Опубликовано в журнале:
«Фарматека» 2007, № 17, с. 30-36

Ацетилцистеин в клинической практике: настоящее и перспективы

Е.А. Ушкалова
Москва

Рассматриваются возможности применения ацетилцистеина в различных областях медицины. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о наличии у ацетилцистеина муколитических, мукорегулирующих и мукокинетических свойств, что делает оправданным его применение при легочных заболеваниях, включая хроническую обстуктивную болезнь легких. Также ацетилцистеин используется в качестве антидота при отравлениях парацетамолом и некоторыми другими веществами. Обсуждаются перспективы применения ацетилцистеина при поражениях почек, ишемической болезни сердца, ВИЧ-инфекции и других заболеваниях.

Ацетилцистеин, являющийся одновременно предшественником L-цистеина и глутатиона, был внедрен в клиническую медицину в 1960-х гг. в качестве муколитика. В последующие годы у препарата выявлены гепатопротек-тивные, антиоксидантные, противовоспалительные и иммуномодули-рующие свойства, что послужило основанием для его дальнейшего активного изучения в экспериментальных и клинических исследованиях. В настоящее время ацетилцистеин наиболее широко применяется при заболеваниях органов дыхания и в качестве антидота при отравлении парацетамолом. Результаты продолжающихся исследований могут в перспективе значительно расширить показания к его применению.

Эффективность и безопасность ацетилцистеина при заболеваниях органов дыхания

Влияние ацетилцистеина на вязкость и эластичность мокроты изучено в исследованиях с применением различных моделей. Их результаты показали, что препарат оказывает дозозависимый эффект, приводя к изменению консистенции и снижению эластичности мокроты. Наряду с уменьшением вязкости слизистой мокроты он способствует разжижению гноя. Ацетилцистеин также обладает мукорегулирующими и мукокинетическими свойствами.

Улучшение мукоцилиарного клиренса под влиянием ацетилцистеина продемонстрировано на животных моделях и в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев и больных хроническим бронхитом. Влияние ацетилцистеина (600 мг/сут внутрь) на параметры воспаления в бронхоальвеолярной лаважной жидкости “здоровых” курильщиков изучалось не менее чем в трех исследованиях [1–3]. У пациентов, получавших ацетилцистеин, наблюдалась тенденция к нормализации клеточного состава с достоверным повышением числа лимфоцитов [1]. Ацетилцистеин также приводил к усилению фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов и секреции лейкотриена B4, обладающего хемотаксическими свойствами. Оба механизма играют важную роль в защите от агрессивных агентов различного происхождения [1]. Кроме того, лечение ацетилцистеином сопровождалось снижением стимулированной продукции кислородных радикалов [2] и уровней маркеров воспаления [3].

В опытах in vitro продемонстрирована способность ацетилцистеина уменьшать адгезию Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Mо-rахеllа catarrhalis к клеткам орофарингиального эпителия и таким образом снижать колонизацию дыхательных путей патогенными микробами [4, 5]. В открытом исследовании с участием курильщиков без хронического бронхита и таковых с хроническим бронхитом (с/без обструкции дыхательных путей), а также здоровых некурящих лиц показано значительное снижение количества интрабронхиальных бактерий под влиянием ацетилцистеина [6]. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался у больных хроническим обструктивным бронхитом.

В экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность ацетилцистеина оказывать протективный эффект в отношении цитотоксического действия сигаретного дыма. Профилактическое его применение угнетало индуцированные курением гиперплазию мукозных клеток и гипертрофию эпителия [7]. Кроме того, ацетилцистеин способствовал улучшению микроциркуляции у курильщиков [8]. Комплекс благоприятных свойств препарата позволяет рекомендовать его регулярный прием не только активным, но и пассивным курильщикам, постоянно подвергающимся воздействию сигаретного дыма [9].

