Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; ТОМ 17; № 8; 2009; стр. 614-616.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ БИСОПРОЛОЛА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

Г.Л. Олейникова
РГМУ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения являются основными причинами инвалидизации и высокой смертности в экономически развитых странах. В России в последнее время сохраняется тенденция медленного роста данных показателей, в связи с чем, особенно актуальным становится вопрос своевременного лечения и профилактики данной патологии [1]. β-блокаторы широко используются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний уже более 40 лет Основными нишами их применения является стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония (АГ), перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца. В США β-блокаторы занимают 4-е место среди наиболее часто назначаемых препаратов. За прошедшее время выполнено множество клинических исследований, что существенно расширило области применения β-блокаторов в кардиологии. В последние годы β-блокаторы рассматриваются как препараты первого выбора при лечении АГ и ИБС, что отражено во многих национальных и международных клинических рекомендациях [2].

β-блокаторы представляют собой большую группу лекарственных препаратов, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, что препятствует действию на них медиатора -норадреналина, а также циркулирующих в крови катехоламинов. Норадреналин, являясь нейрогуморальным трансмиттером, вызывает массу неблагоприятных эффектов, основным из которых является увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с симпатической активацией. Катехоламины обладают прямым действием на фактор роста кардиомиоцитов, стимулируя процесс гипертрофии, и являются триггером оксидантного стресса в программном апоптозе [3]. Также, β-блокаторы оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), ингибируя высвобождение ренина путем блокады β₁-рецепторов в юкстагломерулярном аппарате почек.

Основные действия β-блокаторов заключаются в следующем [4,5] :
1. Антиишемическое действие за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде на фоне снижения частоты сердечных сокращений, снижения сократимости миокарда и систолического артериального давления; улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.
2. Антигипертензивное действие за счет снижения сердечного выброса; угнетения секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады β₁-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек; блокады пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний; снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.
3. Антиаритмическое действие за счет снижения частоты сердечных сокращений, уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедления проведения и усиления рефрактерного периода в атрио-вентрикулярном узле, уменьшения влияния катехоламинов.

Выделяют β₁-селективные (кардиоселективные) препараты, блокирующие преимущественно β₁-адренорецепторы, и неселективные β-блокаторы, блокирующие β₁- и β₂-адренорецепторы примерно в равной степени.

Также β-блокаторы различаются и по наличию внутренней симпатомиметической активности, то есть способности наряду с блокадой одновременно и стимулировать β-адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств, прежде всего вазодилатирующих (карведилол, небиволол). Важное значение имеет растворимость β-блокаторов в жирах и воде. По липофильности все β-блокаторы можно разделить на гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные (бисопролол). Особое место занимает бисопролол. Будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат имеет два пути элиминации - почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия. Рассмотрим подробнее применение бисопролола в кардиологической практике.

Фармакокинетика и фармакодинамика бисопролола
Препарат практически на 100% абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время полураспада бисопролола составляет 10-12 часов [6], что делает возможным его назначение 1 раз в сутки. Бисопролол на 50% метаболизируется в печени цитохромами CYP2D6 и CYP3A4 [7], а 50% препарата выводится почками в неизмененном виде [8].

Бисопролол отличается высокой кардиоселективностью. Как показали проведенные исследования, бисопролол обладает в 14-19 раз более высоким сродством к β₁-, чем к β₂-адренергическим рецепторам [9-12]. Высокая степень селективности бисопролола в отношении β₁-адренорецептора, обусловливает высокую безопасность препарата у широкого контингента больных. Так, например, такие осложнение как брадикардия, атрио-вентрикулярная блокада, декомпенсация сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, наблюдались только у 0,1-1% пациентов.

Учитывая высокую селективность, бисопролол в терапевтических дозировках не ухудшает бронхиальную проходимость и дыхательную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [13]. Проведенное исследование Chatterjee S.S., которое было посвящено изучению эффектов бисопролола у больных с бронхиальной астмой, показало, что бисопролол вызывал несущественное снижение ОФВ₁ и сопротивление дыхательных путей, сравнимое с плацебо [14]. Также прием бисопролола не ассоциируется с развитием сексуальной дисфункции, что было подтверждено в исследовании Prisant L.M. и соавт., где частота сексуальной дисфункции при приеме бисопролола не отличалась от таковой при приеме плацебо [15]. Следовательно, бисопролол является единственным р-адреноблокатором для которого убедительно доказано отсутствие влияния на сексуальную функцию у мужчин.

Не отмечено влияние бисопролола на углеводный обмен, как у пациентов без его нарушения [16], так и у больных сахарным диабетом [17]. Наконец, бисопролол не влияет на содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови [18,19]. Так, в исследовании Saku K. и соавт. не было выявлено значимых изменений концентрации липопротеидов, аполипопротеинов и липопротеина а в сыворотке крови на фоне приема бисопролола в течение 12 месяцев [20]. Препарат обладает умеренным отрицательным инотропным действием и лишь в редких случаях вызывает клинически значимые нарушения гемодинамики. Кроме того, бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и не удлиняет интервал QT [21].

Однако не стоит забывать, что в ряде случаев бисопролол, как и другие β-блокаторы, может повышать сенсибилизацию к аллергенам, провоцировать обострение псориаза. При феохромоцитоме применение бисопролола допустимо только после назначения α-адреноблокатора. При тиреотоксикозе бисопролол может «маскировать» симптомы данного заболевания.

