Эффективность и безопасность применения селективного β1–адреноблокатора Кординорма у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких

Профессор Т.В. Адашева, профессор В.С. Задионченко, С.В. Павлов, И.В. Федорова, В.В. Ли, М.В. Мациевич, З.О. Гринева
МГМСУ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – второе по распространенности неинфекционное заболевание в мире. Смертность от этого заболевания постоянно растет, и по прогнозам ВОЗ, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5–е место среди всех причин смертности после ИБС, депрессии, дорожных происшествий и цереброваскулярных заболеваний [1].

В настоящее время не вызывает сомнений влияние ХОБЛ на ассоциированные сердечно–сосудистые заболевания, такие как ИБС, АГ и развитие атеросклероза. Эпидемиологические исследования на больших популяциях доказали, что пациенты с ХОБЛ имеют в 2–3 раза больший риск развития кардиоваскулярной смертности [2]. В исследовании Multifactor Primary Prevention Trial в Швеции было продемонстрировано, что у пациентов с ежедневным кашлем и выделением мокроты вероятность умереть от сердечно–сосудистых заболеваний на 42% больше, чем у тех, кто не имеет каких–либо респираторных симптомов [3]. В исследовании The Lung Health Study установлено, что 10%–е уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) увеличивало общую смертность на 14%, сердечно–сосудистую – на 28%, риск развития ишемической болезни сердца – на 20% [4].

Среди патогенетических механизмов АГ у больных ХОБЛ ведущая роль принадлежит активизации симпато–адреналовой системы. По мнению Н.М. Мухарлямова, основным механизмом артериальной гипертонии на фоне ХОБЛ, как системной, так и легочной, является гипоксия. Гипоксия может разными путями способствовать развитию АГ. Даже относительно короткие периоды гипоксии повышают симпатическую вазомоторную активность. Увеличение выработки катехоламинов приводит к включению в патогенез почечного звена формирования гипертонии, к повышению активности юкстагломерулярного аппарата, гиперпродукции ренина и ангиотензина II, и почечный механизм формирования артериальной гипертонии при ХОБЛ быстро становится доминирующим [5–7].

Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение препаратов, не только эффективно снижающих АД, но и соответствующих ряду требований. Помимо достаточного снижения АД в течение суток, необходим адекватный контроль цифр АД в ночные и ранние утренние часы с учетом максимальной степени выраженности бронхиальной обструкции в данное время суток. Антигипертензивный препарат должен быть совместим с базисными средствами лечения ХОБЛ, не должен негативно влиять на тонус бронхов, бронхиальную проходимость и бронхореактивность, не изменять фармакодинамику в условиях гипоксии.

Применения β1–адреноблокаторов (БАБ) часто избегают у пациентов с сопуствующей ХОБЛ из–за возможной стимуляции бронхоспазма. На фоне терапии БАБ у пациентов с ХОБЛ требуется более жесткий клинический контроль и мониторирование показателей функции внешнего дыхания. Проведенное в США исследование The Cooperative Cardiovascular Project показало, что применение β–блокаторов больными ХОБЛ с сердечно–сосудистой патологией (после перенесенного инфаркта миокарда) снижает кардиоваскулярный риск смерти, не увеличивая смертность от легочной патологии [8]. Особого внимания заслуживают данные двух систематических обзоров The Cochrane Library, которые на основании анализа 48 рандомизированных слепых контролируемых исследований выявили, что кардиоселективные БАБ не вызывают статистически значимого снижения ОФВ1 и ухудшения клинического течения бронхообструктивных заболеваний [9].

Исходя из вышеизложенного, актуальными являются дальнейшие исследования по применению БАБ у больных ХОБЛ.

