Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM»; ТОМ 12; № 5; стр. 24-30.

АНТИАГРЕГАНТЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

В.В.Косарев, С.А.Бабанов
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся одной из важнейших медицинских проблем XXI века, известна человечеству на протяжении многих столетий. Еще в 1772 г. английский врач У.Геберден (W.Heberden) в своем докладе Лондонскому Королевскому обществу подробно и точно охарактеризовал клиническую картину грудной жабы (геберденова грудная жаба - angina pectoris): «...У тех, кто подвержен ей [грудной жабе], при ходьбе, особенно после еды, возникают болезненные, наиболее неприятные ощущения в груди, которые, кажется, отнимут жизнь, если только усилятся или продолжатся, но стоит остановиться, как эта скованность исчезает. Во всех других отношениях пациенты в начале этой болезни чувствуют себя хорошо и, как правило, отсутствует укороченное дыхание, от которого это состояние полностью отличается». Геберден отмечал, что стенокардия может возникнуть при дефекации, волнении, в покое, в положении лежа; зимой заболевание протекает тяжелее, чем летом, и им чаще болеют пожилые мужчины с избыточной массой тела; описывал иррадиацию боли в левую руку и случаи внезапной смерти во время приступа. В 1909 г. на I съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда (ИМ) в докладе выдающихся русских терапевтов В.П.Образцова и Н.Д.Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». В настоящее время в начале XXI века тромботические осложнения атеросклероза (ИБС, ИМ, инсульт) являются ведущими среди заболеваний, характеризующих фенотип современного больного, наряду с сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких. Ежегодно в Российской Федерации от сердечнососудистых заболеваний умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения. ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, усугубляя социально-экономические проблемы в обществе [1-3].

Для ИБС характерны структурные патоморфологические изменения. Доказано, что склеротические бляшки, часто с тромботическими наложениями, располагаются обычно в проксимальном отделе коронарного сосуда. Поражаются передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии (60%), правая коронарная артерия (40%) и огибающая ветвь левой коронарной артерии (24,3%). Прогрессирование ИБС связано с появлением новых атероматозных бляшек, изъязвлением, разрывом и кровоизлиянием в уже сформированные бляшки, углублением расстройства свертывающей системы крови с образованием тромбов. При повреждении эндотелия сосудов разной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого -критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). Обострение заболевания, возникновение ишемического приступа, как правило, провоцируется физической нагрузкой, психоэмоциональным стрессом, которые вызывают активизацию симпатико-адреналовой системы, увеличение нагрузки на сердце и повышение гистотоксического эффекта катехоламинов. Основой снижения заболеваемости и смертности при ИБС является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фрамингемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка [Результаты Фрамингемского исследования. См. на интернет-сайте Национального сердечного института (США) - 1998.

В настоящее время выделено более 200 факторов риска ИБС, из них наиболее существенными по распространению и значимости воздействия на отдельные патогенетические механизмы ИБС являются нарушение липидного обмена (среди больных ИБС распространена дислипидемия II и III типа, по Фредриксону, при которой в сыворотке крови преобладают β- и пре-β-липопротеиды), артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический стресс. Сочетание у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение.

Основу фармакотерапии ИБС составляют антиангинальные препараты, лечебный эффект которых является преимущественно гемодинамическим и обусловлен влиянием на функциональные свойства миокарда и коронарный кровоток, что в итоге сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет гемодинамической разгрузки сердца посредством улучшения коронарной перфузии и путем депонирования крови в периферическом сосудистом русле. Антиангинальные препараты восстанавливают в условиях стенозирования коронарных артерий баланс между метаболическими потребностями миокарда и коронарным кровотоком. Критерием эффективности антиангинальной терапии считается полное или почти полное устранение приступов стенокардии при привычном образе жизни больного. Коронарорасширяющим действием обладают нитраты [впервые использованы для фармакотерапии стенокардии Уильямом Мерреллом (William Murrell) в 1876 г.], β-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Также в терапии ИБС применяются холестеринснижающие препараты (статины, фибраты), современные антиагреганты. Холестеринснижающие препараты используются при ИБС для снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Доказано положительное влияние статинов на продолжительность жизни, также эти препараты уменьшают частоту и тяжесть сердечно-сосудистых событий. Целевой уровень холестерина у больных ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняется 4,5 ммоль/л. Целевой уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных ИБС - 2,5 ммоль/л.

Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Таким образом, тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии при ИБС. Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего при ИБС, атеросклеротическом стенозе коронарных артерий. Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови (табл. 1).

Таблица 1.

