2015 гг. потеря ВВП в России из-за преждевременных смертей от сосудистых причин может составить 8,2 трлн руб. Таким образом, оценки, основанные только на поддающихся экономическому учету данных, свидетельствуют о чрезвычайно высокой «цене» инсульта.

– Уважаемый Владимир Владимирович, применимо ли к инсульту высказывание о том, что болезнь легче предупредить, чем лечить?

В.В.: Профилактика первичного инсульта особенно важна с учетом того, что более 77% всех инсультов являются первичными. Один из главных факторов риска развития как инфаркта головного мозга, так и внутримозгового кровоизлияния – артериальная гипертония (АГ). Зависимость между уровнем артериального давления (АД) и риском развития инсульта является сильной, непрерывной, стойкой и независимой: чем выше АД, тем больше риск инсульта. Важность роли АГ в развитии инсульта обусловлена еще и ее очень высокой распространенностью.

По материалам обследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8% (у мужчин 36,6%, у женщин 42,9%).

В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр) 2010 г. подробно приведены все основные положения по диагностике, немедикаментозному и медикаментозному лечению АГ. Не вызывает сомнения тот факт, что снижение АД высокоэффективно как в первичной, так и вторичной профилактике инсульта ишемического и геморрагического типов. По результатам метаанализа 23 рандомизированных исследований с оценкой инсультов как исходов, лечение антигипертензивными препаратами привело к снижению риска инсульта на 32% по сравнению с отсутствием медикаментозного лечения.

– Какими должны быть цифры АД для надежной защиты пациента от инсульта?

О.Д.: В настоящее время этот вопрос считается практически решенным. Для эффективной профилактики инсульта, впрочем так же, как и инфаркта миокарда, и других сердечно-сосудистых осложнений, рекомедуется достижение целевого уровня систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) менее 140/90 мм рт. ст. А вот при лечении АГ у больных с поражением почек любой этиологии необходимо добиваться более жесткого контроля АД – <130/80 мм рт. ст. При изолированной систолической АГ (САД>140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст.) целевой уровень САД должен быть менее 150 мм рт. ст. Оптимальный уровень ДАД у пожилых больных точно не определен, но по результатам анализа ряда исследований снижение ДАД менее 70 мм рт. ст. и особенно менее 60 мм рт. ст. сопровождается ухудшением прогноза.

– Имеют ли значение темпы снижения АД у пациентов?

В.В.: Конечно. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение как минимум 4 нед. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. Достижение более низкого целевого уровня АД возможно только при хорошей переносимости и может занимать больше времени, чем его снижение до величины менее 140/90 мм. рт. ст. (до 3–6 мес). При плохой переносимости снижения АД рекомендуется его снижение в несколько этапов. На каждом этапе АД снижается на 10–15% от исходного уровня за 2–4 нед с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким величинам АД. Следующий этап снижения АД и, соответственно, усиление антигипертензивной терапии в виде увеличения доз и/или количества принимаемых препаратов возможен только при условии хорошей переносимости уже достигнутых величин АД. Если переход на следующий этап вызывает ухудшение состояния пациента, целесообразно вернуться на предыдущий уровень еще на некоторое время. Таким образом, снижение АД до целевого уровня происходит в несколько этапов, число которых индивидуально и зависит как от исходного уровня АД, так и от переносимости антигипертензивной терапии. Использование этапной схемы снижения АД с учетом индивидуальной переносимости, особенно у пациентов с высоким и очень высоким риском ССО, позволяет достичь целевого уровня АД и избежать эпизодов гипотонии, с которыми связано увеличение риска развития инсульта. При достижении целевого уровня АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения САД до 110–115 мм рт. ст. и ДАД до 70–75 мм рт. ст.

– Роль снижения АД не вызывает сомнений, однако возникает закономерный вопрос: чем должен руководствоваться врач при выборе антигипертензивного препарата?

О.Д.: В настоящее время однозначных данных о преимуществе того или иного из 5 основных классов антигипертензивных медикаментов (диуретики, b-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, сартаны) не получены. Однако имеется ряд исследований и метаанализов, которые позволяют выделить некоторые классы антигипертензивных препаратов как наиболее перспективные в профилактике первичного инсульта. Одним из таких классов и являются сартаны. В клинической практике используют лишь селективные блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) 1-го типа. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ1-рецепторы. К представителям этого класса относятся лосартан, эпросартан, кандесартан, вальсартан, ирбесартан, телмисартан, олмесартан. Разные сартаны отличаются по набору показаний к их применению, что обусловлено степенью изученности клинической эффективности препаратов в соответствующих крупных исследованиях.

– Из всех сартанов только валсартан имеет три показания – АГ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), ИБС. Что еще можно сказать об этом препарате?

О.Д.: Валсартан является одним из самых изученных сартанов. Проведено более 150 клинических исследований с изучением более 45 точек оценки эффективности. Общее число пациентов, включенных в клинические исследования, достигает 100 тыс., из них более 40 тыс. включены в исследования с изучением заболеваемости и смертности. Влияние валсартана на выживаемость пациентов и выживаемость без ССО изучалось в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований: VALUE, Val-HeFT, VALIANT, JIKEI Heart и др.