Целью нашей работы явилось изучение эффективности и безопасности препарата Кординорм (бисопролол, Actavis) у пациентов с АГ на фоне ХОБЛ.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования – одноцентровое, открытое, несравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Кординорм у больных АГ в сочетании с ХОБЛ. Нами обследован 31 пациент мужского пола с ХОБЛ II–III стадии (GOLD 2006) в период ремиссии, страдающий АГ 1 и 2 степени (23 и 8 пациентов), определяемой в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (ESH 2007, ВНОК 2008). Средний возраст больных составил 63,8 (51;74) года, средняя продолжительность АГ – 10,5±5,4 лет, длительность ХОБЛ – 11,4±5,7 лет, стаж курения – 41,9±5,9 пачко–лет.

Критерии исключения из исследования – наличие у пациентов осложнений АГ, ИБС, декомпенсированного хронического легочного сердца, эндокринных заболеваний, требующих медикаментозной коррекции, патологии почек, хронической сердечной недостаточности, пероральной стероидной терапии более 10 дней за последние 6 месяцев до включения в исследование, онкологических заболеваний и любых других состояний, которые могли бы помешать интерпретации и оценке результатов исследования. Пациенты, не получавшие ранее антигипертензивного лечения, включались в исследование сразу, а остальные проходили отмывочный период в течение 2 недель.

В качестве антигипертензивной терапии на протяжении 3 месяцев пациенты получали препарат Кординорм. Эффективность терапии контролировалась с помощью суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Выбор в качестве критериев эффективности терапии параметров СМАД связан с литературными данными и собственными наблюдениями о преобладании у пациентов с АГ и ХОБЛ суточных профилей АД при отсутствии снижения или повышения АД в ночной период, когда офисные цифры АД в меньшей степени отражают эффективность проводимой антигипертензивной терапии. Начальная дозировка препарата составила 5 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 4–й неделе лечения доза препарата удваивалась. Дозировка и время приема определялись исходя из данных СМАД. Пациентам с суточной кривой по типу dippers и over dippers препарат назначался в утренние часы. Пациентам с типами non dippers и night pickers прием препарата переносился на вечернее время. Базисная терапия ХОБЛ не изменялась на протяжении всего времени исследования и включала антихолинергические препараты (ипратропия бромид, тиотропия бромид), β2–адреномиметик (фенотерол) или их комбинацию.

СМАД и Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось с использованием портативных комбинированных приборов Astracard (СМАД + 3–канальный ХМ).

Критерием безопасности проводимой терапии послужила оценка показателей функции внешнего дыхания и пульсоксиметрии. Оценка клинического статуса пациента и показатели спирометрии регистрировались каждые 2 недели. Остальные исследования (ХМ ЭКГ, СМАД, пульсоксиметрия), включая общеклинические (общий и биохимический анализ крови и ЭКГ), проводились вначале и через 3 месяца терапии.

Компьютерное мониторинговое пульсоксиметрическое исследование проводилось с помощью прибора MirOxi фирмы Medical International Reseach (MIR). Обработка результатов – с помощью программы winspiro PRO. При суточной пульсоксиметрии анализировались следующие параметры: Ср%SpO2 – средний уровень сатурации за сутки; Мин%SpO2 – минимальное значение сатурации за сутки; Макс%SpO2 – максимальное значение сатурации за сутки; индекс десатурации (1/ч) – среднее количество эпизодов десатурации за час; максимальная продолжительность (с) – максимальная продолжительность десатурации.

Вентиляционная функция легких оценивалась на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» компании «Erich Jeger» (Германия) методами спирографии с компьютерным расчетом показателей.

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Статистическое сравнение средних изменений значений количественных показателей во времени проводилось с помощью парного t–критерия Стьюдента для показателей с нормальным распределением признака. Данные представлены в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

По данным СМАД на фоне лечения целевых цифр АД достигли 84% пациентов. Увеличение дозы препарата до 10 мг/сут потребовалось 52% пациентов. Побоч ных эффектов в процессе терапии зарегистрировано не было. Клинически и статистически значимой динамики лабораторных показателей не зафиксировано. По результатам СМАД в 66% случаев для улучшения антигипертензивной эффективности в ночные и ранние утренние часы потребовалось перемещение приема препарата на вечернее время.

