Опубликовано в журнале:
«ВРАЧ»; Фармакология; 12; 2008; стр. 47-50.

Применение конвульсана у пациентов с разными формами эпилепсии

С. Бурд, доктор медицинских наук, Е. Крикова, О. Бадалян, доктор медицинских наук, А. Чуканова, Г. Авакян, А. Бойко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Департамент здравоохранения г. Москвы*

* В подготовке статьи принимали участие: И. Каймовский (ГКБ №12, МОПС №2), И. Жидкова (ГКБ №81, МОПС №3), А. Теплышова, канд. мед. наук (ГП №157), И. Лусникова (ГП №107), Е. Камелькова (ГП №69), О. Отческая, Е. Хромых (ГП №103), Ф. Ридер, канд. мед. наук, (ГП№26), Ю. Соломатин, канд. мед. наук, (КДЦ №1 УЗ ЮЗАО), И. Журавлева (ГП №180).

При назначении антиэпилептических препаратов (АЭП) учитывают форму эпилепсии и тип приступов, пол, возраст больного, сопутствующие заболевания, а также доступность препарата для пациента [3, 6, 7]. На сегодня рынок АЭП в России изобилует не только оригинальными препаратами, но и их аналогами, генериками. В целом генерики отличаются от своих оригинальных аналогов более низкой стоимостью, что важно для многих больных [1], однако даже 10% различия оригинальных АЭП и их аналогов по фармакокинетическим параметрам могут привести к катастрофическим последствиям, существенно ухудшить состояние больного [2, 5, 7].

Взаимозаменяемость генерических и оригинальных препаратов с клинической точки зрения определяется в основном их биодоступностью и терапевтической эквивалентностью [1, 4, 10]. Клинические данные о их взаимозаменяемости противоречивы [2, 4, 5]. В то время как большинство авторов склоняются к мнению, что замена оригинального препарата его воспроизводимым аналогом и наоборот небезразлична для пациента и в некоторых случаях даже опасна, данные других исследований этого не подтверждают [5, 10].

К АЭП нового поколения, представленным на российском рынке и имеющим соответствующие генерики, относят препараты группы ламотриджинов. В эту группу входят 4 генерических аналога ламотриджина, в том числе Конвульсан (ламотриджин) производства «Actavis Group hf.» (Исландия). Пока опыт использования Конвульсана в клинической практике невелик; его эффективность и безопасность освещены в единичных и достаточно фрагментарных публикациях, что делает актуальным изучение целесообразности применения данного АЭП в терапии эпилепсии [5, 6, 9,11].

Нами исследованы эффективность и безопасность применения Конвульсана (ламотриджина) производства «Actavis Group hf.» (Исландия) в режиме моно- и политерапии у пациентов с разными формами эпилепсии, проходивших лечение в амбулаторно-поликлинической сети Москвы.

В исследование был включен 31 человек (10 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 21 до 60 лет (в среднем — 39 лет). Диагноз эпилепсии им был поставлен на основании международной классификации эпилепсии (1989), тип эпилептических приступов определялся по Международной классификации эпилептических приступов (1981). По формам эпилепсии больные распределились так: криптогенная фокальная эпилепсия (КФЭ) диагностирована у 10 человек, симптоматическая фокальная эпилепсия (СФЭ) — у 16, идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ) — у 5: у 3 — изолированные генерализованные судорожные приступы (ГСП), у 1 — ювенильная абсанс-эпилепсия (ЮАЭ), у 1 — ювенильная миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ).

Эффективность действия Конвульсана оценивали по изменению частоты приступов: отсутствие эффективности или ухудшение; редукция приступов на 50%; редукция приступов до 75%; редукция на 100% (медикаментозная ремиссия). Титрование дозы проводили до наступления терапевтического эффекта или появления побочных эффектов. Оценивали также эффективность и безопасность Конвульсана у первичных пациентов и у пациентов с уже установленным диагнозом эпилепсии.

Полученные данные обрабатывали с помощью программы «Статистика 6» параметрическим методом (t-критерий Стьюдента для зависимых групп).

В группе пациентов с СФЭ регистрировались простые парциальные (ПП), сложнопарциальные (СП) и вторично-генерализованные судорожные приступы (ВГСП), а также их сочетание. Только ПП приступы регистрировались у 2 пациентов, ПП+СП — у 2, ПП+ВГСП — у 2, все типы фокальных приступов (ПП+СП+ВГСП) — у 1. Только СП приступы наблюдались у 2 больных, СП+ВГСП — у 3, только ВГСП — у 4 человек.