Этапы тромбоцитарно-сосудистой коагуляции

Этапы	Процессы
Адгезия	Тромбоциты прилипают к обнаженному (вследствие повреждения эндотелия) субэндотелиальному слою артерий. Процесс адгезии осуществляется благодаря наличию специфических гликопротеидных комплексов - рецепторов GP Ib - в тромбоцитарной мембране
Активация тромбоцитов и высвобождение биологически активных веществ	Секреция тромбоцитами и сосудистой стенкой активных веществ - индукторов агрегации тромбоцитов - аденозиндифосфата, серотонина, фактора тромбоцитов, тромбоцитарного фактора роста
Агрегация	Построение тромбоцитарного агрегата, представляющего собой множество активированных тромбоцитов, соединенных между собой молекулами фибриногена и фиксированных к месту повреждения эндотелия посредством фактора Виллебранда

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности? включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А₂, антагонисты рецепторов тромбоксана А₂, ингибиторы IIIα/IIβ-рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола как в виде монотерапии, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии. Вторая группа составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол), ингибиторы циклооксигеназы -ЦОГ (АСК), блокаторы рецепторов аденозиндифосфата - АДФ (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [3]. Применение непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол) оправдано у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым ИМ передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней; табл. 2).

Таблица 2.

Классификация антиагрегантов

Классы антиагрегантов	Препараты
Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты	Неселективные ингибиторы ЦОГ - АСК, индобуфен, трифлузал. Блокаторы тромбоксана - пикотамид, ридогрел
Препараты, увеличивающие содержание циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах	Ингибиторы фосфодиэстеразы тромбоцитов - дипиридамол, трифлузал.
Блокаторы АДФ-рецепторов Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов	Стимуляторы аденилатциклазы - илопрост Тиенопиридины - тиклопидин, клопидогрел (Лопирел) Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, фрамон

АСК - наиболее старый и известный антиагрегант, является нестероидным противовоспалительным средством (группа производных салициловой кислоты), используется в медицинской практике более 100 лет. Его дезагрегационные свойства обнаружены в 1950 г. Механизм его действия связан с блокадой ЦОГ тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА₂ - мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Его профилактически назначают для предотвращения дальнейшего тромбообразования, способного повторно закупорить поврежденную или другую артерию.

Начиная с 1980-х гг. аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC,ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снижать риск развития острого ИМ и острой коронарной смерти на 41-70% [4].

Доказана эффективность аспирина при всех формах ИБС (остром коронарном синдроме, остром ИМ, после перенесенного инфаркта, стабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования и ангиопластики), при ишемическом инсульте и после перенесенного ишемического инсульта, при поражении периферических артерий.

По данным метаанализа 287 исследований, включавших более 200 тыс. пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists Collaboration (2002 г.) [5, 6], длительный прием АСК (75-325 мг/сут) снижает суммарную частоту ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23%. При остром ишемическом инсульте аспирин вообще является единственным (безальтернативным) антиагрегантом, эффективность которого доказана. Кроме того, только аспирин рекомендован для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Однако, блокируя лишь один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием ЦОГ и образованием тромбоксана А₂, аспирин, безусловно, не может решить все проблемы антитромботической терапии больных с острым коронарным синдромом [7].

Кроме того, в ряде независимых исследований острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на электрокардиограмме - ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при остром коронарном синдроме частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% - среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.Bhatt и E.Topol (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Нельзя также забывать и тот факт, что, по мнению разных авторов, количество резистентных к АСК лиц колеблется от 5 до 40%, при этом число резистентных к АСК пациентов наиболее велико среди больных с обострениями ИБС, развившимися на фоне его постоянного применения. Имеются основания полагать, что количество резистентных к АСК больных возрастает по мере увеличения длительности его применения. В настоящее время выделяют следующие основные причины развития клинической и лабораторной резистентности к АСК [10]: снижение биодоступности АСК (неадекватная доза препарата: снижение абсорбции или повышенный метаболизм препарата), нарушение связывания с ЦОГ-1 (одновременный прием с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, которые затрудняют доступ АСК к рецепторам ЦОГ-1), наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксана А₂ (эндотелий сосудов, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2), альтернативные пути активации тромбоцитов (индуцированная эритроцитами, стимуляцией коллагена, АДФ, адреналина, тромбиновых рецепторов на тромбоцитах), повышенный «кругооборот» тромбоцитов (повышенная продукция и выброс тромбоцитов костным мозгом в ответ на стресс, например, после аортокоронарного шунтирования), генетический полиморфизм (ЦОГ-1, ЦОГ-2, синтетазы тромбоксана А₂ и других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и факторов гемостаза), потерю антитромбоцитарного эффекта АСК при длительном применении, гиперлипидемию, табакокурение. Проблему резистентности к АСК усложняет тот факт, что надежных тестов для подтверждения аспиринорезистентности в настоящее время не существует.