Под влиянием терапии произошло статистически значимое снижение как среднесуточных показателей САД и ДАД, так и показателей АД в дневной и ночной периоды, показателей нагрузки давлением и вариабельности АД (табл. 1). При анализе суточного профиля АД до терапии обращало на себя внимание преобладание пациентов с повышением или отсутствием снижения АД в ночном периоде (night–peakers – 5%, non–dippers – 48%), что связано с усугублением бронхиальной обструкции в ночные часы с активацией нейро–гуморальных систем (САС, РААС) и повышением АД [7,10]. В процессе терапии произошло уменьшение типа non–dippers (до 16,5%) с увеличением числа пациентов с физиологическим ночным снижением АД с 35,5 до 68% (табл. 2).

Таблица 1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии препаратом Кординорм

Показатель	До лечения	После лечения	Δ (%)	p
САД24, мм рт.ст.	152,1±24,0 (177,6;134,6)	132,5±20,2 (158,7;115,8)	–12,9	р<0,001
ДАД24, мм рт.ст.	83,9±12,7 (110,2;85,4)	75,9±10,0 (94,2;61,7)	–9,6	р<0,001
ЧСС24, уд/мин	86,1±14,4 (107.02;68,0)	72,0±11,5 (93,4;52,7)	–16,4	р<0,001
cpСАД день, мм рт.ст.	154,6±24,7 (177,7;137,0)	137,7±22,6 (161,0;114,0)	–10,9	р<0,001
срДАД день, мм рт.ст.	86,0±12,36 (106,1;69,0)	81,0±10,7 (95,5;68,0)	–6.9	р<0,01
ВарСАД день >15	17,4±4,2 (26,0;8,6)	15,0±4,6 (22,3;7,0)	–14.2	р<0,01
ВарДАД день>12	13,5±4,2 (19,0;7,8)	11,9±4,1 (17,0;6,2)	–11,8	р<0,01
срСАД ночь, мм рт.ст.	143,4±22,4 (161,0;124,8)	120,0±19,2 (142,1;99,0)	–16,3	р<0,001
срДАД ночь, мм рт.ст.	76,9±12,4 (100,7;59,5)	69,1±9,9 (87,4;56,0)	–10,2	р<0,001
ВарСАД ночь >14	16,4±3,7 (22,7;8,6)	14,0±4,8 (22,3;5,0)	–14,6	р<0,01
ВарДАД ночь >12	13,1±4,0 (19,5;7,8)	11,5±4,2 (15,5;6,0)	–12,1	р<0,01
Индекс времени, %
ИВСАД день	80,0±22,1 (105,0;32,7)	33,1±19,1 (22,3;5,0)	–58,6	р<0,001
ИВДАД день	51,2±19,2 (81,8;22,60)	29,8±18,2 (84,8;22,6)	–41,7	р<0,001
ИВСАД ночь	65,5±27,0 (114,5;22,9)	32,3±25,2 (84,8;0,0)	–50,7	р<0,001
ИВДАД ночь	24,3±20,0 (83,0;0,00)	12,0±13,4 (55,0;0,0)	–50,5	р<0,001

Примечание: значения представлены в виде среднего и стандартного отклонения – M±SD, крайних выборочных значений – (Min; Max). Различия на фоне терапии указаны в % разницы средних значений. Для расчета достоверности (р) до и после проведенной терапии использовался t критерий Стьюдента

Таблица 2. Динамика типов суточных профилей АД на фоне терапии препаратом Кординорм

Суточные профили АД	До лечения	После лечения
Dippers	11 (35,5%)	21 (68%)
Non–dippers	15 (48%)	5 (16,5%)
Over–dippers	0	1 (3%)
Night–peakers	5 (16,5%)	4 (12,5%)