При КФЭ только ПП приступы отмечались у 1 человека, ПП+СП - у 1, ПП+ВГСП - у 1, ПП+СП+ВГСП - у 2 пациентов. Только СП приступы выявлены у 1 больного, СП+ВГСП — у 3 и только ВГСП — у 1.

Приступы при ИГЭ имели первично-генерализованное начало. Для абсансной формы были характерны абсансы в сочетании с ГСП, для миоклонических форм - миоклонии, также в сочетании с ГСП.

В исследование было включено 5 пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, все - с СФЭ; 26 больным уже был поставлен диагноз эпилепсии, из них 11 — СФЭ, 10 — КФЭ и 5 - ИГЭ.

Длительность заболевания у пациентов с ранее поставленным диагнозом колебалась от 1 года до 28 лет, в среднем -11 лет. Пациентам с впервые диагностированной эпилепсией Конвульсан назначали в режиме монотерапии; схема его применения характеризовалась постепенным увеличением дозы (по 25 мг в 1-2 нед) до достижения клинического эффекта и(или) появления побочных эффектов.

В группе больных с ранее поставленным диагнозом 10 пациентам Конвульсан был назначен в режиме монотерапии, и 16 человек получали препарат в режиме политерапии, в том числе 6 пациентов, кроме Конвульсана, получали еще 2 препарата, а 10 - 1. Основными препаратами, к которым был добавлен Конвульсан, были: вальпроаты - у 8 человек, карбамазепины - у 5, барбитураты - у 5 и топирамат - у 3.

В группе пациентов с установленной ранее эпилепсией 16 ранее не принимали ламотриджины; остальные 10 больных ранее принимали разные препараты ламотриджинового ряда: 5 из них были переведены на Конвульсан одномоментно и 5 -постепенно (медленное снижение дозы ламотриджина с постепенным увеличением дозы Конвульсана до принимаемых ранее эффективных доз ламотриджинов).

Назначение Конвульсана позволило получить клинический эффект у 29 больных. Так, урежение приступов на 50% наблюдалось у 7 пациентов, на 75% - у 17; медикаментозной ремиссии (100% отсутствие приступов) удалось добиться у 5 больных. Эффективность Конвульсана существенно зависела от формы эпилепсии (табл. 1).

Таблица 1

Эффективность Конвульсана в зависимости от формы эпилепсии

Форма эпилепсии	Эффективность Конвульсана, %			Число больных
	100	75	50
СФЭ	1	9	5	15
КФЭ	3	5	1	9
ИГЭ	1	3	1	5

В группе пациентов с урежением приступов на 50% больных с СФЭ было 5, с КФЭ - 1, с ИГЭ (ЮМЭ) - 1, из них с первично-диагностированной эпилепсией (все пациенты — с СФЭ) — 2, остальные 5 — с уже установленной ранее эпилепсией (1 — с ИГЭ, ЮМЭ, 1 — с КФЭ и 3 — с СФЭ).

У пациентов с впервые диагностированной эпилепсией эффективная доза Конвульсана колебалась в пределах 250— 400 мг/сут, в среднем — 325 мг/сут.

В группе больных с ранее установленным диагнозом эпилепсии 4 пациентам (2 — с СФЭ, 1 — с КФЭ и 1 — с ИГЭ, ЮМЭ) Конвульсан был назначен в режиме политерапии и 1 больному с СФЭ — в режиме монотерапии; в этой группе 3 пациента ранее не принимали ламотриджины, а у 2 Конвульсаном были заменены другие препараты ламотриджинового ряда: у 1 перевод был осуществлен постепенно (при политерапии), а у 1 — одномоментно (монотерапия). Доза Конвульсана у пациентов, получавших его в режиме политерапии, колебалась от 100 до 250 мг/сут (в среднем — 168,75 мг/сут).

Сокращения частоты приступов на 75% удалось добиться у 9 больных с СФЭ, у 5 — с КФЭ и у 3 — с ИГЭ (у 2 — с изолированными ГСП, у 1 — с ЮАЭ); в этой группе лиц с впервые диагностированной эпилепсией было 3, все — с СФЭ; у 14 пациентов диагноз был поставлен ранее, из них у 6 была СФЭ, у 5 — КФЭ и у 3 — ИГЭ. У больных с впервые диагностированной эпилепсией доза Конвульсана колебалась от 100 до 250 мг/сут (в среднем — 240 мг/сут).

