Опубликовано в журнале "CONSILIUM MEDICUM", ТОМ 13, № 10

Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы

С.Р.Гиляревский, А.Г.Ларин, П.Ю.Лопотовский, И.М.Кузьмина, О.В.Батурина, Х.Р.Келехсаев НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва

Достигнутое улучшение прогноза больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), обусловлено более частым достижением реперфузии миокарда, в первую очередь за счет механической реваскуляризации, а также длительного применения оптимальной лекарственной терапии (ОЛТ). Так, результаты относительно недавно выполненных исследований свидетельствовали о том, что смертность в течение 1 мес после развития ОКС составляет 4,6% [1, 2], а в ходе выполнения крупного исследования TRITON-TIMI 38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) [3] смертность в течение 15 мес наблюдения при использовании современной тактики лечения составляла лишь 3,1%.

Результаты рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о том, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), β-блокаторов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и тиенопиридиновых антиагрегантов приводит к статистически значимому улучшению прогноза больных, перенесших ОКС- Однако частота использования таких препаратов в реальной клинической практике отличается от оптимальной- Результаты анализа данных регистра SAMI (Secondary prevention after Acute Myocardial Infarction) свидетельствуют о том, что при выписке из стационара больных, перенесших ОКС, частота назначения АСК, β-блокаторов, статинов, блокаторов РААС и тиенопиридиновых антиагрегантов составляет 89, 90, 84, 81 и 70% соответственно [4]- Через 1 год после выписки частота применения препаратов, относящихся к указанным классам, снижалась.

В реальной клинической практике (в отличие от результатов клинических исследований) в течение года частота развития повторного инфаркта миокарда (ИМ) достигает 11%, а смертность превышает таковую в общей популяции в 2 раза в течение первых 30 дней (относительный риск - ОР 2,1 доверительный интервал - ДИ 95% 1,9-2,5) и более чем в 5 раз в последующем (ОР 5,6, 95% ДИ 5,1-6,2) [5]. Таким образом, в реальной клинической практике соблюдение предписанного режима терапии имеет даже большее значение, поскольку риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в таких условиях выше, чем в ходе выполнения специально организованных клинических испытаний [6].

Роль блокаторов рецепторов P2Y₁₂ в лечении больных, перенесших острый коронарный синдром

Тромбоциты: играют важную роль в патогенезе ОКС [7]. Наиболее тяжелые последствия недостаточно высокой эффективности приема антиагрегантов могут быть именно у больных с ОКС и особенно в ранние сроки после выполнения первичных чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА), поскольку подавление повышенной активации тромбоцитов в таких случаях особенно важно [8]. Аденозиндифосфат (АДФ), основной вторичный агонист, который выделяется из плотных гранул тромбоцитов после активации первичными агонистами, взаимодействует с рецепторами P2Y₁₂ и играет центральную роль в устойчивой активации тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, которая приводит к образованию стабильных тромбов, содержащих большое количество тромбоцитов в месте повреждения сосудистой стенки [9]. Следовательно, прием ингибиторов P2Y₁₂ остается основным компонентом антиагрегантной терапии при лечении больных с ОКС и при выполнении ЧВКА [10].

Результаты нескольких крупных рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о статистически значимом снижении частоты развития осложнений у широкого круга больных с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12]. В соответствии с современными клиническими рекомендациями считается обоснованным длительное (в течение не менее 12 мес) применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелом [13-15]. В связи с этим особый интерес представляет изучение последствий преждевременного прекращения приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного ОКС. Были получены данные о статистически значимом увеличении риска развития ИМ и смерти после прекращения сочетанного приема АСК и клопидогрела в ранние сроки после выписки из стационара больных, перенесших ОКС [16]. Однако до недавнего времени отсутствовали данные о риске несоблюдения предписанного режима приема клопидогрела в более отдаленные сроки после перенесенного ИМ. Тем не менее имеющиеся данные о применении статинов свидетельствовали о достаточно частом несоблюдении предписанного режима терапии, что сопровождалось неблагоприятным влиянием на клинические исходы [17].