Исходно при исследовании показателей ХМЭКГ (табл. 3) у большинства пациентов зафиксированы наджелудочковые нарушения ритма (52%). У 42% больных обнаружена желудочковая экстрасистолия. По литературным данным, высокая частота нарушений сердечного ритма у больных ХОБЛ обусловлена гипоксическими, провоспалительными стимулами на фоне активации симпато–адреналовой системы. Поэтому использование β1–адреноблокаторов является патогенетически оправданным в этой группе пациентов. На фоне лечения произошло значительное уменьшение количества желудочковых (ЖЭС) и суправентрикулярных экстрасистол (р<0,05 и р<0,01 соответственно). У 5 пациентов исходно были зафиксированы эпизоды наджелудочковой тахикардии (НЖТ), в процессе терапии у 4 пациентов НЖТ не регистрировалась, у одного пациента значительно уменьшилось количество эпизодов НЖТ (с 7 до 1). Динамики сегмента S–T в исходе и в процессе терапии зарегистрировано не было.

В целом по группе отмечались значительные нарушения бронхиальной проходимости (FEV1<50%). В процессе терапии объемные показатели достоверно не изменились. Получена положительная достоверная динамика вентиляционных характеристик бронхиальной проходимости. Однако динамика была клинически не значима (&DELTA;% – 3,5–5,8) (табл. 4). При этом следует еще раз подчеркнуть, что изменений базисной терапии ХОБЛ (антихолинергические препараты, β2–адреномиметики) в процессе наблюдения не было. В таблице 4 представлены лишь исходные данные и показатели через 3 месяца терапии. Промежуточные исследования (2 и 6–я недели терапии) также не выявили клинически значимой динамики исследуемых показателей. Положительная динамика спирометрических показателей доказывает безопасность изучаемого препарата у пациентов с ХОБЛ.

По литературным данным, в исследовании бисопролола у больных ИМ и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом, проведенном С.Н. Терещенко и соавт., не было отмечено ухудшения течения легочного заболевания, недостоверно увеличивалась жизненная емкость легких, остальные показатели спирометрии не менялись и, что особенно важно, не ухудшалась бронхиальная проходимость [11]. В другом исследовании было обнаружено ухудшение проходимости дыхательных путей при назначении бисопролола пациентам со стенокардией и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом [12].

Помимо контроля показателей бронхиальной проходимости на фоне применения β–блокаторов у больных ХОБЛ актуальным является исследование степени гипоксии. Пульсоксиметрия – это оперативный неинвазивный способ контроля сатурации (SpO2 или процентное содержание оксигемоглобина в артериальной крови). Компьютерная обработка данных позволяет с высокой точностью оценивать средние параметры сатурации, проводить визуальный анализ оксиметрических трендов, выявлять десатурации (кратковременное существенное падение сатурации менее 90%), проводить качественный и количественный анализ десатураций.

В исследуемой клинической группе наблюдались умеренно выраженные нарушения оксигенации крови, которые проявлялись как незначительным снижением средних и минимальных значений SpO2, так и более выраженными изменениями в виде появления эпизодов десатурации. На фоне проводимой терапии препаратом Кординорм не произошло статистически значимых изменений изучаемых параметров суточной пульсоксиметрии, что свидетельствует о безопасности применения селективного БАБ без усугубления гипоксии у больных ХОБЛ (табл. 5).

Таблица 3. Изменение показателей Холтеровского мониторирования на фоне терапии препаратом Кординорм

Показатель	До лечения	После лечения	Δ (%)	p
Ср. ЧСС, уд/мин	87,0±12,7 (102;71)	72,9±11,2 (93;57)	–16,2	р<0,001
Макс. ЧСС, уд/мин	135,8±26,4 (182;111)	104,06±18,8 (127;86)	–23,4	р<0,001
Мин. ЧСС, уд/мин	58,7±9,5 (76;36)	50,6±8,5 (75;39)	–13,8	р<0,001

Примечание: значения представленны в виде среднего и стандартного отклонения – M±SD, крайних выборочных значений – (Min; Max). Различия на фоне терапии указаны в % разницы средних значений. Для расчета достоверности (р) до и после проведенной терапии использовался t критерий Стьюдента

Таблица 4. Динамика показателей спирометрии на фоне терапии препаратом Кординорм

Показатель	До лечения	После лечения	Δ (%)	p
VC %	79,4±14,5 (98;53)	81,0±14,9 (106;55)	2,1	не достоверно
FVC %	78,2±12,8 (98;53)	79,6±14,2 (106;55)	1,7	не достоверно
FEV1 %	47,0±9,6 (67;30)	49,7±10,2 (69;30)	5,8	р<0,05
FEV1/FVC %	54,2±11,9 (69;28)	56,1±11,2 (69;29)	3,5	р<0,05

Примечание: значения представленны в виде среднего и стандартного отклонения – M±SD, крайних выборочных значений – (Min; Max). Разичия на фоне терапии указаны в % разницы средних значений. Для расчета достоверности (р) до и после проведенной терапии использовался t критерий Стьюдента

Таблица 5. Изменение показателей суточной пульсоксиметрии на фоне терапии препаратом Кординорм

Показатель	До лечения	После лечения	Δ (%)	p
Ср%SpO2	93,1±11,0 (95;91)	93,8±11,2 (97;92)	0,8	Не достоверно
Мин%SpO2	80,8±14,3 (92;48)	81,4±14,3 (93;49)	0,8	Не достоверно
Макс%SpO2	97,6±11,8 (99;95)	96,8±11,9 (99;94)	–0,2	Не достоверно

Примечание: значения представленны в виде среднего и стандартного отклонения – M±SD, крайних выборочных значений – (Min; Max). Разичия на фоне терапии указаны в % разницы средних значений. Для расчета достоверности (р) до и после проведенной терапии использовался t критерий Стьюдента

Заключение

Препарат Кординорм продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у больных АГ 1–2 степени в сочетании с ХОБЛ II–III стадии. Показаны антигипертензивные эффекты препарата, способность корригировать суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма. Безопасность использования препарата в клинической группе с синдромом бронхообструкции подтверждена динамикой вентиляционных показателей по данным спирометрии и результатами суточной пульсоксиметрии, которые показали отсутствие усугубления гипоксии на фоне терапии.

Литература

1. Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease. 2006: 100.
2. Sin DD, Man SFP. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003;107:1514–1519.
3. Rosengren A, Wilhelmsen L. Respiratory symptoms and long–term risk of death from cardiovascular disease, cancer and other causes in Swedish men. Int J Epidemiol 1998; 27: 962– 9
4. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 333–9.
5. Мухарлямов Н.М., Саттбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Кардиология. 1974:12(34);55–61.
6. Серебрякова В.И. Клинико–патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкции бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений. Авт. дисс. д–ра. мед. наук., СПб:1998; 55.
7. Жданов В.Ф. Клинико–статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией. Актуальные проблемы пульмонологии. Сб. науч. тр., Л.1991; 89–93.
8. Ellerbeck E.F., Jencks S.F., Radford M.J., Kresowik T.F., Craig A.S., Gold J.A., et al. Quality of care for Medicare patients with acute myocardial infarction. A four–state pilot study from the Cooperative Cardiovascular Project. JAMA 1995;273:1509—14.
9. Salpeter S. Cardioselective beta–blockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta–analysis. Respiratory Medicine, Volume 97, Issue 10, Pages 1094–1101.
10. Федорова И.В. Клинико–патогенетические особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких Дис. канд. мед. наук. М., –2008. –151с.
11. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., сивков В.И., Моисеев В.С. Применение селективного бета–адреноблокатора бисопрлола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Кардиология; 2000; 9:42–44.
12. Dorow L., Bethge H., Tonnesmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolo on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol; 1986; 31:143–47.