При АГ валсартан назначают однократно в дозе 80–320 мг в день; гипотензивный эффект является дозозависимым. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 2–4 ч после приема препарата внутрь. Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 ч. После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Стабильность эффекта обусловлена прочностью связи валсартана с AT₁-рецепторами, а также длительным периодом полувыведения, около 9 ч. При этом поддерживается нормальный суточный ритм АД. В рандомизированных исследованиях было показано, что гипотензивный эффект валсартана сохраняется и при длительном применении – в течение 1, 2 и более лет.

Валсартан, как и другие представители этого класса антигипертензивных препаратов, сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска значимых лекарственных взаимодействий и простотой использования. Валсартан не изменяет частоту и ритм сердечных сокращений, не вызывает ортостатической гипотонии. Он эффективен независимо от пола и возраста больных, как при кратковременном, так и при длительном применении.

– Почему именно сартаны считают наиболее перспективным классом препаратов для первичной профилактики инсульта?

О.Д.: Впервые преимущество сартана над другим антигипертензивным препаратом (b-блокатор атенолол) именно в плане профилактики инсульта было выявлено в исследовании LIFE. В этом исследовании изучали влияние лозартана и атенолола у больных АГ старше 55 лет с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка на электрокардиограмме. При минимальных различиях по уровню АД между группами на фоне терапии лозартаном количество инсультов было меньше на 25% по сравнению с лечением атенололом (эти различия были достоверными). В другом исследовании – SCOPE участвовали пожилые пациенты (70–89 лет), страдающие АГ, которым назначали другой сартан (кандесартан) либо иные антигипертензивные препараты, по усмотрению лечащего врача. Снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным в пользу сартана. При этом отмечались небольшие, но достоверные различия между группами по уровню АД: на 3,2/1,6 мм рт. ст. (САД/ДАД) АД оказалось ниже в группе кандесартана.

Эти два исследования легли в основу метаанализа, где сравнивали эффективность «новых» классов антигипертензивных препаратов (ИАПФ, антагонистов кальция и сартанов) по сравнению со «старыми» классами (диуретики, b-блокаторы) в плане предотвращения различных сердечно-сосудистых осложнений АГ. В плане профилактики фатальных и нефатальных инсультов сартаны оказались достоверно лучше по сравнению со «старыми» антигипертензивными средствами. Риск инсультов при лечении сартанами был на 24,4% меньше, чем при применении диуретиков и/или b-блокаторов. При этом у других «новых» антигипертензивных препаратов – ИАПФ и антагонистов кальция – достоверных преимуществ по сравнению со «старыми» препаратами в плане профилактики инсульта данный метаанализ не выявил.

Наконец, более поздние исследования – JIKEI Heart Study и KYOTO HEART показали преимущество сартанов по сравнению с любой другой антигипертензивной терапией, не включающей сартаны, по влиянию на прогноз в целом и на риск инсульта. В этих исследованиях использовали валсартан.

Исследование JIKEI Heart Study носило независимый характер: фармацевтическая компания – производитель валсартана никак не участвовала в создании дизайна исследования, сборе, анализе и интерпретации данных. В данном исследовании более 3 тыс. пациентов с АГ, и/или ИБС, и/или ХСН были разделены в группы терапии валсартаном в суточной дозе 40–160 мг (как в моно-, так и в составе комбинированной терапии) или «обычное лечение» (любые антигипертензивные препараты, как в моно-, так и комбинированной терапии, но без добавления сартанов). Период наблюдения составил 3 года. Данное исследование было досрочно прекращено в связи с наличием достоверных доказательств преимущества терапии с добавлением валсартана по сравнению с контрольной группой.

Результаты JIKEI Heart Study показали, что добавление валсартана на 39% уменьшало риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а риск инсультов достоверно уменьшился на 40% (!). При этом между группами не было выявлено значимых различий по степени снижения АД. Другими словами, АД снижалось одинаково, а риск инсульта в большей степени уменьшился в группе валсартана. Это приводит к мысли о том, что валсартан помимо гипотензивного эффекта имеет дополнительные механимы, обеспечивающие пациенту «защиту» от инсульта.

Другим многоцентровым проспективным рандомизированным исследованием с валсартаном было KYOTO HEART study. Оно также проводилось по инициативе врачей-исследователей и было независимо от фармкомпании – производителя данного препарата. В нем участвовали пациенты с АГ (также более 3 тыс. человек), в том числе и уже получавших разные антигипертензивные препараты, но у которых при этом не удалось добиться нормализации АД. Так же, как и в предыдущем исследовании JIKEI Heart Study, больные были разделены в группы терапии валсартаном в суточной дозе 40–160 мг (как в моно-, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии, кроме комбинаций с ИАПФ) или «обычное лечение» (любые антигипертензивные препараты, как в моно-, так и комбинированной терапии, но без добавления сартанов и/или ИАПФ). В среднем период наблюдения составил немногим более 3 лет.