В ходе выполнения обсервационного исследования, основанного на анализе двух крупных национальных баз данных - MINAP (Myocardial Ischaemia National Audit Project) и GPRD (General Practice Research Database) [18], оценивали степень соблюдения предписанного режима приема клопидогрела при выписке из стационара после ИМ в период с 2003 по 2009 г., а также выявляли прогностические факторы досрочного прекращения приема клопидогрела и риск развития ИМ или смерти. Из 7543 больных, выписанных из стационара, 4650 больным в течение трех месяцев после выписки применяли клопидогрел. Однако стандартизованный шанс назначения клопидогрела через 12 мес был низким, составляя 53 и 54% у больных, перенесших ИМ без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST соответственно. Такие данные о частоте назначения клопидогрела существенно отличаются от частоты применения статинов, стандартизованный шанс назначения которых достигал 84 и 89% соответственно. Частота стойкого прекращения приема клопидогрела в течение 12 мес была статистически значимо выше у больных старше 80 лет по сравнению с больными возрастной группы 40-49 лет (стандартизованное отношение риска 1,50 при 95% ДИ 1,15-1,94) и при наличии геморрагических осложнений (отношение риска 1,34 при 95% ДИ 1,03-1,73). В целом частота развития таких неблагоприятных исходов, как смерть или развитие несмертельного ИМ в течение первого года после выписки, достигала 18,15 на 100 человеко-лет. В подгруппе больных, которые досрочно прекратили прием клопидогрела в течение 12 мес после выписки из стационара, риск развития таких исходов увеличивался на 45% (отношение риска 1,45 при 95% ДИ 1,22-1,73) по сравнению с больными, у которых вообще не применялся клопидогрел, и более чем в 2,5 раза (отношение риска 2,62 при 95% ДИ 2,17-3,17) по сравнению с больными, которые продолжали прием клопидогрела. Таким образом, впервые на основании анализа крупных баз данных была установлена низкая частота применения клопидогрела после ОКС в условиях реальной клинической практики и увеличение частоты развития неблагоприятных клинических исходов при досрочном прекращении приема клопидогрела.

Причины преждевременного прекращения приема клопидогрела

Преждевременное прекращение приема клопидогрела может быть обусловлено несколькими причинами. В ходе анализа данных о больных, включенных в регистр PREMIER(Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Events and Recovery) [19], были выявлены такие факторы преждевременного прекращения приема тиенопиридиновых антиагрегантов, как пожилой возраст, отсутствие оконченного среднего образования, несостояние в браке, неполучение соответствующих инструкций при выписке из стационара, неучастие в программе реабилитации для кардиологических больных, ранее диагностированные сердечно-сосудистые заболевания или анемия, отказ от медицинской помощи из- за невозможности оплачивать ее.

Следует напомнить, что двухкомпонентная антиагрегантная терапия сопровождается увеличением риска развития кровотечений. Прием клопидогрела может сопровождаться менее высоким риском развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта по сравнению с приемом АСК [20]. Однако при достаточно длительном (до 28 дней) сочетанном применении клопидогрела и АСК в ходе выполнения рандомизированных исследований отмечалось абсолютное увеличение на 0,4-1,0% риска развития тяжелых кровотечений по сравнению с изолированным приемом АСК [20].

Следует помнить о том, что антиагрегантная терапия может быть прекращена по рекомендации лечащего врача, стоматолога или других специалистов на основании ошибочного мнения о чрезмерно высоком риске развития кровотечения при выполнении у больного инвазивных или хирургических вмешательств. К сожалению, многие больные получают инструкции по прекращению "разжижающих кровь препаратов" до выполнения подобных вмешательств в отсутствие тщательной оценки необходимости такой терапии и без разграничения риска развития кровотечения при использовании варфарина и антиагрегантов. Многие такие вмешательства (например, хирургические операции с малым объемом вмешательства, профессиональная гигиеническая чистка зубов или экстракция зуба) может выполняться на фоне терапии антиагрегантами в отсутствие увеличения риска кровотечения или лишь с небольшим увеличением такого риска. Кроме того, в некоторых случаях выполнение вмешательств может быть отложено до завершения определенного срока применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Несмотря на устойчивое мнение части стоматологов о возможности увеличения продолжительности кровотечения в период выполнения инвазивных стоматологических вмешательств у больных, применяющих антиагреганты, результаты проспективного исследования свидетельствуют об отсутствии различий по выраженности послеоперационного кровотечения после экстирпации одного зуба у больных, рандомизированных в группу АСК или плацебо [21]. И хотя нет результатов специально организованных исследований по оценке безопасности стоматологических вмешательств у больных, принимающих тиенопиридиновые антиагреганты (как изолированно, так и в сочетании с АСК), не описаны и подтвержденные случаи развития клинически значимого кровотечения после стоматологических вмешательств, включая экстирпацию нескольких зубов, которые обусловлены применением антиагрегантов. Считается, что выраженность и частота развития кровотечений из ротовой полости может быть существенно уменьшена с помощью местных средств, применяемых в ходе стоматологического вмешательства (например, использование абсорбирующейся желатиновой губки или наложение швов), вероятность возобновления кровотечения после формирования начального сгустка невелика. Следовательно, показания к временному прекращению приема антиагрегантов при выполнении стоматологических вмешательств либо ограничены, либо вовсе отсутствуют [22].

