Опубликовано в журнале:
«СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА»; № 8; 2009; стр. 31-34.

Органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов)

Н.В.Стуров
РУДН, Москва

Введение
Конечной целью фармакотерапии кардиологических больных является увеличение продолжительности и повышение качества их жизни. Прежде всего, данное утверждение касается больных артериальной гипертензией (АГ) - одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний, которое в современных условиях развивается во все более раннем возрасте. При отсутствии или неправильном лечении заболевания приводит к морфофункциональному повреждению сердечной мышцы, сосудистого русла, почек, головного мозга. Поэтому при подборе рационального медикаментозного лечения следует использовать не только способность антигипертензивных средств снижать артериальное давление (АД), но и их органопротективный потенциал, т.е. способность при длительном применении останавливать поражение органов-мишеней или уменьшать выраженность уже имеющихся на начало лечения негативных изменений в них. Речь идет об уменьшении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и мышечного слоя стенок артериальных сосудов, снижении степени ишемии головного мозга и выраженности гипертонического повреждения почек.

Почему сартаны обладают органопротективными свойствами?
В наибольшей степени органо-протективные свойства выражены у препаратоβ-блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), к числу которых относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Это связано с тем, что ангиотензин II является не только мощнейшим вазопрессором, но и обладает способностью стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов, мезангия почечных клубочков, а также активировать процесс ремоделирования сердца и сосудов. Исключительная роль АТ II в развитии АГ, ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) не вызывает сомнения.

Образование АТ II катализируется не только АПФ, но и рядом других ферментов (химазой, эндотелиальной и почечной пептидазой, тканевым активатором плазминогена, катепсином G и пр.). Кроме того, применение ИАПФ может сопровождаться активацией альтернативных путей синтеза АТ II. В отличие от ИАПФ сартаны блокируют взаимодействие АТ II с АТ-рецепторами, обеспечивая тем самым более полную блокаду РААС.

В настоящее время наиболее изучена роль двух типов рецепторов АТ II (табл. 1). Сартаны блокируют только АТ₁-рецепторы, не препятствуя реализации благоприятных эффектов стимуляции АТ₂-рецепторов, которые, будучи незаблокированными, продолжают взаимодействовать с АТ II.

Таблица 1.

Эффекты стимуляции АТ рецепторов типа 1 и 2

Эффекты стимуляции АТ1-рецепторов	Эффекты стимуляции АТ2-рецепторов
Сужение сосудов	Расширение сосудов
Синтез и высвобождение альдостерона, норадреналина, вазопрессина	Синтез и высвобождение оксида азота(NO), простациклина
Реабсорбция натрия в почечных канальцах	Усиление выведения натрия в почечных канальцах
Снижение кровотока в почках	Торможение пролиферации клеток
Гипертрофия кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток	Стимуляция апоптоза
Стимуляция жажды	Развитие, дифференцировка эмбриональных тканей

Ранее сартаны из-за высокой стоимости рассматривались лишь как альтернатива ИАПФ при плохой переносимости последних. В настоящее время благодаря появлению доступных генерических аналогов (в основном, у лозартана) сартаны стали одними из препаратов выбора для лечения АГ и других ассоциированных заболеваний и состояний. Сведения об основных особенностях сартанов представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Фармакокинетические свойства сартанов

Параметр	Лозартан (Вазотенз)	Валсартан	Ирбесартан	Кандесартан	Телмисартан	Эпросартан
Биодоступность, %	33	23	70	15	42-58	13
Связывание с белками плазмы, %	99	94-97	96	99	98	98
Тmах, ч	1-2	2-4	1,5-2	4	0,5-1	1-2
Т1/2, ч	6-7	6-7	11-15	9	24	5-9
Объем распределения, л	34	17	53-93	10	500	13
Липофильность	-	-	+	-	+++	+
Метаболизм в печени,%	14*, образуется активный метаболит	20	20*	25*	12	10
Почечная экскреция, %	35	30	20	32	1	30

Примечание. T_max - время достижения максимальной концентрации в плазме крови; Т_1/2 - период полувыведения. *Метаболизм с участием цитохрома Р-450.

Кардиопротективное действие сартанов
Сердце является основным органом-мишенью при АГ. В результате увеличения постнагрузки на сердечную мышцу развивается ГЛЖ. Утолщенный миокард имеет более плохое кровоснабжение, меньшее количество коллатералей, что повышает риск ишемии и инфарктов. Из-за нарушения правильной геометрической конфигурации левого желудочка (ЛЖ) меняется внутрисердечная гемодинамика, появляются турбулентные токи крови, ведущие к повышенной агрегации и тромбообразованию. В гипертрофированном ЛЖ постепенно развивается фиброз - замещение миокарда соединительной тканью, не обладающей способностью сокращаться, что ускоряет развитие ХСН. Именно поэтому регресс ГЛЖ должен быть одной из целей медикаментозного лечения АГ.

