Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Кардиология; ТОМ 16; № 3; 2008; стр. 1-4.

Место фозиноприла в лечении сердечно-сосудистой патологии

Профессор О.А. Цветкова
ММА имени И.М. Сеченова

Возможность использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в лечении артериальной гипертензии - важнейший этап развития медицины XX столетия. Ингибиторы АПФ подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, являющейся одной из важнейших систем в регуляции артериального давления. Доказано, что перепроизводство ренина и связанных с ним биологически активных веществ, в первую очередь ангиотензина II, приводит не только к артериальной гипертензии, но и к не связанному непосредственно с повышением артериального давления повреждению органов-мишеней, являясь основным фактором прогрессирования артериальной гипертензии и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов.

Прошло уже более 30 лет с тех пор, как в арсенале врачей появился первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - каптоприл, положивший начало новой эпохе в современной кардиологии. С тех пор на фармацевтический рынок было выпущено большое количество препаратов, относящихся к этой группе, но, несмотря на общий механизм действия, они различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп (SH в каптоприле и зофеноприле; СООН в эналаприле, фосфиновая группа в фозиноприле), по природе пролекарства, активности, фармакокинетическому профилю, а также дополнительным фармакологическим свойствам. Кроме того, иАПФ отличаются по силе ингибирования АПФ в различных органах и тканях. Последняя особенность, вероятно, имеет большое значение. Имеются данные о том, что клиническая эффективность иАПФ во многом связана с их способностью ингибировать АПФ не только в плазме, но и в тканях, прежде всего в сердце и почках, а также в сосудистой стенке.

L. Opie (1994) предложил разделить ингибиторы АПФ на основании физико-химических свойств и фармакокинетических особенностей.

Первый класс - липофильные ингибиторы АПФ, сами обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям, выводятся путем почечной экскреции.

Второй класс - пролекарства, становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Их активная форма - диацидные метаболиты, которые выводятся не только через почки, но и с желчью, с калом. Пролекарства L. Opie выделил в особый подкласс - ПА.

Третий класс - гидрофильные препараты, не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы, выводятся почками в неизмененном виде.

По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ делят на три группы:

1. Короткого действия - их необходимо назначать 2-3 раза в сутки.
2. Со средней продолжительностью действия -назначать не менее 2 раз в сутки.
3. Длительного действия - в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки.

Одним из представителей последней (третьей) генерации иАПФ является фозиноприл (Фозикард и др.). Данный препарат содержит в своей химической формуле фосфинильную кислоту, является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит - фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98%) состоянии с периодом T_1/2 (у здоровых лиц) около 12 ч. Подверженность трансформации в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ делает фозиноприл более быстрым и «доступным к употреблению» препаратом, чем другие метаболизирующиеся иАПФ. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей метаболической трансформации фармакокинетика фозиноприла менее зависима от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже с первой дозы вне зависимости от сопутствующих заболеваний ЖКТ, возраста больного и т.д. Огромным преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма: почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Важно то, что участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во все «заинтересованные» органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уникальным качеством фозиноприла, отличающим его от других иАПФ, является хорошая переносимость. По данным плацебо-контролируемых исследований [9], у больных ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Более того, имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл [8,11]. При применении фозиноприла число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» -у пожилых гипертоников [12] и больных сахарным диабетом [17] минимально.

Результаты исследования FACET, в котором сравнивали клиническую эффективность, влияние на биохимические показатели и конечные точки фозиноприла и антагониста кальция - амлодипина у больных с инсулин-независимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией [17] являются наиболее показательными. За 3 года терапии при примерно равном контроле за артериальным давлением (АД), в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов микарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14 против 27%, соответственно р=0,027). Фозиноприл удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД. Фозиноприл - единственный иАПФ, дозу которого не нужно менять у пожилых больных [L.H. Opie, 1999]. У пожилых пациентов (65-74 года) с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20-35 лет), поэтому начальная доза фозиноприла у всех пациентов составляет 10 мг/сут. в один прием. В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 больных старше 60 лет с АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевой уровень артериального давления (АД) достигнут у 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%. В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не отмечалось при приеме фозиноприла. Наблюдаемые побочные эффекты фозиноприла минимальны и не зависят от функции почек и уровня креатинина [14,15].

Исследование FLIGHT [6] по безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 недель лечения контроля АД достигли у 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех анализированных показателей качества жизни.

Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ>45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 36,2%. В последующие годы во многих исследованиях был подтвержден положительный эффект иАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН [3, 4].

Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях. В одном из них внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 больных с АГ I, II степени в возрасте 30-50 лет. Пациентов случайным методом разделили на 2 группы. Больные 1-й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе 10 мг с увеличением до 20 мг, а 2-й группы - метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 недель терапии фозиноприлом наблюдалось достоверное снижение не только офисного АД (как метопролол), но и среднесуточных систолического, диастолического и пульсового АД, а также среднего АД. В основной группе наблюдали также достоверное снижение массы миокарда левого желудочка и его индекса [1].

Одноцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с 4-факториальным планом PREVEND-IT6bino проведено с целью оценки способности фозиноприла и статина правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до 300 мг/ч) [5]. В рамках российской программы оценки практической достижимости целевых уровней АД было проведено исследование фозиноприла при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). Целью программы было исследование возможности контроля АД у больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) через использование фозиноприла [2]. Анализ данных проводился по 2557 (64,7% женщин) больных. Средний возраст составлял 53,1 года (от 18 до 93 лет). Женщины, включенные в исследование, были старше (54,7 против 50,4 лет). У 472 (18%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного - 2 степень повышения АД и у 78 (3%) больных - изолированная систолическая артериальная гипертония. Побочные реакции были отмечены всего у 8,3% больных, причем практически с одинаковой частотой у больных, принимавших и 10 мг фозиноприла (6,2%), и 20 мг фозиноприла (8,9%). В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт.ст. (на 28,7 мм рт.ст., или на 17,4%), а диастолическое с 98,7 до 82,5 мм рт.ст. (на 16,2 мм рт.ст., или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). У пациентов старше 65 лет не выявлено различий в частоте возникновения побочных реакций фозиноприла по сравнению с молодыми пациентами. В ходе программы ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ (а) в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) [2] было доказано, что фозиноприл обладает лучшими ценовыми характеристиками (с точки зрения стоимости достижения целевого уровня АД) по сравнению с другими режимами антигипертензивной терапии.

Рациональность комбинирования различных групп антигипертензивных средств патофизиологически обоснована необходимостью параллельной коррекции разных патологических звеньев, приводящих к повышению артериального давления, и доказана при проведении множества клинических испытаний [13], причем наиболее часто для достижения целевого уровня АД прибегают к добавлению к назначенным препаратам диуретика (как правило, гидрохлортиазида).

Необходимость широкого использования рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов продиктована более высокой степенью контроля АД на фоне их назначения. Следует помнить, что достижение целевого уровня АД является главным критерием качества лечения артериальной гипертензии. Однако даже в США из 65 млн. американцев, получающих антигипертензивную терапию, только 31% достигает целевого уровня АД [7], и в значительном числе случаев причиной является несоблюдение режима приема назначенных средств. Именно поэтому уделяют внимание изучению способов повышения приверженности к лечению. Одним из простых и эффективных методов улучшения комплаентности является использование фиксированных комбинаций лекарственных веществ. Наиболее популярными являются комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с тиазидными диуретиками, например, фозиноприла с гидрохлортиазидом.

Известно, что при изолированном назначении в монотерапии антигипертензивная активность фозиноприла постепенно возрастает в первые несколько недель лечения, АД достигает целевых уровней без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не приводит к быстрому подъему АД. Действие фозиноприла, как правило, не зависит от возрастно-половых особенностей и массы тела больных [6].

Помимо собственно антигипертензивного действия, фозиноприл является эффективным в предупреждении и обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) при АГ, т.е. не только снижает АД, но и способствует регрессу структурного ремоделирования камер сердца. В течение 9 месяцев масса миокарда ЛЖ у лиц с выраженной гипертрофией снижается (до 5 г редукции), а в группе сравнения - нарастает. Подобное наблюдение очень важно, поскольку гипертрофия стенки ЛЖ - один из ключевых предикторов сердечно-сосудистых катастроф [16].

Препарат благоприятно воздействует на течение атеросклероза сонных артерий. Показано, что толщина комплекса интима-медиа в этом участке сосудистого русла через 36 недель регулярного приема препарата снижается на 0,0278±0,03 мм, в то время как вне приема фозиноприла данный показатель только увеличивается [16].

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом на прогрессирование атеросклероза сонных артерий. В исследовании участвовало 508 больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением каротидного бассейна. Пациенты были разделены на группы в зависимости от проводимой терапии: 127 больных получали гидрохлортиазид в дозе 25 мг/сут., 127 - фозиноприл в дозе 20 мг/сут., 126 - 25 мг гидрохлортиазида и дополнительно 40 мг правастатина, 128 - 20 мг фозиноприла и 40 мг правастатина. Средний срок наблюдения составил 2,6 года. Толщина комплекса интима-медия (преимущественно в области бифуркации общей сонной артерии) достоверно увеличивалась в группе пациентов, получавших только гидрохлортиазид. У больных, принимавших фозиноприл, правастатин или оба препарата, наблюдали достоверное уменьшение толщины зоны атеросклеротического поражения [18].

Таким образом, опубликованные результаты исследования PHYLIS [8] продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом на прогрессирование атеросклероза сонных артерий у больных с АГ. Фармакокинетика фозиноприла натрия и гидрохлортиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении. После приема внутрь всасывание фозиноприла натрия составляет приблизительно 30-45%, из которых 50-100% гидролизуется в печени до активного фозиноприлата.