В ряде исследований продемонстрирована способность ацетилцистеина значительно ослаблять симптомы и уменьшать количество обострений у больных хроническим бронхитом. Так, в открытом клиническом исследовании с участием 1392 пациентов через 2 месяца лечения ацетилцистеином уменьшение вязкости мокроты отмечено у 80 % пациентов, улучшение ее отделения – у 74 %, снижение тяжести кашля – у 71 % [10]. Ослабление клинических симптомов хронического бронхита под влиянием ацетилцистеина подтверждено и в длительных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [11–13]. Применение ацетилцистеина ассоциировалось со снижением продолжительности эпизодов обострений и длительности антибиотикотерапии, а также с уменьшением количества дней временной нетрудоспособности. На основании данных клинических исследований препарат рекомендуют применять для лечения и профилактики обострений хронического бронхита в суточной дозе 600 мг курсами по 3–6 месяцев.

Эффективность профилактического применения ацетилцистеина в течение 3–6 месяцев при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) продемонстрирована в 9 рандомизированных плацебо-кон-тролируемых исследованиях [14]. Снижение частоты, продолжительности и тяжести обострений ХОБЛ под влиянием ацетилцистеина подтверждено и результатами нескольких мета-анализов [15–17]. Особенно высокая эффективность препарата продемонстрирована у больных ХОБЛ, не получающих ингаляционные кортикостероиды [18]. Мета-анализы также подтвердили безопасность и очень хорошую переносимость ацетилцистеина: его профилактическое применение в течение нескольких месяцев не ассоциировалось с повышением риска развития побочных эффектов по отношению к плацебо [17].

Способность ацетилцистеина предотвращать обострения хронического бронхита и ХОБЛ, по-видимому, обусловлена не столько муколитическими, сколько антиоксидантным свойствами препаратами. Об этом свидетельствуют результаты Кокра-новского мета-анализа, включавшего 23 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования разных муколитиков у больных с хроническим бронхитом и ХОБЛ [19]. Его авторы пришли к заключению, что обострения эффективно предупреждают лишь муколитики с антиоксидантными свойствами, в то время как близкие им по структуре препараты, лишенные антиоксидантной активности, в этом отношении практически не отличаются от плацебо.

Доказательства значения антиоксидантных свойств ацетилцистеина при ХОБЛ получены в ряде клинических исследований. В частности, в них выявлена ассоциация между приемом ацетилцистеина и снижением в конденсате выдыхаемого воздуха больных ХОБЛ концентрации важного маркера оксидативного стресса H2O2 [20, 21]. Причем показано, что этот эффект носит дозоза-висимый характер. При применении ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут он развивался не ранее чем через 6 месяцев лечения [20], а в дозе 1200 мг/сут – уже в первые 30 дней [21].

В клинических исследованиях показано благоприятное влияние ацетилцистеина на функцию легких. У больных ХОБЛ, принимавших ацетилцистеин в течение двух лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) снижался меньше, чем у пациентов, получавших стандартную помощь [22]. Этот эффект был особенно выражен у больных старше 50 лет. Ежегодное снижение ОФВ1 в данной возрастной группе составило у принимавших ацетилцистеин 30 мл по сравнению с 54 в контрольной группе. Благоприятное влияние ацетилцистеина на ОФВ1 сохранялось у этих пациентов и через 5 лет наблюдения [14].