Сартаны обладают способностью снижать массу миокарда гипертрофированного ЛЖ благодаря способности снижать постнагрузку на сердце (расширение артерий) и путем торможения процесса роста миокарда и его ремоделирования под воздействием АТ II. Клинические исследования показали, что при использовании сартанов (лозартана, валсартана и др.) наблюдается более выраженное снижением массы миокарда гипертрофированного ЛЖ, чем при применении атенолола. Лозартан и ирбесартан обладают способностью тормозить фибротические процессы в ЛЖ, что выражается в снижении эхоплотности миокарда при проведении эхокардиографии. Под влиянием сартанов снижается концентрация специфических пептидов, которые стимулируют образование коллагена в ЛЖ.

Кардиопротективные свойства сартанов можно использовать не только при АГ, но так же при лечении больных с инфарктом миокарда и ХСН, поскольку при этих заболевания в миокарде развиваются аналогичные патологические процессы. Так, в клинических исследованиях показано благоприятное влияние на прогноз больных ХСН при применении лозартана, кандесартана, валсартана и др.

Кардиопротективное действие сартанов отражается на частоте развития фибрилляции предсердий у кардиологических больных. В основе этого эффекта, возможно, лежит способность сартанов блокировать патологическое воздействие АТ II на левое предсердие и уменьшать его ремоделирование. При применении лозартана по поводу АГ этот вид нарушений сердечного ритма отмечается на 33% реже, чем при использовании атенолола (исследование LIFE). Сартаны способны снижать частоту развития фибрилляции предсердий и при ХСН (исследование CHARM).

Протективное действие в отношении артериальных сосудов
В основе протективного действия сартанов в отношении артериальных сосудов лежит способность блокировать АТ₁-рецепторы. Под влиянием сартанов тормозится рост и стимулируется апоптоз гипертрофированных гладкомышечных клеток и интимы сосудов, замедляется процесс фиброза. Параллельно наблюдается косвенная стимуляция АТ₂-рецепторов, в результате чего повышается образование вазодилататоров - NO и простациклина. NO играет важную роль в поддержании местного сосудистого гомеостаза, а восполнение его дефицита способствует восстановлению функции эндотелия. В конечном счете, наблюдается увеличение просвета артериальных сосудов и повышение их эластических свойств.

Нефропротективные свойства сартанов
Почки претерпевают серьезные морфо-функциональные изменения при АГ и сахарном диабете (СД). АТ II, оказывая гемодинамические и негемодинамические эффекты, играет значительную роль в возникновении и прогрессировании нефропатии (см. табл. 3). Прежде всего, под влиянием АТ II расширяются приносящие и сужаются выносящие артериолы, что ведет к повышению гидравлического давления в клубочках и усилению фильтрации. Этот процесс ведет к повреждению почек, особенно на фоне СД.

Таблица 3.

Негативные эффекты АТ II, способствующие развитию и прогрессированию нефропатии (по Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенскому, 2001; с изменениями)

Гемодинамические эффекты	Пролиферативные эффекты	Другие эффекты
Системное сужение артерий, повышение АД	Гипертрофия мышечного слоя сосудов почек и сужение их просвета	Агрегация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности крови
Сужение выносящих артериол почечных клубочков	Гипертрофия мезангия, стимулирование синтеза коллагена и гломерулосклероз	Стимулирование транспорта глюкозы в проксимальных канальцах
Повышение гидравлического давления в почечных клубочках	Гипертрофия эпителия проксимальных канальцев с усилением реабсорбции натрия и воды	Стимулирование глюконеогенеза и аммониогенеза
Увеличение размеров пор почечного фильтра
Снижение площади фильтрующей поверхности в клубочках
Снижение кровотока в мозговом слое почек

При применении сартанов наблюдается расширение выносящих артериол и снижение внутриклубочкового давления, тормозятся рост гладкомышечных клеток сосудов почек, мезангия, а также фибротические процессы в клубочках. В итоге наблюдается улучшение работы фильтрационного аппарата почек: у больных с нефропатией снижается микро- и макроальбуминурия, уровень сывороточного креатинина.

Нефропротективные свойства сартанов продемонстрированы в клинических исследованиях. Так, показано, что использование лозартана у больных АГ, СД типа 2 и протеинурией снижает потерю белка с мочой на 40%, риск удвоения сывороточного креатинина - на 25%, а риск развития терминальной почечной недостаточности - на 28% (исследование RENAAL). Показано преимущество ирбесартана перед блокаторами кальциевых каналов (амлодипином) по нефропротективным свойствам при диабетическом поражении почек (исследование IDNT). Аналогичные результаты получены при сравнении валсартана с амлодипином (исследование MARVAL).

Все компоненты РААС присутствуют в поджелудочной железе, где участвуют в регуляции локального кровотока, секреции и синтезе гормонов. Использование сартанов блокирует негативные эффекты АТ II в ткани поджелудочной железы. В периферических тканях сартаны при длительном применении повышают чувствительность к инсулину. В клинических исследованиях показано, что использование сартанов приводит к снижению частоты развития новых случаев СД типа 2 у кардиологических пациентов.