Из числа больных с ранее поставленным диагнозом эпилепсии 9 Конвульсан назначен первично, из них 3 — в режиме монотерапии (1 — с СФЭ, 1 — с КФЭ, 1 — с ИГЭ, ЮАЭ) и 6 — в режиме политерапии (2 — с ИГЭ, 1 — с КФЭ, 3 — с СФЭ); доза препарата колебалась от 100 до 200 мг/сут (в среднем — 140 мг/сут). Перевод с препаратов ламотриджинового ряда на Конвульсан был осуществлен у 5 больных, из них у 4 — в режиме монотерапии и у 1 — в режиме политерапии. Перевод явился постепенным у 3 человек и у 2 — одномоментным.

Медикаментозной ремиссии удалось добиться у 1 больного с ИГЭ, у 3 — с КФЭ и у 1 — СФЭ, все эти пациенты — с ранее установленной эпилепсией. Сопутствующую терапию получали 4 пациента (3 — с КФЭ, 1 — с ИГЭ); 1 пациент с СФЭ, несмотря на поставленный диагноз эпилепсии, никакой терапии не получал. Конвульсан первично был назначен 3 пациентам, из них 1 — с СФЭ в режиме монотерапии (доза — 75 мг/сут) и 2 — с КФЭ в режиме политерапии. 2 пациента одномоментно были переведены с ранее принимаемых ламотриджинов на Конвульсан. Эффективная доза при политерапии составила от 100 до 200 мг/сут (в среднем — 160 мг/сут).

Статистическая обработка полученных данных выявила достоверные различия (р<0,05) по показателю урежения количества приступов после назначения Конвульсана независимо от степени эффективности препарата (50; 75 и 100%).

В большинстве случаев контроль над приступами достигается при использовании средних доз [1, 8]; вероятность колебания концентрации АЭП в крови не имеет такого большого значения, как, например, в случае концентрации препарата в плазме на верхнем или нижнем терапевтическом уровне. В нашем исследовании в группе пациентов с впервые диагностированной эпилепсией эффективная доза Конвульсана колебалась в пределах 250—400 мг/сут (в среднем — 325 мг/сут). Небольшое число таких больных (5 человек) по сравнению с группой пациентов с установленным ранее диагнозом (26 человек) не позволяет провести достоверное статистическое сравнение обеих групп по показателю эффективности. Однако клинические изменения (снижение частоты приступов) свидетельствуют о том, что Конвульсан достаточно эффективен у больных эпилепсией вне зависимости от длительности заболевания (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность Конвульсана в зависимости от длительности заболевания эпилепсией

Длительность заболевания	Эффективность Конвульсана, %			Число больных
	100	75	50
Первично-диагностированная эпилепсия	0	3	2	5
Эпилепсия, установленная ранее	5	14	5	24

Исследование не выявило достоверных различий между группами с разными режимами терапии Конвульсаном по показателю эффективности (p>0,05), т.е препарат одинаково эффективен при разных схемах лечения (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность Конвульсана в зависимости от режима терапии

Режим терапии	Эффективность Конвульсана, %			Число больных
	100	75	50
Монотерапия	1	10	3	14
Политерапия	4	7	4	15

Интересны данные об эффективности Конвульсана в режимах моно- и политерапии при разных формах эпилепсии (рис. 1, рис. 2).

Рис. 1. Эффективность Конвульсана (по показателю снижения частоты приступов) при монотерапии

Рис. 2. Эффективность Конвульсана (по показателю снижения частоты приступов) при политерапии

Наибольший клинический эффект выявлен у пациентов с СФЭ в группе монотерпии и с КФЭ — в группе политерапии.

Разброс доз при терапии первично-диагностированной эпилепсии, а также при использовании препарата в режиме политерапии в целом соответствовал инструкции по медицинскому применению Конвульсана. При этом терапевтический коридор эффективности (в дозовом эквиваленте) соответствовал таковому при применении оригинального ламотриджина.

В нашем исследовании клиническая эффективность препарата наблюдалась не только при первичном его назначении (у 83,3% пациентов отмечено снижение числа приступов более чем на 75%), но и при переводе с терапии препаратами ламотриджинового ряда на Конвульсан (табл. 4).