Улучшение под влиянием ацетилцистеина показателей функции легких при тяжелой ХОБЛ также продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BRONCUS (The Bronchitis Randomized On NAC Cost-Utility Study) с участием 523 больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, наблюдавшихся в течение 3 лет [23]. В этом исследовании ежегодное снижение показателей ОФВ1 в целом оказалось одинаковым в группах ацетилцистеина и плацебо. Однако у пациентов с тяжелой ХОБЛ, получавших ацетилцистеин, снижение функциональных показателей было значительно (р = 0,036) меньше выражено, чем в контрольной группе. На протяжении исследования различие в динамике ОФВ1 между группами сравнения составило 94 мл. Кроме того, в группе, получавшей ацетилцистеин, функциональная остаточная емкость снизилась на 374 мл, в то время как в группе плацебо она увеличилась на 8 мл (р = 0,008). Эти различия были еще более выражены у пациентов с тяжелой ХОБЛ: в группе ацетилцистеина наблюдалось снижение на 509 мл, в группе плацебо, наоборот, – увеличение на 254 мл (р = 0,01). Кроме того, прием ацетилцистеина ассоциировался с уменьшением количества обострений ХОБЛ и повышением качества жизни пациентов. По мнению исследователей BRONCUS, ацетил-цистеин необходимо включать в рекомендации по лечению ХОБЛ прежде всего в качестве антиоксиданта. У пациентов с частыми обострениями заболевания и ОФВ1 < 50 % от нормы он может быть альтернативой ингаляционным глюкокортикоидам.

Лечение ацетилцистеином эффективно и в период обострения ХОБЛ. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 123 амбулаторных больных ацетилцистеин в двух изученных дозах (600 и 1200 мг/сут) достоверно превосходил плацебо по положительному влиянию на показатели функции легких и клинические симптомы [24]. Доза 1200 мг/сут оказалась более эффективной в отношении облегчения отхождения мокроты и снижения концентрации в сыворотке маркеров воспаления (С-реактивного белка и интерлейкина-8). В этом исследовании была также продемонстрирована отличная переносимость даже высоких суточных доз препарата, подтвержденная оценкой более 95 % пациентов.

Положительные эффекты ацетилцистеина показаны и при других заболеваниях дыхательных путей. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании NACIS (N-acetylcysteine in Immune System) применение ацетилцистеина в дозе 1200 мг/сут в течение 6 месяцев позволяло снизить частоту эпизодов гриппа и гриппоподобных инфекций у больных с хроническими нереспираторными заболеваниями [25]. В группе ацетилцистеина грипп и гриппоподобные инфекции возникли у 29 % пациентов, в группе плацебо – у 51 % (p < 0,001). Разница была максимально выражена в период сезонного пика заболеваемости респираторными инфекциями. В случае, когда у принимавших ацетилцистеин заболевание все-таки развивалось, его тяжесть была достоверно меньше, чем в группе плацебо. Аце-тилцистеин особенно способствовал облегчению таких симптомов, как головная боль, миалгии/артралгии, насморк, боль в горле и кашель. Применение ацетилцистеина сопровождалось активацией клеточной иммунной реактивности. Через 6 месяцев наблюдения анергическая реакция у пациентов, получавших ацетилцистеин, наблюдалась значительно реже, чем у таковых, получавших плацебо. На основании достигнутых результатов исследователи рекомендовали профилактическое применение ацетилцистеина в зимний сезон, особенно пожилым пациентам с факторами риска развития гриппа и гриппопо-добных заболеваний [25].

У ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС ацетилцистеин способствовал эффективному удалению элементов депонированной пыли из дыхательных путей, а также снижал активность оксидативных процессов в фагоцитах бронхоальвеолярной лаважной жидкости [26].

Недавно в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IFIGENIA (Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual) продемонстрирован благоприятный эффект ацетилцистеина при идиопатической интерстициальной пневмонии (идиопатическом легочном фиброзе) [27]. В этом исследовании (n = 182) ацетилцистеин (по 600 мг 3 раза в сутки) или плацебо назначали в дополнение к глюкокортикоиду и азатиоприну. Через 12 месяцев лечения снижение жизненной емкости легких в группе ацетилцистеина было на 9 % меньше, чем в группе плацебо (p = 0,02), ухудшение диффузионной способности легких – на 24 % (p = 0,003). Кроме того, ацетилцистеин улучшал переносимость иммунодепрессивной терапии: в его группе мие-лотоксические побочные эффекты наблюдались достоверно реже, чем в группе плацебо. В другом небольшом (n = 30) плацебо-контролируемом исследовании у больных с идиопатическим легочным фиброзом 12-месячное лечение ингаляционной лекарственной формой ацетилцистеи-на (325 мг/сут) приводило к повышению насыщения гемоглобина кислородом в условиях физической нагрузки, а также к значительному снижению в сыворотке крови уровня маркера активности иммунного воспаления КL-67 [28].