Лозартан является единственным представителем группы сартанов, обладающим выраженной способностью выводить мочевую кислоту из организма, т.е. урикозурическим действием, механизм которого заключается в ингибировании транспорта солей мочевой кислоты (уратов) в проксимальных почечных канальцах. Сила урикозурического действия лозартана сравнима с пробеницидом. Препарат рационально использовать у пациентов с нарушением обмена мочевой кислоты. Следует отметить, что в последнее время повышенный уровень мочевой кислоты рассматривается как важный предиктор (предвестник) неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у кардиологических больных.

Церебропротективные свойства сартанов
Благоприятное действие сартанов на сосуды (в том числе артерии головного мозга) состоит в торможении пролиферации гладкомышечного слоя и нормализации функции эндотелия. В результате чувствительность сосудов к вазодилататорам, прежде всего, к NO, повышается, нормализуется местная регуляция сосудистого тонуса, снижается риск тромбообразования. В итоге при регулярном приеме сартанов замедляется процесс развития хронической ишемии головного мозга и снижается частота инсультов.

В веществе головного мозга присутствуют все компоненты РААС и рецепторы к АТ II. При блокаде сартанами АТ₁-рецепторов косвенно стимулируются АТ₂-рецепторы, которые могут опосредовать регенерацию нервной ткани после перенесенного инсульта или черепно-мозговых травм.

Способность сартанов снижать частоту инсультов у кардиологических больных изучена в ряде исследований. Показано, что при назначении лозартана пациентам с АГ риск развития инсульта снижается на 25% по сравнению с атенололом (исследование LIFE). Аналогичные результаты получены при изучении кандесартана (исследование SCOPE). Таким образом, сартаны способны предотвращать развитие одного из наиболее тяжелых осложнений АГ.

Противовоспалительное действие сартанов
Воспаление является ведущим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь, атеросклероза. В клинических исследованиях сартаны продемонстрировали способность снижать уровни маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, молекулы адгезии, фактор некроза опухолей и пр. Это свойство важно учитывать при назначении сартанов больным АГ и ИБС, поскольку противовоспалительное действие благоприятно отражается на долгосрочном прогнозе пациентов.

Преимущества сартанов
Благодаря способности блокировать РААС сартаны имеют прочные позиции среди препаратов, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время сартаны следует рассматривать не столько как альтернативу ИАПФ, сколько как самостоятельный класс препаратов первого ряда. Преимуществами сартанов перед ИАПФ являются:
1) стабильная и продолжительная блокада негативных эффектов АТ II, которые реализуются через АТ₁-рецепторы;
2) косвенная стимуляция АТ₂-рецепторов, через которые опосредуются положительные эффекты АТ II;
3) независимость клинического эффекта от активности альтернативных путей синтеза АТ II;
4) не приводят к накоплению брадикинина (не вызывают сухого кашля);
5) лучшая переносимость, в том числе в пожилом возрасте.

Во всех клинических исследованиях частота развития побочного действия сартанов была сопоставимой с таковой в группах плацебо. Сартаны практически не вступают в нежелательные взаимодействия с другими препаратами, не оказывают эффекта первой дозы на уровень АД, что делает их препаратами выбора для лечения АГ у пожилых пациентов. Лозартан обладает наиболее выраженным урикозурическим действием, что также следует использовать у лиц старших возрастных групп с метаболическими нарушениями.

Благоприятный профиль переносимости лозартана и других сартанов усиливает приверженность больных к получаемому лечению, особенно при мягкой и умеренной АГ, когда польза от фармакотерапии может не ощущаться пациентами субъективно.

Как правило, лечение АГ сопровождается нарушением сексуальной функции как у мужчин, так и у женщин. Наиболее часто подобные расстройства вызывают β-адреноблокаторы и диуретики. Сартаны же, напротив, способны улучшать сексуальную функцию, нормализуя кровоток в половых органах и блокируя негативные эффекты воздействия АТ II на соответствующие центры в головном мозге, что повышает качество жизни пациентов.

Заключение
Таким образом, для блокаторов рецепторов АТ II (сартанов) характерны органопротективные свойства, которые, дополняя основное действие, способствуют снижению частоты осложнений АГ и повышению продолжительности жизни больных.

К числу наиболее изученных сартанов относится лозартан (Вазотенз), который может быть использован для длительной терапии АГ и ХСН. Препарат высоко эффективен при лечении пациентов с АГ, сочетанной с ГЛЖ, СД типа 2, диабетическими и недиабетическими нефропатиями. Лозартан, являясь представителем современного класса антигипертензивных средств, обладает хорошей переносимостью при длительном применении, что повышает приверженность больных лечению и снижает частоту самостоятельных отказов от назначенной фармакотерапии.

Режим дозирования лекарственного препарата
Вазотенз

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, кратность приема - 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в 2 приема или 1 раз в сутки.

При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу препарата Вазотенз следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз в сутки.Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут и 50 мг/сут) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Пациентам с нарушениями функции печени (в том числе с циррозом печени) следует назначать более низкие дозы Вазотенза.

У пациентов пожилого возраста, а также у больных с нарушениями функции почек, включая пациентов находящихся на диализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы.