Тетралгин^® – комплексный препарат анальгезирующего и жаропонижающего действия

И.В.Воскобойникова, В.К. Колхир, М.Ф.Минеева, Лескова Т.Е., Т.А.Сокольская, Г.С.Сакович
ЗАО «ФПК ФармВИЛАР», ВИЛАР, Москва

Резюме
к статье И.В.Воскобойниковой, В.К. Колхира, М.Ф.Минеевой, Лесковой Т.Е., Т.А.Сокольской, Г.С.Сакович «Тетралгин – комплексный препарат анальгезирующего и жаропонижающего действия”.

Приведены результаты экспериментального изучения фармакологических свойств четырехкомпонентного препарата «Тетралгин^®», содержащего метамизол натрия (анальгин, 300 мг), кодеин (8 мг), фенобарбитал (50 мг) и кофеин (10 мг). В дозах 50 и 100 мг/кг тетралгин оказывает выраженное анальгезирующее действие на моделях боли, связанной и не связанной с воспалением. Тетралгин обладает выраженным жаропонижающим и слабым, кратковременным, седативным действием; не оказывает существенного влияния на латентный период и продолжительность сна мышей; не влияет на координацию движений и не обладает миорелаксантными свойствами. Эффективность и безопасность препарата подтверждена результатами его длительного меди-цинского применения. Библиография – 6 ссылок.

С целью повышения эффективности лечения заболеваний с болевым синдромом широко используются комбинированные препараты, содержащие в одной лекарственной форме анальгетики с различными механизмами действия, а также сочетание анальгетиков с лекарственными средствами других фармакотерапевтических групп. Так, за рубежом, при острой зубной боли, травмах, у онкологических больных, в ряде других случаев применяются комбинированные препараты, содержащие сочетание неопиатного анальгетика ацетаминофена (парацетамола) с гидрокодоном, оксикодоном или кодеином [6,4]. При простудных заболеваниях применяются, в частности, препарат гриппостад (Grippostad^®C), содержащий ацетаминофен, аскорбиновую кислоту, кофеин и хлорфенирамин [4] и комбинированный препарат, содержащий ацетаминофен, ацетилсалициловую кислоту, кофеин и фенобарбитал – [5, 3].

В России популярны комбинированные (4-5 компонентные) ко-деинсодержащие препараты обезболивающего действия, такие как Седалгин^®, Каффетин^®, Пенталгин ICN^®, Пенталгин Н^®, Тетралгин^® и др. Так, Пенталгин ICN или Пенталгин Н содержат парацетамол или напроксен, метамизол натрия, кофеин, кодеин и фенобарбитал; при-меняются при болях разного генеза [2]. В тоже время, несмотря на длительное применение таких препаратов в широкой медицинской практике, в доступной литературе мы не обнаружили сведений об их экспериментальном изучении, а также каких либо других исследований, на основании которых можно было бы сделать вывод об обоснованности применяемых комбинаций, их эффективности и безопасности.

Тетралгин^® – четырехкомпонентный комбинированный препарат обезболивающего действия, содержащий метамизол натрия (анальгин, 300 мг), кодеин (8 мг), фенобарбитал (50 мг) и кофеин (10 мг); в отличие от Пенталгина (ICN или Н) не содержит парацетамол или напроксен [1]. Целесообразность именно такого сочетания активных компонентов для проявления препаратом выраженной анальгетической активности показана при его экспериментальном изучении. Экспериментальное фармакологическое исследование Тетралгина^® было проведено по нескольким направлениям. В настоящей статье представлены результаты изучения анальгезирующих, жаропонижающих и нейротропных свойств препарата, а также его влияния на координацию движений и мышечный тонус лабораторных животных.

Обезболивающее действие тетралгина исследовалось на трех известных моделях боли: «Горячая пластинка», «Механическое, возрастающее давление на лапу крыс» и «Уксусные корчи у мышей». Для воспроизведения двух первых моделей и регистрации показателей использовали приборы фирмы Ugo Basile (Италия). Критерием оценки эффективности Тетралгина^® на этих моделях служил показатель его влияния на порог болевой реакции, определявшийся на первой модели по времени наступления реакции дискомфорта на постоянное термическое воздействие и на второй – по минимальной величине механического давления, вызывающей отдергивание лапы. Уксусные корчи вызывали у мышей внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты в объеме 0,25мл. Регистрировали количество корчей за 20 минут наблюдения в разные сроки после введения Тетралгина^® (в контроле - воды).

Жаропонижающее действие препарата изучалось по его влиянию на гипертермию, вызывавшуюся у мышей внутрибрюшинным введением пирогенала в дозе 2 мг/кг. Действие Тетралгина^® на ЦНС изучалось по его влиянию на спонтанную двигательную активность мышей, регистрировавшуюся в актографе фирмы Ugo Basile, по показателям его влияния на эффекты фармакологических анализаторов снотворного действия, хлоралгидрата (350мг/кг внутрибрюшинно) и барбитала натрия (120мг/кг подкожно); влияние на тонус скелетных мышц и координацию движений изучали на белых крысах (180-200г) по методу «Горизонтальный вращающийся стержень», используя соответствующую установку фирмы Ugo Basile. Во всех экспериментах Тетралгина^® (субстанция препарата) вводили животным однократно, внутрижелудочно в виде раствора в воде, в дозах 50 и 100 мг/кг Контрольные группы животных получали воду в объеме введения препарата. Статистическую обработку данных проводили параметрическими методами с использованием t-критерия Стьюдента или непараметрическими методами с использованием U – критерия.

В результате исследований установлено, что Тетралгин^® в изу-ченных дозах (50 и 100 мг/кг) обладает анальгезирующим действием. На модели «Горячая пластинка» он существенно повышал порог реакции мышей на боль, по сравнению с исходными показателями, в обеих изученных дозах (табл. 1).

Таблица 1. Результаты изучения анальгезирующего действия Тетралгина^® на модели «Горячая пластинка»

NN и варианты опытов	n	Порог болевой реакции (сек.), M±m
		До введения тетралгина, (в контроле – воды)	После введения
			через 30?	через 60?	через 90?
Опыт N1 Контроль Тетралгин® 100мг/кг	10 10	13,5±2,2 13,3±1,8	15,3±1,9 16,9±1,0	16,1±1,7 17,7±1,2	13,6±1,2 19,4±1,1**
Опыт N2 Контроль Тетралгин® 50мг/кг	10 10	16,3±1,8 16,0±1,7	15,4±1,3 20,2±1,2*	17,5±1,8 19,9±0,9	16,6±0,7 16,8±1,1

Примечание: в этой таблице и других * - P<0,05; ** - P<0,01 по сравнению с контролем

В условиях модели «Давление на лапу крыс» Тетралгин^® вызывал существенное повышение порога болевой реакции (по сравнению с контролем): через 60 минут после его введения в дозе 100 мг/кг порог реакции повышался на 42%, через 120 минут – на 16% (табл.2).

Таблица 2. Влияние Тетралгина^® на порог болевой реакции крыс в условиях модели «Давление на лапу»

Вариант опыта	n	Порог болевой реакции (грамм), M±m
		До введения тетралгина (воды - в контроле)	После введения
			через 60 минут	через 120 минут
Контроль (вода)	10	8,45±0,74	8,55±1,04	9,35±1,08
Тетралгин 100мг/кг	10	9,00±0,95	12,9±1,51**	11,4±1,6*

В условиях модели «Уксусные корчи» Тетралгин^® уменьшал болевую реакцию, в дозе 50 мг/кг - на 24,7 %, по сравнению с контролем, а в дозе 100 мг/кг- на 33,8% (табл. 3).

Таблица 3. Влияние Тетралгина^® на болевую реакцию мышей в условиях модели «Уксусные корчи»

Опыт N 1		Опыт N2
Варианты опыта	Количество корчей М±m	Варианты опыта	Количество корчей М±m
Контроль (вода) (n=10)	33,25±1,48	Контроль (вода) (n=10)	37,3±1,6
Тетралгин 50мг/кг (n=10)	25,25±2,24* Эффект – 24,0%	Тетралгин 100мг/кг (n=10)	24,7±1,8** Эффект – 33,8%

В дозе 100 мг/кг Тетралгин^®, в условиях гипертермии, вызванной внутрибрюшинным введением пирогенала, существенно снижал ректальную температуру у мышей. Достоверные различия с контролем наблюдались через 30, 60 и 90 минут после его введения (табл. 4).

Таблица 4. Влияние Тетралгина^® на гипертермию у мышей, вызванную пирогеналом.

Экспериментальные группы	Ректальная температура (?C), M±m
	Исходная	После введения тетралгина (в контроле – воды)
		через 30’	через 60’	через 90’	через 120’
Контроль	40,1±0,24	39,3±0,18	39,2±0,38	39,2±0,09	38,9±0,19
Тетралгин 100мг/кг	40,3±0,25	37,7±0,4*	37,8±0,4*	37,7±0,32*	38,5±0,25

Тетралгин^® вызывал кратковременное снижение спонтанной двигательной активности мышей: через 20 минут – на 27,5%; через 40, 60 и 80 минут после введения препарата исследовавшийся параметр в опытной и контрольной группах был практически одинаковым (табл.5). Полученные данные свидетельствуют о наличии у тетралгина слабых седативных свойств.

Таблица 5. Влияние Тетралгина^® на спонтанную двигательную активность мышей

Вариант опыта	n	Спонтанная двигательная активность мышей (у.е.) после введения Тетралгина®, в контроле – воды
		через 20'	через 40'	через 60'	через 80'
Контроль (вода)	10	399,5	294,0	227,5	160,0
Тетралгин 100мг/кг	10	289,5	304,5	239,5	159,5

Примечания: 1) у. е.– условные единицы; 2) в таблице не представлены данные индивидуального варьировании показателей, т. к. в использованном приборе предусмотрена регистрация суммарных показателей (в 2 камеры прибора помещаются по 5 мышей из опытной группы и контроля).

Тетралгин в дозе 100 мг/кг практически не влиял на латентный период и продолжительность сна, вызываемого барбиталом натрия. В той же дозе он пролонгировал латентный период и незначительно (на 14%) сокращал продолжительность сна, вызванного хлоралгидратом (табл. 6). Тетралгин не оказывал существенного влияния на продолжительность удерживания крыс на вращающемся стержне (табл. 7), что свидетельствует об отсутствии у него миорелаксантных свойств и негативного влияния на координацию движений.

Таблица 6. Влияние Тетралгина^® на латентный период и продолжительность сна мышей, вызываемого барбиталом натрия и хлоралгидратом (мин.), M ±m

Варианты опыта	n	Барбитал натрия 120 мг/кг (п/к)		Хлоралгидрат 350 мг/кг (в/бр)
		Латентный период сна	Продолжительность сна	Латентный период сна	Продолжительность сна
Контроль (вода)	10	23,5±5,1	46,2±10,0	5,6±1,05	84,7±15,1
Тетралгин 100мг/кг	10	27,0±7,2	43,3±12,2	7,7±1,20	73,0±17,0

Таблица 7. Влияние Тетралгина^® на продолжительность удерживания крыс на вращающемся стержне

Сроки после введения тетралгина (в контроле - воды)	Время удерживания крыс на стержне (сек) M (максимум ? минимум)
	в контроле (вода)	в опыте (Тетралгин®)
через 20 минут	44,2 (77,4?11,0)	35,5 (68,4?2,6)
через 40 минут	96,1 (122,1?70,1)	88,4 (164,8?12,0)
через 60 минут	82,9 (147,5?18,3)	110,3 (135,3?85,3)
через 80 минут	113,6 (198,6?28,6)	79,4 (146,8?12,0)

На основании результатов экспериментального изучения Тетралгина^®, а также данных литературы о фармакологических свойствах и опыте практического использования входящих в его состав компонентов Тетралгин^® рекомендован к применению в медицинской практике в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства. Показанием к его применению является болевой синдром различной локализации и различного генеза: головная боль, зубная, боли в мышцах и суставах, радикулит и др. Тетралгин может также применяться с целью снижения температуры тела при простудных и других заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся высокой температурой.

В течение всего периода применения Тетралгина^® (более 7-ми лет) проводили исследование его эффективности и безопасности путем опроса врачей по специально разработанной анкете в городах РФ – Москве, Санкт-Петрбурге, Новосибирске, Курске, Пензе, Саратове, Томске и др. Были опрошены, с оформлением специальных анкет (с оригинальными печатями и подписями), более шести тысяч врачей различного профиля. Анализ результатов анкетирования показал, что все врачи (более 60% из числа опрошенных), применявшие лекарственное средство «Тетралгин^®» в своей лечебной практике как обезболивающее средство, считают его эффективным и высокоэффективным препаратом. При этом, никто из врачей не наблюдал никаких побочных эффектов у пациентов, принимавших препарат «Тетралгин^®».

Выводы.

1. Тетралгин^® в изученных дозах оказывает обезболивающее действие в условиях всех трех экспериментальных моделей боли; проявляет анальгетическую активность на модели боли, не связанной с воспалением (тест «давление на лапу»).
2. Тетралгин^® обладает жаропонижающим действием, существенно снижая температуру тела мышей в условиях экспериментальной гипертермии.
3. Тетралгин^® проявляет небольшую седативную активность.
4. Тетралгин^® не оказывает существенного влияния на латентный период и продолжительность сна мышей; не влияет на координацию движений и не обладает миорелаксантными свойствами.
5. Тетралгин^® рекомендован к применению в медицинской практике в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства. Многолетнее применение препарата подтвердило его высокую эффективность и безопасность.

Литература

1. Колхир В.К., Минеева М.Ф., Лескова Т.Е. и др. //VII Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство», М., 2000, 506.
2. Пенталгин -ICN. //Государственный Реестр лекарственных средств, М., 2004, I: 850.
3. Franeta J.T., Agbaba D., Eric S. et al. // Farmaco, 2002, 57: 709-713 (9).
4. Hermos J.A., Yong M.M., Gagnon D.R., Fiore L.D. //Arch. Intern. Med., 2004, 164: 2361-2366 (21).
5. Koutchev R. Vlahov V.Bacratcheva N. //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2003, 41: 114-125 (3).
6. Malmstrom K., Ang J., Fricke J.R. et al. //Curr., Med. Res. Opin., 2005, 21: 141- 149 (1).