Добавление к поддерживающей иммуносупрессивной терапии ацетилцистеина (600 мг 3 раза в сутки в течение 12 недель) способствовало улучшению функции легких и у больных фиброзирующим альвеолитом [29].

В краткосрочном исследовании показано, что ацетилцистеин в высоких дозах (от 600 до 1000 мг 3 раза в сутки в течение 4 недель) способен модулировать воспаление при муковисцидозе [30]. Исследователи считают, что полученные результаты подают надежду – и длительная терапия этим препаратом может привести к улучшению исходов при муковисцидозе путем уменьшения ежегодного 2–4 %-ного ухудшения функции легких, которое обычно наблюдается при данном заболевании.

Антиоксидантные свойства ацетилцистеина делают его перспективным препаратом для лечения острого респираторного дистресс-синдрома [31] и рака легкого [32].

Как уже указывалось, достоинство ацетилцистеина состоит в его хорошей переносимости. Наиболее распространенными побочными эффектами препарата являются желудочно-кишечные расстройства: изжога, тошнота, диспепсия, диарея. У больных с заболеваниями дыхательных путей частота побочных эффектов, требующих прекращения терапии, не превышает таковой при приеме плацебо [33]. Хорошая переносимость ацетилцистеина отмечена даже в длительных исследованиях с применением доз, многократно превышающих среднетерапевтические [33, 34].

Безопасность и очень хорошая переносимость ацетилцистеина обусловливают его широкое применение в педиатрии при острых, рецидивирующих и хронических заболеваниях респираторного тракта (трахеиты, бронхиты, пневмонии, врожденные и наследственные бронхоле-гочные заболевания, включая муковисцидоз) и ЛОР-органов (риниты, синуситы), сопровождающихся образованием слизистого и слизисто-гнойного секрета. Детям 2–5 лет ацетилцистеин применяют внутрь в дозе 100 мг 2–3 раза в сутки. Разовая доза препарата для детей старше 5 лет составляет 200 мг. Длительность курса лечения зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеоброн-хитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях – 2–3 недели. По мере необходимости курсы лечения можно повторять [35]. По жизненным показаниям ацетилцистеин можно назначать даже новорожденным детям.

Применение ацетилцистеина в качестве антидота при отравлениях парацетамолом и другими веществами

Ацетилцистеин – одно из наиболее широкоприменяемых в мире антитоксических средств. Механизм его антитоксического действия включает физико-химическое взаимодействие с токсичными веществами, ускорение процессов деградации токсичных молекул и усиление синтеза глутатиона, являющегося важным фактором химической детоксикации.

Наиболее часто ацетилцистеин применяют при передозировке парацетамола, названной самой частой причиной острой печеночной недостаточности и обусловливающей около 15 % всех трансплантаций печени [36]. Гепатотоксичность парацетамола связывают с накоплением его токсичного метаболита N-ацетили-мидохинона, истощающего запасы глутатиона в печени. Ацетилцистеин, освобождая внутриклеточный L-ци-стеин, принимающий участие в синтезе глутатиона, восстанавливает запасы последнего и значительно улучшает прогноз при интоксикации парацетамолом.