Активный метаболит фозиноприла - фозиноприлат препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, снижает ОПСС и системное АД. Препарат подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ. После приема внутрь снижение АД начинается через 1 ч, достигает максимальных значений через 2-6 ч. Гипотензивный эффект длится в течение 24 ч после приема одной дозы в сутки. Гидрохлортиазид действует на механизм реабсорбции электролитов, ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность альдостерона и уменьшает концентрацию ионов калия в сыворотке. Фозиноприл и гидрохлортиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлортиазида.

Самой важной отличительной особенностью фозиноприла является сбалансированный двойной путь элиминации из организма - почечная экскреция с мочой и печеночная экскреция с желчью через ЖКТ [16]. За счет такого механизма выведения фармакокинетика фозиноприла мало зависит от состояния печени и почек, практически исчезает риск кумуляции препарата при рациональном использовании [17,18].

Согласно результатам исследования фармакокинетики фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом, совместное назначение этих препаратов возможно даже у лиц с нарушенной функцией почек (средний уровень клиренса креатинина 55,7±15,6 мл/мин 1,73 м²). Показатели фармакокинетики фозиноприлата у пациентов с нарушенной и сохранной функцией почек составили в первый день: максимальная концентрация в крови 387±0,19 и 324±0,25 нг/мл (р=0,07), время достижения максимальной концентрации 3,5 и 3,0 ч (р=0,58), площадь под кривой концентрация-время 3510±0,29 и 2701 ±0,35 нг х ч/мл (р=0,072), кумулятивная почечная экскреция 5,08±2,70 и 7,40±0,56% (р=0,009) соответственно. К пятому дню терапии статистически достоверно увеличилось лишь время достижения максимальной концентрации в крови [14].

На фармацевтическом рынке России появился первый генерик фозиноприла (Фозикард), выпускаемый компанией «Actavis» (Исландия). Фозикард, являясь первым генерическим аналогом фозиноприла, отвечает современным требованиям фармакотерапии и по цене доступен для широкого круга пациентов. Приведенные данные демонстрируют высокую антигипертензивную эффективность фозиноприла и возможность достижения целевого уровня АД у пациентов, в достаточной степени не ответивших на назначенное лечение, с помощью добавления гидрохлортиазида. Наличие фиксированной комбинации этих препаратов (Фозикард Н) существенно упрощает соблюдение больными режима терапии и является одним из способов повышения качества антигипертензивной терапии.

Выбирая схему лечения, следует стремиться к тому, чтобы проводимая терапия была не только эффективной, но и максимально доступной и удобной для конкретного пациента.

Выбирая генерические препараты, следует ориентироваться не на рекламную продукцию, а на результаты клинических исследований, проведенных с конкретным препаратом, трезво оценивая все преимущества и возможные недостатки назначаемой терапии.

Литература

1. Вершинина АМ., Гапон П.И., Вебер Э.Е., Попова С.Н., ПлюснинА.В. Терапевтический архив №4 2005
2. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Сердечная недостаточность. «Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ)», сентябрь, том 4, № 5, 2003.
3. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. Русский медицинский журнал. - 2001, № 10, с. 396-400.
4. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями. Кардиология. - 1999. - № 7. - С. 13-16.
5. Asselbergs F W, Diercks GFH, Hillege Hi, etal, for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PFSEVEND IT) Investigators Effects of fosinopnl and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuna Circulation 2004, 110 2809-2816.
6. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study) //Ann Cardiol Angeiol 1998; ar; 47:3:169-175.
7. Bosworth H.B., Olsen M.K., Dudley T. et al. The Take Control of Your Blood pressure (TCYB) study: study design and methodology // Contemp Clin Trials 2007; Jan; 28: 1: 33-47.
8. Deedwama PC Cli nical profile of fosinopnl, a novel phosphimc acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure Heart Failure 1995, 113
9. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K.J. еt al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function // Clin Pharmacol and Therap 1991; 49: 457-467.
10. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A. et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency // Br J Clin Pharmacol 2000; Jan; 49: 1:23-31.
11. Ford N.F., Lasseter K.C., van Harken D.R. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J Clin Pharmacol 1995; Feb: 35: 145-150.
12. Levmson В, Graney WF, DeVaultAR et al Age is not reason for dose adjustment for fosinopnl in hypertension [abstract 1029]AmJHypertens 1989, May2(pt2) 8A.
13. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension // J Hypertens 2007; Sep; 25:9: 1751-1762.
14. O'Grady P, Yee KF, Lins R, Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics // Br J Clin Pharmacol 1999; Sep; 48: 3: 375-381.
15. Olivier P В, Germain M L, Carette BO etal Elevation of serum creatimne following fosinopnl therapy//Ann Pharmacother -1999 - Vol 33 -P 382-383.
16. Tasic I.S., Mijalkovic D., Djordjevic D. et al. Effect of fosinopril on progression of the asymptomatic carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Srp Arh Celok Lek 2006; Mar-Apr; 134: (3-4): 106-113.
17. Tatti P, Pahor M, Bymgton Ftp et al Outcome results of the fosinipnl i/s arnlodipme cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM - Diabetes Care -1998, 21 597-603.
18. Zanchetti A, Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS- a randomized double-blind trial // Stroke 2004; Dec; 35: 12:2807-2812.