Предположение об увеличении риска развития кровотечений и/или потребности в переливании крови при выполнении хирургических операций с большим объемом вмешательства, но не связанных с вмешательством на сердце, на фоне применения тиенопиридинов основано на сообщениях об увеличении риска кровотечений при выполнении кардиохирургических операций (включая коронарное шунтирование на работающем сердце) у больных, принимающих препараты этого класса. Однако отсутствуют подтвержденные данные, позволяющие судить о степени увеличения риска развития кровотечений в случае выполнения операций, не связанных с вмешательством на сердце. Тем не менее, если перед операцией с большим объемом вмешательства у больного с имплантированным коронарным стентом приходится отменять тиенопиридиновые производные с целью уменьшения риска развития кровотечения, следует учитывать целесообразность продолжения приема АСК с целью снижения риска развития позднего тромбоза стента, а прием тиенопиридиновых производных должен возобновляться как можно раньше. Несмотря на то, что некоторые врачи пытаются временно переводить больных с имплантированными стентами на прием антитромбиновых препаратов, отсутствуют доказательные данные о преимуществе варфарина или других антитромбиновых препаратов, а также следует учитывать повышенный риск развития кровотечений при использовании таких средств [23] .

Относительно высокая стоимость препарата (примерно 4 долл. США в день) также указывалась как одна из причин прекращения приема клопидогрела [24]. Доступность эффективных и менее дорогих генерических препаратов клопидогрела должна способствовать преодолению такого ограничения в соблюдении предписанного режима терапии. Однако для того чтобы такая терапия была эффективной и безопасной, необходимо выполнение определенных условий.

Условия эффективного безопасного использования генерических препаратов клопидогрела

Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [25]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [26].

Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [27]. В соответствии с существующими правилами, для подтверждения безопасности и эффективности применения дженериков достаточно подтверждение их биоэквивалентности [28]. Впервые такой порядок одобрения применения дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [29]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения максимальной концентрации, а также под площади кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.

Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения в том, что биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов обеспечивает эквивалентность терапевтического эффекта, т.е. влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов [30-32]. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [33].

В то же время результаты метаанализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивали влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [34]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [35, 36].

В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной показано довольно широкому кругу больных (острый коронарный синдром как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием) [37, 38]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим представляется обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.

Проведено несколько исследований по сравнительной оценке эффективности применения генерических препаратов клопидогрела. В том числе нами было выполнено открытое проспективное рандомизирвоанное клиническое исследование по сравнительной оценке влияния приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов [39]. Продолжительность наблюдения составляла 7 дней. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в отделение в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В.Склифосовского с диагнозом острый коронарный синдром (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях. Эффективность терапии оценивали по основному показателю различия между группами по степени подавления агрегации тромбоцитов через 6 и 24 ч после приема нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг, а также через 7 дней приема клопидогрела по 75 мг/сут. Кроме того, оценивали частоту развития таких неблагоприятных исходов, как развитие ИМ, тромбоза стентов и любого кровотечения.

После первичного обследования больных рандомизированно распределяли в группу приема Лопирела и группу приема оригинального клопидогрела. До выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) в обеих группах больные принимали исследуемый препарат в дозе 600 мг (нагрузочная доза), а затем продолжали прием в поддерживающей дозе 75 мг 1 раз в сутки. Другие лекарственные препараты применялись в соответствии с современными рекомендациями. Все больные принимали АСК (нагрузочная доза 125-250 мг на догоспитальном этапе, затем поддерживающая доза 100 мг 1 раз в сутки), гепарин (внутривенно болюсно по 4000 Ед на догоспитальном этапе и в ходе выполнения ЧВКА до 10 000 Ед). Кроме того, больные по показаниям принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы, антагонисты кальция и статины.

Агрегация тромбоцитов определялась методом светопропускания на аппарате "Биола-220LА" до приема исследуемого препарата, через 6 и 24 ч после приема, а затем через 7 сут после рандомизации. В качестве индуктора агрегации использовался раствор АДФ в концентрации 20 мкмоль/л.

В группу Лопирела и группу оригинального клопидогрела было включено 16 и 14 больных соответственно.

В целом группы были сопоставимы по основным исходным клиническим и демографическим характеристикам. В группе оригинального клопидогрела и группе Лопирела агрегация тромбоцитов после приема нагрузочной дозы исследуемого препарата (600 мг) через 6 часов в среднем снизилась на 54,1±37,3 и 53,1±28,7% соответственно, через 24 ч - на 66,7±32,2 и 54,7±25,7% соответственно, а через 7 суток - на 50,1±33,3 и 52,0±29,3 соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Степень подавления агрегации тромбоцитов при использовании Лопирела (Актавис ЛТД MT) и оригинального клопидогрела [39].

Все различия агрегации тромбоцитов между группами через 6 и 24 ч, а также 7 сут после приема исследуемого препарата не достигали статистической значимости; p>0,05 для всех показателей.

Устойчивость к действию клопидогрела в каждой группе отмечалась у одного больного. В ходе наблюдения не было случаев развития повторного ИМ и любого кровотечения. В группе оригинального клопидогрела замечен один случай развития тромбоза стента на 6-е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось проведение экстренного повторного ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 сут после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7% соответственно). И хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.

Таким образом, в ходе выполненного нами исследования не было выявлено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме оригинального клопидогрела и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполняли ЧВКА.

Сходные данные были получены и болгарскими исследователями из Национальной кардиологической клиники в ходе выполнения исследования, включавшего 50 больных c ишемической болезнью сердца, у которых предполагалось выполнение вмешательства на коронарных артериях [40]. Для оценки агрегации тромбоцитов использовали метод импедансной агрегометрии (агрегометр Multiplate, Dynabyte GmbH, Мюнхен, Германия). В качестве индуктора агрегации также использовался раствор АДФ. До вмешательства на коронарных артериях больные принимали нагрузочную дозу клопидогрела (Плавикс или Лопирел) 300 мг, а в последующем поддерживающую дозу 75 мг/сут. Применение Лопирела сопровождалось подавлением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 43% через 14 часов после приема первой дозы, а через 5 и 30 суток степень подавления агрегации достигала 72 и 70% соответственно. Авторы не отметили статистически значимых различий между группой Лопирела и оригинального клопидогрела по степени подавления агрегации тромбоцитов (рис. 2).

Рис. 2. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов при использовании Плавикса и Лопирела [40].

Таким образом, результаты обоих исследований свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий в антиагрегантном действии оригинального клопидогрела и Лопирела. Различия в результатах исследований по степени подавления агрегации тромбоцитов могли быть обусловлены особенностями включенных в исследование больных, а также особенностями применяемого метода оценки агрегации.

Заключение

В настоящее время подтверждение терапевтической эквивалентности оригинального и генерического клопидогрела в течение первых суток после развития ОКС становится менее актуальной, поскольку в клинических рекомендациях применение более современных блокаторов рецепторов P2Y₁₂ тикагрелора или прасугрела в ранние сроки после развития ОКС считается предпочтительным из-за возможности более быстрого и стабильного подавления активации тромбоцитов. Что касается длительной терапии, в ближайшие годы использование клопидогрела в составе двухкомпонентной антиагрегантной терапии, по-видимому, останется "золотым стандартом" антиагрегантной терапии. В связи с этим сохранится потребность в широком использовании генерических препаратов клопидогрела с доказанной эффективностью у широкого круга больных, что, в свою очередь, позволит увеличить степень соблюдения предписанного режима терапии.