В качестве антидота парацетамола ацетилцистеин можно использовать как внутривенно, так и перорально. Например, в США стандартным считается 18-дозовый курс перорального ацетилцистеина. Анализ результатов лечения 2540 пациентов, которым назначали нагрузочную пероральную дозу ацетилцистеина 140 мг/кг с последующим приемом внутрь 17 доз из расчета 70 мг/кг каждые 4 часа, показал, что препарат оказался неэффективным лишь у 11 пациентов, которым лечение начали более чем через 16 часов после приема токсичной дозы парацетамола [37]. В случае, когда лечение ацетилцистеином начинали в первые 8 часов, он оказывал протективный эффект независимо от начальной концентрации парацетамола в плазме крови. Несмотря на то что эффективность препарата снижалась при задержке начала лечения, исход улучшался даже, когда ацетилцистеин вводили спустя 24 часа после приема парацетамола. Авторы анализа пришли к заключению, что пероральный 72-часовой режим приема ацетилцистеина при интоксикации парацетамолом не уступает по эффективности 20-часовому внутривенному режиму. Экспериментальные данные свидетельствуют, что эффективность ацетилцистеина в качестве антидота парацетамола повышается при его применении в комбинации с циметидином, ингибирующим микросомальные ферменты печени [38].

Ацетилцистеин обладает широким спектром антитоксического действия, в т. ч. в отношении акролеина, содержащегося в сигаретном дыме, автомобильных выхлопах и жареных блюдах, а также образующегося в организме в период лечения циклофосфаном [34]. Его применяют в качестве хелатного агента при отравлении металлами, включая ртуть, золото, серебро, кадмий и др. В частности, ацетилцистеин способствует усилению выведения золота у больных, принимающих золотосодержащие препараты для лечения ревматоидного артрита, и корректирует их миелосупрессивные реакции [39, 40]. Будучи донатором свободных сульфгидрильных групп, ацетилцистеин оказывает протективный эффект в отношении поражений печени и почек, вызванных ртутью [41]. Он также способствует выведению ртути из организма, возможно, превосходя по этому показателю D-пеницилламин и унитиол [42].

Ацетилцистеин купирует симптомы хронической кадмий-индуцированной нефротоксичности у животных и предотвращает ее прогрессирование [43].

В экспериментальных исследованиях также показана эффективность ацетилцистеина при интоксикации мышьяком и медью [44]. Имеются данные об успешном применении ацетилцистеина у мужчины, принявшего с целью суицида потенциально летальную дозу мышьяка (900 мг) [45]. Описаны случаи излечения отравлений бледной поганкой при пероральном приеме высоких доз ацетилцистеина [46] и эффективного лечения острых отравлений дихлорэтаном с помощью комбинированной терапии, включающей ацетилцистеин [47].

Применение ацетилцистеина представляется полезным при повреждении пищевода щелочами. В экспериментальных исследованиях он способствовал уменьшению образования стриктур пищевода и снижению тяжести стеноза [48].

Ацетилцистеин можно применять у пациентов с острыми отравлениями альдегидами, фенолами, другими химическими веществами и для устранения синдрома абстиненции после избыточного употребления алкоголя [34].

Потенциальные области применения ацетилцистеина

Благодаря антиоксидантным свойствам ацетилцистеин демонстрирует эффективность при различных поражениях почек, включая гепаторенальный синдром [49].

Результаты мета-анализа 9 рандомизированных клинических исследований позволяют предположить, что он предупреждает развитие рентгеноконтраст-индуцированной нефропатии [50]. С целью предотвращения нефротоксических реакций ацетилцистеин рекомендуют вводить перед ангиографией [51].

Улучшение функции почек под влиянием ацетилцистеина описано и при других состояниях, например кадмий- и ртутьиндуцированных нефропатиях (см. выше). Ацетилцистеин способен значительно снижать нефротоксичность циклоспорина [52]. Предполагают, что ацетилцисте-ин может найти применение при ишемической болезни сердца. Основанием для этого является его благоприятное влияние на уровень гомоцистеина и, возможно, липопротеина (а), протективное действие в отношении ишемических и реперфузион-ных поражений, усиление эффективности нитроглицерина [9]. Ацетилцистеин эффективно нейтрализует свободные кислородные радикалы при хирургических вмешательствах с использованием АИК [53]. Он также способен предупреждать кардиотоксичные эффекты некоторых лекарственных препаратов, в частности доксорубицина [54].

Экспериментальные данные позволяют предположить эффективность ацетилцистеина при цитокинопосредованных заболеваниях, например артрите [55].