В итоге в 2 группах отмечено практически одинаковое снижение САД и ДАД (различия недостоверны). Необходимо отметить, что к концу исследования был достигнут уровень АД&asimp;130/80 мм рт. ст., что также очень важно с точки зрения предотвращения сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего инсульта. И тем более важно, что исходно пациенты имели неконтролируемую АГ, несмотря на то, что они уже принимали разные антигипертензивные препараты. Однако самое интересное и практически важное заключается в том, что при одинаком снижении АД добавление валсартана привело к достоверному снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 45% по сравнению с группой терапии, не включавшей сартаны. Что же касается цереброваскулярных заболеваний, то при применении валсартана констатировано снижение риска первичного или повторного инсульта и транзиторной ишемической атаки на 45% (!) по сравнению с другой антигипертензивной терапией, не включавшей сартаны. Столь выраженное преимущество по улучшению прогноза пациентов и риска инсультов при добавлении валсартана свидетельствует в пользу именно такого режима лечения с целью достижения контроля АД у пациентов с неконтролируемой АГ и высоким сердечно-сосудистым риском. Другими словами, очень важно, каким препаратом мы в реальной практике снижаем АД.

– С чем связано положительное влияние этой группы препаратов на головной мозг?

В.В.: Как считают ученые, положительное влияние сартанов на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на AT₁-рецепторы (рецепторы к АТ) в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, сартаны эффективны и у пациентов с нормальным АД, но с высоким сердечно-сосудистым риском.

Причина проста – все компоненты ренин-ангиотензиновой системы присутствуют в головном мозге. Церебропротективным потенциалом обладают те антигипертензивные препараты, которые стимулируют рецепторы АТ II: это прежде всего сартаны, а также (хотя и в меньшей степени) диуретики и антагонисты кальция.

Хотелось бы отметить, что эффект валсартана в упоминаемых исследованиях на снижение риска сердечно-сосудистых событий проявился уже в течение первых 6 мес терапии, что свидетельствует о раннем проявлении преимущества валсартана по сравнению со схемами лечения, не включающими сартаны. Преимущества же валсартана по сравнению с другими антигипертензивными препаратами по профилактике цереброваскулярных заболеваний стали очевидными в течение 1-го года лечения.

– В последние годы в связи с появлением воспроизведенных лекарственных средств (генериков) лечение сартанами, в том числе валсартаном, стало более доступным в плане цены для широкого круга российских пациентов. И теперь перед врачом встает задача правильного выбора генерика, чтобы снижение цены лечения не происходило за счет уменьшения его эффективности и безопасности. Что можно посоветовать?

О.Д.: Хотелось бы обратить внимание практикующих врачей, что генерик может не иметь всех показаний оригинального препарата. Так, уже упоминалось, что валсартан имеет три показания – АГ, ХСН и постинфарктный кардиосклероз. Это, безусловно, касается оригинального валсартана. А все три показания среди генериков имеют лишь единичные препараты, например Валз (фирма «Актавис»). Кроме полного совпадения показаний, Валз эквивалентен оригинальному валсартану по скорости и степени всасывания действующего вещества, т.е. биоэквивалентен.

– Есть ли российский опыт применения препарата Валз?

О.Д.: Да. По данным С.Д.Маянской и Е.В.Малышевой в сравнительном исследовании по изучению эффективности оригинального валсартана в дозе 160 мг и препарата Валз 160 мг с помощью суточного мониторирования АД принимали участие 45 пациентов с АГ 2-й степени. Через 1,5 мес лечения оригинальный валсартан уменьшал показатель среднесуточного АД в среднем на 17,5/9,36 мм рт. ст, а Валз – на 16,6/10,1 мм рт. ст. Различия в группах были недостоверные, что свидетельствует об идентичной антигипертензивной эффективности обоих препаратов у пациентов с АГ 2-й степени.

В другом исследовании сравнивали 2 группы пациентов с АГ 2-й степени: 1-ю – в количестве 25 человек, на фоне лечения препаратом Валз в дозе 160 мг; и 2-ю – в количестве 30 человек, получавших оригинальный эналаприл в среднесуточной дозе 20 мг. Через 1,5 мес лечения в группе получавших Валз наблюдалось снижение среднесуточного САД и ДАД на 9,7 и 12,8% соответственно (р<0,05), в группе эналаприла – на 11,6 и 8,3% соответственно (p<0,05). Наиболее существенное снижение величины и скорости подъема САД и ДАД в утреннее время наблюдалось в группе валсартана (на 19,6 и 25,5% соответственно, p<0,001). Валз более эффективно сглаживал величину и скорость утреннего подъема АД по сравнению с эналаприлом.

В.В.: Сартаны, и прежде всего валсартан, являются одним из основных классов препаратов, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний – АГ, ХСН, ИБС. Их роль в профилактике ССО, в том числе и инсульта, в последнее время продолжает активно изучаться. Появление качественных, эффективных, безопасных и более доступных по цене генериков сартанов значительно расширяет возможности их применения в реальной клинической практике. Это позволяет нам с оптимизмом смотреть в будущее: развитие инсульта можно предотвратить.