Кроме того, одной из проблем, связанных с длительным применением АСК, является повреждение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно желудка. АСК подавляет активность фермента ЦОГ, защищающего слизистую оболочку желудка путем синтеза простагландина PgE2, что приводит к таким побочным эффектам, как формирование язв слизистой оболочки желудка и кровотечение. Достаточно длительное время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм АСК. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина, покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина. Кроме того, выражены противопоказания для приема АСК: тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в том числе бронхиальная астма, сочетающаяся с полипозной риносинусопатией и непереносимостью препарата, -«аспириновая астма»); гемофилия и тромбоцитопении; активное кровотечение, в том числе кровоизлияния в сетчатку; эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония; тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Таким образом, препаратами выбора и наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС, являются антагонисты рецепторов АДФ. Известно, что все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитарными препаратами из данной группы являются тиклопидин и клопидогрел. Оба эти препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая доза тиклопидина составляет 250 мг 2 раза в день во время еды.

Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные явления: со стороны ЖКТ (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,5% больных), агранулоцитоз (0,8% больных), панцитопения, нарушение функции печени, крапивница, эритематозная сыпь, повышение содержания ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности. При назначении тиклопидина рекомендуют проводить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед в первые 3 мес лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1-3 нед после отмены препарата, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. Препарат отменяют за 10-14 дней до плановой хирургической операции. Выражены и противопоказания для приема тиклопидина: геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе, тяжелые поражения печени, гиперчувствительность к препарату, беременность и кормление грудью. В настоящее время специалисты не проявляют энтузиазма в отношении тиклопидина и указывают, что более благоприятные характеристики безопасности и подтвержденная эффективность Лопирела (клопидогрела) делают этот препарат в настоящее время ведущим антитромботическим средством при ИБС и других проявлениях атеротромбоза.

Клопидогрел - наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12-рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов. Клопидогрел, как и другие представители данной группы, - тиклопидин и прасугрель, относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. Клопидогрел в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300-600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрел выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [13]. Существует также препарат прасугрель - новый представитель данной группы, однако он до настоящего времени изучен мало [14].

Показанием к применению клопидогрела являются профилактика атеротромбоза у больных, перенесших ИМ, ишемический инсульт, или с диагностированным заболеванием периферических артерий; у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ), в комбинации с АСК.

Начиная с конца 1990-х годов в США и Европе клопидогрел назначается для снижения риска атеросклеротических осложнений (ИМ, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт, ИМ или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий. При этом главным недостатком оригинального клопидогрела остается его высокая стоимость, поэтому появление его генериков может только приветствоваться при условии их биоэквивалентности оригинальному препарату. Одним из интересных генериков клопидогрела является препарат Лопирел (компания «Актавис»), доказательства фармакокинетической биоэквивалентности которого получены при проведении исследования в Канаде. Несомненным преимуществом Лопирела также является оптимальное соотношение стоимость-эффективность.

Лопирел является антиагрегантным средством, специфическим и активным ингибитором агрегации тромбоцитов, оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Лопирел уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ, необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения). Абсорбция Лопирела высокая, биодоступность высокая, концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы - 94-98%. Метаболизируется клопидогрел в печени. Основной метаболит клопидогрела - неактивное производное карбоксиловой кислоты, TC_max которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (C_max - около 3 мг/л). Выводится клопидогрел почками в 50%, через кишечник - в 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч. Концентрация выделяемых почками метаболитов - 50%. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (креатинкиназа 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (креатинкиназа от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Клопидогрел был одобрен к широкому применению, исходя из результатов исследования CAPRIE* (клопидогрел по сравнению с АСК у пациентов с повышенным риском ишемических событий) [11]. Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогрела (прием дозы 1 раз в день) с АСК (325 мг 1 раз в день). Всего рандомизированы 19 185 пациентов, период наблюдения составил от 1 года до 3 лет (в среднем 1,91 года). В исследование включили пациентов трех групп: недавно перенесших ИМ (за последние 35 дней), недавно перенесших ишемический инсульт (минимум через 7 дней после его диагностирования и в течение 6 мес после диагностирования) и пациенты с объективно установленным заболеванием периферических сосудов. Результаты данного исследования показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (ИМ, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляет 5,83% в год, а в группе клопидогрела - только 5,32% в год. Эта разница была статистически достоверной (p<0,05, p=0,043), и снижение относительного риска при использовании клопидогрела составило 8,7% [11]. Опираясь на данные исследований CАPRIE, в 1997 г. FDA одобрено применение клопидогрела в США (в отличие от АСК и тиклопидина) в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями.

Также доказана возможность совместного применения двух антиагрегантов разного механизма действия (клопидогрела и аспирина), доказанная в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), в которое были включены 12 562 больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес (в среднем 9 мес) [12]. Клопидогрел применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут в дополнение к 75-325 мг АСК. Установлено, что доказательное снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти, эпизодов выраженной ишемии миокарда в группе комбинированной терапии к концу 1-х суток составило 34%. В целом к концу периода наблюдения снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти составило 20% (P=0,001), при комбинации клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК. Следует отметить, что преимущество комбинированной терапии клопидогрела с аспирином наблюдалось во всех группах коронарного риска и не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIβ/IIIα-рецепторов.

Исследование COMMIT является крупнейшим из проведенных в последние годы клинических испытаний в области фармакотерапии у больных ИМ. Его целью была оценка эффективности терапии клопидогрелем и метопрололом [13]. В исследование были включены 45 852 пациента, поступивших в 1250 госпиталей Китая с клинической картиной острого ИМ, возникшей в пределах 24 ч от начала симптомов заболевания, и подъемом сегмента ST/блокадой левой ножки пучка Гиса (93%) или депрессией сегмента ST (7%) на ЭКГ. В группу приема аспирина рандомизирован 22 891 больной, аспирина и клопидогрела - 22 961. Клопидогрел не назначался в нагрузочной дозе, все пациенты получали препарат по 75 мг/сут до дня выписки и не более 4 нед. Назначение комбинированной терапии приводило к достоверному снижению риска смерти, ИМ и инсульта на 9%, общей смертности на 7% по сравнению с аналогичными показателями при приеме аспирина. В переводе на абсолютные величины польза от комбинированной терапии составила 9 предотвращенных сосудистых событий на 1000 пациентов, пролеченных в течение 2 нед. Следует отметить, что несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы эффект от добавления клопидогрела проявлялся уже с 1х суток лечения (снижение риска сосудистых событий на 11% главным образом за счет снижения общей смертности). Применение комбинированной терапии не приводило к увеличению числа жизнеугрожающих кровотечений у пациентов, включенных в исследование. В 2005 г. выпущены рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам [19] (затем без существенных изменений они вошли в Дополнение к указанным рекомендациям 2007 г. [20]), а также рекомендации Европейского кардиологического общества [21]. В соответствии с этими рекомендациями клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят за 24 ч до ангиопластики. После инвазивной процедуры следует продолжать прием клопидогрела и АСК в течение 1 мес (если был имплантирован металлический стент) или в течение 12 мес (в случае имплантации стента с лекарственным покрытием). Вместе с тем ряд аспектов применения клопидогрела при инвазивных вмешательствах требует дальнейшего изучения. Так, окончательно не определено, какой должна быть эффективная нагрузочная доза клопидогрела перед экстренной и плановой реваскуляризацией у лиц, ранее не получавших этот препарат. Всероссийское научное общество кардиологов в 2007 г. рекомендовало использовать комбинацию аспирина и клопидогрела всем больным с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ независимо от проведения реперфузионной терапии (за исключением случаев, когда необходима срочная операция аортокоронарного шунтирования) [14]. Годовые результаты исследования CREDO подтвердили преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии: частота смерти, ИМ, инсульта достоверно снизилась на 27% [15].

Исследование CLARITY (CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности применения клопидогрела. Известно, что проводимый, согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST, тромболизис оказывается успешным немногим более чем у половины больных, причем у части больных даже после успешного тромболизиса развивается реокклюзия инфарктсвязанной коронарной артерии. Полагают, что это, может быть, связано с повышением активности тромбоцитов под действием тромболитиков.

В исследование CLARITY были включены больные (n=3491), доставленные в стационар в течение 12 ч от появления симптомов со стойким подъемом сегмента ST. Половине больных дополнительно к АСК и тромболитику назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем - 75 мг/сут), половине - плацебо. Через несколько дней всем больным проводили коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала в себя зарегистрированную при коронарографии окклюзию инфарктсвязанной артерии, смерть, рецидив ИМ. Частота достижения первичной конечной точки в группе плацебо составила 21,7%, в группе клопидогрела - 15%, т.е. в группе клопидогрела события, составляющие конечную точку, развивались на 36% реже (p<0,001). На 30-й день в группе клопидогрела такие неблагоприятные события, как сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ и повторная ишемия, потребовавшая реваскуляризации, развивались на 20% реже, чем в группе плацебо. Больные, получавшие клопидогрел, значительно реже подвергались экстренной коронарографии в первые 2 сут (15,4% против 18,6%; p=0,01) и неотложной реваскуляризации (19,5% против 23,3%; p=0,005). Частота крупных кровотечений и геморрагических инсультов в обеих группах достоверно не различалась [16].

Таким образом, в крупных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE, CREDO) почти у 35 тыс. больных получены доказательства того, что клопидогрел является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений атеросклероза. Клопидогрел признан обязательным элементом антитромботического лечения при стентировании коронарных артерий.

Клопидогрел (препарат Лопирел) применяется внутрь по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 сут у больных после ИМ и от 7 дней до 6 мес - у больных после ишемического инсульта. Больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ) лечение Лопирелом начинают с однократной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75-325 мг/сут). Эффективно применение схемы лечения длительностью до 12 мес, максимальный эффект отмечают через 3 мес после начала лечения. Согласно последним данным FDA, может наблюдаться снижение эффективности клопидогрела вследствие уменьшения концентрации активной формы препарата в организме у пациентов, имеющих генетически опосредованное нарушение функции печеночного фермента CYP2C19. Таким пациентам необходимо подобрать другие препараты из группы антиагрегантов или скорректировать дозу препарата.

Противопоказания
Противопоказаниями к назначению Лопирела являются гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, геморрагический синдром, острое кровотечение (в том числе внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз), беременность, период лактации, неонатальный период, возраст моложе 18 лет, непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы (так как в состав препарата входит лактоза). С осторожностью Лопирел применяется при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, предоперационном состоянии, одновременном приеме АСК, нестероидных противовоспалительных препаратов (включая ингибиторы ЦОГ-2), варфарина, тромболитических средств, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIβ/IIIα.

Побочные эффекты
Побочными эффектами со стороны центральной нервной системы при применении Лопирела (клопидогрела) являются головная боль, головокружение, парестезия, крайне редко спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкусовых ощущений, со стороны ЖКТ - диспепсия, боль в животе, диарея, редко - гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, колит, панкреатит, со стороны системы крови -лейкопения, уменьшение количества нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, увеличение времени кровотечения и снижение количества тромбоцитов, редко тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (1 случай на 200 тыс. больных), тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов не более 30х10⁹/л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. Иногда при бесконтрольном применении препарата возможны кровотечения разной локализации и интенсивности. Перед оперативным вмешательством прием Лопирела следует прекратить за 5-7 дней. В случае необходимости эффект Лопирела может быть устранен переливанием тромбоцитной массы.

Взаимодействие Лопирела с другими лекарственными препаратами
Совместное применение Лопирела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Лопирел потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Одновременное применение Лопирела и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие Лопирела. Фармакодинамическая активность Лопирела практически не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Подобно другим антитромботическим препаратам клопидогрел следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний, а также в случае комбинированного применения клопидогрела с АСК, нестероидными противовоспалительными средствами, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками.

Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактики развития ИМ являются рациональное назначение дезагрегантов [15, 17] и прежде всего Лопирела. Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Лопирел), что улучшит прогноз при данной патологии, для чего необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их клинико-экономической эффективности с позиций доказательной медицины и фармакоэкономического анализа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусев Е.И., Скворцова ВИ. Ишемия головного мозга. М., 2001.
2. Бабанов СА. Профессия и стресс: синдром эмоционального выгорания. Справ. поликлин. врача. 2010; 1.
3. Косарев В.В., Бабанов СА, Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия. Под ред. В.К.Лепахина. М.: Экс-мо, 2009.
4. Шальнова С.А., Деев А. Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск. тер. и проф. 2005; 4 (1): 4-9
5. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом. РМЖ. 2004; 12 (5): 350.
6. Панченко ЕП. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Cons. Med. 2001; 3 (10): 472.
7. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Rev 2003; 2:15.
8. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
9. Mehta S, Ysuf S, Peters R et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527.
10. Ушкалова ЕА. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006; 13:35-41.
11. CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-39.
12. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators N Engl J Med 2001; 345:494-502.
13. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-21.
14. Bcepoccийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации.М., 2007.
15. Steinhubl SR, Berger PB et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneus coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-20.
16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation N Engl J Med 2005; 352: 1179-89.
17. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рац. фармакотер. в кардиол. 2008; 4 (3): 111-28.
18. Драпкина ОМ., Каименков А.В., Ивашкин В.Т. Роль современных антитромботических препаратов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваск. тер. и проф. 2006; 5 (7): 124-30.
19. ACC/AHA/SCAI2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2006; 113 (7): el66-286.
20. 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. King SB 3rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51 (2): 172-209.
21. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. EHJ 2005; 26: 804-7.