Литература
1. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) investigators. Primary versus tenecteplase-facilitatedpercutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006; 367:569-78.
2. Armstrong PW, Granger CB, Adams PX et al. Pexelizumab for acute ST-elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial.JAMA 2007; 297:43-51.
3. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet2009;373: 723-31
4. Tebbe U, Messer C, Stammwitz E et al. Reduction of in-hospital mortality and improved secondary prevention after acute myocardial infarction First resultsfrom the registry of secondary prevention after acute myocardial infarction (SAMI). Dtsch Med Wochenschr 2007; 132:1559-66.
5. Buch P, Rasmussen S, Gislason GH et al. Temporal decline in the prognostic impact of a recurrent acute myocardial infarction 1985 to 2002. Heart 200 7; 93:210-56. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006; 333: 1091-4.
7. Fuster V, Badimon L, BadimonJj et al. Mechanisms of disease -the pathogenesis of coronary-artery disease and the acute coronary syndromes. N EnglJ Med 1992; 326:310-8.
8. Lange RA, Hillis LD. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease. N EnglJ Med 2004; 350:277-80.
9. Dorsam RT, Kunapuli SP. Central role of the P2Y₁₂ receptor in platelet activation.J Clin Invest 2004; 113:340-5.
10. Gachet С Regulation of platelet functions by P2 receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006; 46:2 77-300.
11. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G on behalf of American College of Chest Physicians. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (Suppl. 6): 199S-233S.
12. Kushner FG, HandM, Smith SCJr et al. 2009focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST ele vation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007focused update) andACC/AHA/SCAIguidelines onpercutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol 2009; 54:2205-41. 13. Van de WerfF, Bax J, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29:2909-45-14- Hamm CW, BassandJP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting withoutpersistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting withoutpersistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011 [Epub ahead of print]. 15.AndersonJL,Adams CD,Antman EM et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: e426-579. 16. Ho PM, Tsai TT, Maddox TM et al. Delays in filling clopidogrel prescription after hospital discharge and adverse outcomes after drug-eluting stent implantation: implications for transitions of care. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3:261 -6.17. Daskalopoulou SS, Delaney JAC, Filion KB et al. Discontinuation of statin therapy following an acute myocardial infarction: a population-based study. Eur Heart J 2008; 29:2083-91.
13. Boggon R, van Staa TP, Timmis A et al. Clopidogrel discontiuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction-- a hospital registry-primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur HeartJ2011 [Epub ahead of print].
14. SpertusJA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: resultsfrom the PREMIER registry. Circulation 2006; 113:2803-9.
15. Eikelboom JW, Hirsh J. Bleeding and management of bleeding Eur Heart J2006; 8 Suppl: G38-G45.
21. Valerin MA, Brennan MT, Noll JL et al. Relationship between aspirin use and postoperative bleeding from dental extractions in a healthy population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102:326.
22. Lockhart PB, Gibson J, Pond SH, Leitch J. Dental management considerations for the patient with an acquired coagulopathy: partII: coagulopathies from drugs. BrDentJ2003; 195:495-501.
23. McDonald SB, Renna M, Spitznagel EL et al. Preoperative use of enoxaparin increases the risk of postoperative bleeding and re-exploration in cardiac surgery patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 19:4-10.
24- Mixed thoughts on how generic clopidogrel might impactpatients, providers. HeartWire; August 11, 2006. Available at: http://www.theheart.org/article/729929do. Accessed November 2006.
25- HaasJS, Phillips KA, Gerstenberger EP, Seger AC. Potential Savings from Substituting Generic Drugs for Brand-Name Drugs: Medical Expenditure Panel Survey, 1997-2000. Ann Intern Med 2005; 142: 891-7.
26. Prescription Drug Trends: a Chartbook Update. Menlo Park, CA: Henry J. Kaiser Family Foundation; 2001.
27- Strom BL. Generic drug substitution revisited. N Engl J Med 1987; 316 (23): 1456-62.
28. Nightingale SL. From the Food and Drug Administration. JA- MA1998; 279: 645.
29- 21 CFR §320.1 2000.
30. Shrank W, Cox E, Fischer MA et al. Patient perceptions of generic medications. Health Aff2009; 28:546-56.
31. Banahan BF, Bonnarens JK, Bentley JP. Generic substitution of NTI drugs. Formulary 1998; 33:1082-96.
32. Gaither C, Kirking D, Ascione F, Welage L. Consumers' views on generic medications.J Am Pharm Assoc 2001; 41: 729-36.
33- Saul S, Berenson A Maker of Lipitor digs in to fight generic rival. New York Times2007: A1.
34- Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis.JAMA 2008; 300:2514-26.
35. Ashraf T, Ahmed M, Talpur MS et al. Competency profile of locally manufactured clopidogrel Lowplat and foreign manufactured clopidogrel Plavix in patients of suspected ischemic heart disease.J Pak Med Assoc 2005; 55:443-8.
36. Rao TR Usha PR, Naidu MU et al. Bioequivalence and tolerability study of two brands of clopidogrel tablets, using inhibition of platelet aggregation and pharmacodynamic measures. Curr Ther Res Clin Exp 2003; 64: 685-96.
37. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007: 28: 1598-660.
38. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart ] 2008; 29:2909-45.
39. Гиляревский СР., Ларин АГ., Лопотовский ПК), и др. Сравнение антиагрегантного действия оригинального препарата клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях. Русский медицинский журнал. 2011;19 (4): 263-7.
40. Паскалева И, Динева Д, Георгиев Б, Байчева В. Ефект на клопидогрел (ACTAVIS) върхуАДф-индуцираната тромбоцитна агрегация, проследена в 30-дневен период. Наука кардиология. 2008: 3: 140-4.