Рассмотрим подробнее применение β-блокаторов. с акцентом на бисопролол, при различной патологии сердечно-сосудистой системы.

β-блокаторы в лечении ИБС, в том числе у больных перенесших инфаркт миокарда, применяются с 60-х годов XX века. Ретроспективный анализ Cooperative Cardiovascular Project, в который вошли 200 тыс. больных ИМ, убедительно показал снижение уровня летальности при приеме β-блокаторов вне зависимости от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, фракции выброса и частоты сердечных сокращений [22]. Что касается бисопролола, то одним из наиболее важных исследований является рандомизированное контролируемое исследование TIBBS, где рассматривалась эффективность бисопролола в сравнении с нифедипином замедленного высвобождения [23]. В исследование было включено 330 пациентов, перенесших, по меньшей мере, 3 эпизода ишемии миокарда по ЭКГ в течение 48 часов, верифицированной по данным тредмил-теста и Холтеровского мониторирования ЭКГ, предшествовавших рандомизации. После 4 недель лечения бисопрололом (161 пациент) или нифедипином замедленного высвобождения (169 пациентов) среднее число эпизодов ишемии снизилось в обеих группах. В группе бисопролола (20 мг/сут.) число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4; общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин., достоверно снизилось и число ишемических атак в утренние часы. В группе бисопролола число эпизодов ишемии снизилось на 60% против 29% в группе нифедипина. Кроме того, эффект бисопролола был круглосуточным, что позволило снизить частоту ишемии в ранние утренние часы. Пациенты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Авторы отметили также увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом. При этом было показано отсутствие влияния ретардной формы нифедипина (40 мг/сут.) на этот прогностически значимый показатель.

В качестве антигипертензивного препарата бисопролол также занимает лидирующие позиции. При сравнении с другими β-блокаторами в некоторых аспектах отмечается значимое превосходство бисопролола. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения артериального давления (АД) в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией [24].

В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно [25].

Также важно отметить, что в сравнительном рандомизированном 6-месячном исследовании бисопролол в дозе 10-20 мг/сут. вызвал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что сопоставимо с эффектом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл в дозе 20-40 мг/сут.) [26].

В проспективном многоцентровом исследовании изучали эффект монотерапии бисопрололом у 2012 пациентов [27]. У 76% целевое значение диастолического АД (менее 95 мм рт.ст.) было достигнуто с помощью монотерапии бисопрололом в дозе 5 мг в сут. Остальным пациентам доза повышалась до 10 мг, что позволило суммарно достичь целевого АД у 94% больных. Долгосрочная эффективность бисопролола при артериальной гипертензии также доказана в исследовании с участием 1002 пациентов [28]. В ранее проведенных исследованиях лечение АГ с помощью β-блокаторов ассоциировалось с улучшением отдаленного прогноза, включая снижение смертности, риска развития инсульта и сердечной недостаточности [29]. По результатам исследования STOP-Hypertension, в группе больных, получавших β-блокаторы, общая смертность и внезапная сердечная смерть была меньше, чем в группе плацебо [30]. В более поздних исследованиях β-блокаторы были признаны в равной степени эффективными в плане снижения АД и кардиоваскулярного риска в сравнении с антагонистами кальция и ингибиторами АПФ.

Практически все исследователи отмечают хорошую переносимость бисопролола [31], в т.ч. при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких. Возможность принимать препарат один раз в сутки способствует более высокой приверженности пациентов к лечению, что особенно важно в нашей стране, и улучшению качества жизни. При артериальной гипертонии бисопролол может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими гипотензивными препаратами.

Таким образом, бисопролол, по результатам многочисленных сравнительных контролируемых клинических испытаний показал свою сопоставимость в плане гипотензивного действия с другими β-блокаторами, такими как атенолол, метопролол и небиволол [31-33], а в некоторых случаях даже превосходство.

На Российском фармацевтическом рынке представлен бисопролол компании Актавис - Кординорм, выпускаемый в таблетках по 5 и 10 мг, применение данного препарата является наиболее предпочтительным как с экономической точки зрения, но и по качеству препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч. 1, с. 10-14.
2. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-62.
3. Brodde O.E, Kroemer H.K. Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung. 2003;53(12):814-22.
4. Schnabel P, Maack C., Mies F, et ai. Binding properties of beta-blockers at recombinant beta1-, beta2-, and beta3-adrenoceptors, J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Oct; 36(4): 466-71.
5. Brixius K, Bundkirchen A., Bolck B., et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(8):1330-8.
6. Baker J.G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors, Br J Pharmacol, 2005 Feb;144(3):317-22.
7. Macquin-Mavier I., Roudot-Thoraval F., Clerici C., et al. Comparative effects of bisoprolol and acebutolol in smokers with airway obstruction. Br J Clin Pharmacol, 1988 Sep;26(3):279-84.
8. Owada A., Suda S., Hata T., Miyake S. The effects of bisoprolol, a selective beta1-blocker, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension. Clin Exp Hypertens. 2001 May;23(4):305-16.
9. Janka H. U., Ziegler AG., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S96-9.
10. Frithz G., Weiner L. Long-term effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids, and HDL-cholesterol in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S133-8.
11. Fogari R,, Zoppi A., Corradi L, et al. Beta-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Apr; 33(4):534-9.
12. Proclemer A., Gradnik R, Savonitto S, Feruglio G.A. Electrophysiological effects of bisoprolol. Eur Heart J, 1987 Dec;8 Suppl M:81-5.