В последнее десятилетие внимание исследователей привлекает изучение эффектов ацетилцистеина при ВИЧ/СПИДе. Это обусловлено как предположением о роли цистеина и глутатиона в патогенезе этих инфекций [56–58], так и иммуномодулирующими свойствами препарата. Показано, что при ВИЧ-инфекции ацетилцистеин способен улучшать функции Т-лимфоцитов [59] и замедлять уменьшение количества CD4+ лимфоцитов [60–61]. Кроме того, ацетилцистеин может повышать безопасность антиретровирусной терапии, в частности предотвращая поражения крови, вызываемые зидовудином [62]. Аналогичное действие препарат оказывает и в отношении миелотоксических эффектов антибиотика хлорамфеникола [63]. Есть данные о снижении под влиянием ацетилцистеина токсичности противоопухолевого препарата цисплатина [64].

Согласно результатам пилотного исследования, у больных гепатитом С ацетилцистеин усиливает ответ на терапию интерфероном-α [65]. В другом небольшом рандомизированном исследовании он способствовал снижению частоты инфекционных осложнений и органной дисфункции у пациентов с серьезными травмами [66].

Недавно в эксперименте на животных была показана способность ацетилцистеина снижать вес тела и вызывать значительное уменьшение висцеральной жировой ткани, что может быть основанием для его дальнейшего изучения в качестве препарата для лечения ожирения [67].

Благоприятные эффекты ацетилцистеина продемонстрированы в экспериментальных и/или клинических исследованиях и ряде других заболеваний: прогрессирующей миоклонической эпилепсии типа Unver-richt-Lundborg (PME-UL) [68], офтальмологических симптомах синдрома Шегрена [69], неалкогольном стеатогепатите [70], некоторых видах рака (легких, кожи, молочной железы, печени, головы и шеи) [34] и др. Та ким образом, благодаря уникальному сочетанию благоприятных фармакологических свойств ацетилцистеин, уже более 40 лет используемый при заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей у взрослых и детей, демонстрирует эффективность при других заболеваниях и состояниях и продолжает привлекать пристальное внимание исследователей.