Таблица 4

Эффективность Конвульсана в зависимости от порядка назначения АЭП

Порядок назначения АЭП	Эффективность Конвульсана, %			Число больных
	100	75	50
Перевод на Конвульсан с ламотриджинов	2	5	4	12
Первичное назначение Конвульсана	3	12	3	18

Необходимо отметить, что существуют группы пациентов с повышенным риском замены АЭП [1]. В то время как больным с впервые диагностированной эпилепсией терапию можно начинать с назначения оригинального препарата или генерика, среди больных с уже диагностированной эпилепсией есть такие, которым воспроизводимый препарат назначать нежелательно, так как имеется риск ухудшения клинической картины. Это:
1. Больные с продолжительным течением эпилепсии и оптимальным контролем над приступами без развития побочных явлений на фоне приема АЭП в максимальной или близкой к ней дозировке (резистентная эпилепсия). Замена оригинального препарата его генерическим аналогом, генерика — оригинальным препаратом или одного генерика — другим может спровоцировать у них 2 вида нарушения биодоступности препаратов. В случае повышения концентрации АЭП в крови возможно появление симптомов токсического генеза со стороны центральной нервной системы либо, например, развитие приступов других видов. В случае же снижения концентрации препарата в крови возможен рост частоты приступов, после чего трудно будет вернуться к предыдущему уровню их контроля.
2. Больные с различной длительностью заболевания, у которых применяется небольшая доза АЭП или она снижена. У них замена уже применяемого препарата другим может привести к стремительному и выраженному снижению концентрации АЭП в крови и развитию очередного приступа. Если же вводимый препарат имеет более высокую биодоступность и рост его концентрации в крови составит 20—40% при низкой исходной концентрации препарата, а в дальнейшем концентрация лекарственного средства будет в пределах терапевтической, видимых изменений клинической картины не наступит [1].

Помимо этого, следует с осторожностью относиться к назначению генерического препарата пациентам с измененной фармакокинетикой АЭП. Проблемы, связанные с заменой оригинального препарата генериком и наоборот, актуальны также для беременных женщин, особенно в период перед родами, больных старше 65 лет, новорожденных и детей [1].

Неэффективность Конвульсана на момент окончания исследования отмечена у 2 из числа всех наблюдавшихся больных. У обоих этих пациентов диагноз эпилепсии был поставлен ранее. Одному из них, с СФЭ, Конвульсан был назначен в режиме дуотерапии (в сочетании с карбамазепином) в суточной дозе 100 мг. Другой пациент принимал ранее ламотриджин в дозе 200 мг/сут в режиме монотерапии и был постепенно переведен на Конвульсан в той же дозе. Помимо неэффективности, причиной отмены Конвульсана у пациента, принимавшего препарат в режиме дуотерапии, стал побочный эффект в виде сыпи.

В целом побочные эффекты, потребовавшие отмены Конвульсана, наблюдались, у 2 больных. Кроме уже упомянутого больного, у 1 пациента с КФЭ и урежением приступов на 75% возникла индивидуальная непереносимость препарата.

Помимо больных с побочными эффектами, еще 4 больных прекратили прием Конвульсана в связи с тем, что он не входит в перечень лекарств, отпускаемых по льготному списку.

Таким образом, по данным исследования, Конвульсан — эффективный АЭП с широким спектром антиэпилептической активности. Его эффективность варьирует в зависимости от формы эпилепсии, длительности заболевания и режима терапии, однако в целом у всех пациентов, участвовавших в исследовании, достигнут адекватный клинический эффект в сочетании с низкой выраженностью побочных реакций.

Литература

1. Майковски Й., Ладсонь В., Даниэль В. и соавт. // Международный неврологический журнал. - 2006; 6 (10).
2. Andermann F., Duh M.S., Gosselin A. et al. // Epilepsia. - 2007; 48 (3): 464-469.
3. Bialer M. // Epilepsia. - 2007; 48 (10): 1825-1832. Epub, 2007, Sep. 10.
4. Borgherini // Clin. Ther. - 2003; 25 (6): 1578-1592. Review.
5. Buck T.C., Schmedes A., Brandslund I. // Ugeskr Laeger. - 2007; 169 (21): 2013-2015.
6. Duh M.S., Andermann F., Paradis P.E. et al. // Dis Manag. - 2007; 10 (4): 216-225.
7. Heaney D.C., Sander J.W. // Lancet Neurol. - 2007; 6 (5): 465-468.
8. Kwan Р., Brodie М. // Epilepsia. - 2001; 42 (10): 1255-1260.
9. Makus K.G., McCormick J. // Clin. Ther. - 2007; 29 (2): 334-341.
10. Shaw S.J., Krauss G.L. // Curr Treat Options Neurol. - 2008; 10 (4): 260-268.
11. Wong I.C., Mawer G.E., Sander J.W. // Epilepsia. - 2001; 42 (2): 237-244.