ЛИТЕРАТУРА
1. Esposito S, Bosis S, Faelli N, et al. Role of atypical bacteria and azythromicin therapy for children with recurrent respiratory tract infections. Pe-diatr Infect Dis J 2005;24(5):438–44.
2. Scorneaux B, Ouadrhiri Y, Anzalone G, et al. In-tracellular activevity of azithromycin in relation to its cellular dispositition towards bacteria infecting distinct subcellular compartments. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon 1996:abstr. 4.17.
3. Azihromycin. Drug Facts and Comparisons. 2005. Available from Wolters Kluwer Health, Inc. Accessed 3/16/5.
4. Heilmann K, Beekmann S, Richter S, et al. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneu-moniae in 2003 – results of the Multinational GRASP Surveillance Program. 14th ECCMID, Prague 2004:аbstr. P1130.
5. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. Анти-биотикорезистентность Streptococcus pneu-moniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // КМАХ. 2006. № 8. С. 33–47.
6. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. Анти-биотикорезистентность Streptococcus pyogen-es в России: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I // КМАХ. 2005. № 7. С. 154–166.
7. Карпов О.И. Макролиды: новая парадигма: фармакодинамика/иммуномодуляция // Клиническая фармакология и терапия. 2005. № 5. С. 20–23.
8. Amsden GW. Anti-inflammatory effects of mac-rolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother 2005; 55(1):10–21.
9. Omura S. Macrolide Antibiotics. 2nd ed. Academic Press; 2002.
10. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest 2004;125:41S–51S.
11. Kadota J, Mizunoe S, Kishi K, et al. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes. Int J Antimicrob Agents 2005; 25 (3):216–20.
12. Kolling UK, Hansen F, Braun J, et al. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community-aquired pneumonia. Thorax 2001;56:121–25.
13. Woo PC, Lau SK, Yuen K-Y. Macrolides as immu-nomodulatory agents. Curr Med Chem 2002; 1:131–41.
14. Ballow CH, Amsden GW. Azihromycin: the first azalide antibiotic. Ann Pharmacother 1992; 26:1253–61.
15. Wildfeuer A, Laufen H, et al. Comparison of pharmacokinetics of three-day regimens azithromycin in plasma and urine. J Antimicrob Chemother 1993;31:51–56.
16. Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs 2002;62:1481–502.
17. Foulds G, Luke DR, Teng R, et al. The absence of an effect of food on the bioavailability of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension. J Antimicrob Chemother 1996; 37(Suppl. C):37–44.
18. Steele RW, Estrada B, Beque OB, et al. A double-blind taste comparison of pediatric antibiotic suspensions. Clin Pediatr 1997;36:193–99.
19. Medina AJ, Jerez BB, Brusint OB, et аl. Azithro-mycin compared with erythromycin as initial therapy for community-acquired pneumonia. In: The 33rd ICAAC, New Orleans, 1993:abstr. 5239.
20. Onodera S, Shiba K. Tissue and body fluid concentrations of azithromycin. 3rd ICMAS. Lisbon 1996:abstr. 414.
21. Retzema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spectrum and mode of action of azithromycin, a new 15-membered ring macrolide with improved potency aqainst Gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemoter 1987;31:1930–47.
22. Girard AE, Cimochowski CR, Faiella JA. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection. J Antimicrob Chemother 1996;37 (Suppl. C):9–19.
23. Natana MC, Koranyi KI, Luke DR, et al. Pharma-cokinetics of azithromycin in pediatric patients with acute otitis media. Antimicrob Agents Che-moter 1995;39:1875–77.
24. McLinn S. Double blind and open label studies of azithromycin in the management of acute otitis media in children: a review. Pediatr Infect Dis J 1995;14(Suppl. 4):S62–66.
25. Treadway G, Pontani D. Paediatric savety of azithromycin: world-wide experience. J Antimic-rob Chemother 1996;37(Suppl C):143–49.
26 uskanen O. Safety and tolerability of azithro-mycin in pediatric infectious diseases: 2003 update. Pediatr Infect Dis J 2004;23:135–39.
27. Bace A, Zrnic T, Begowac J, et al. Short-term treatment of pertussis with azithromycin in infants and young children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18(4):296–98.
28. American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians. Subcommittee on management of acute otitis media: clinical practice quideline: diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004;113:1451–65.
29. Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, et al. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-am-oxiclav for the treatment of acute otitis media. J Antimicrob Chemother 2003;52:469–72.
30. Arquedas A, Loaiza C, Soley C. Dose azithromy-cin for the treatment of uncomplicated otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23(2s):S108–14.
31. Arquedas A, Emparanza P, Schwartz RH, et al. A randomized, multicenter, double blind, double dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of uncomplicated acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005;24:153–61.
32. Ioannidis JPA, Contopoulos-ioannidis DG, Chew P, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections. J Antimicrob Chemo-ter 2001;48:677–89.
33. Clement PA, Gandt JB. A comparison of the effecacy, tolerability and safety of azithromycin and co-amoxiclav in the treatment of sinusitis in adults. J Int Med Res 1998;26:66–75.
34. Cochen R. Defining the optimum treatment regimen for azithromycin in acute tonsillopharyngi-tis. Pediatr Infect Dis J 2004;23(2s):S129–34.
35. Kaplan EL, Johnson DR. Unexplained reduced microbiological efficacy of intramuscular ben-zathine penicilline G and of oral penicillin V in eradication of group A streptococci from children with acute pharyngitis. Pediatrics 2001; 108:1180–86.
36. Cohen R, Reinert P, de la Rocque F, et al. Comparison of two dosages of azythromicin for three days versus penicillin V for ten days in acute Group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 2002;21:297–303.
37. Lauvau DV, Verbist L. An open, multicentre, comparative study of the efficacy and safety of azithromycin and coamoxiclav in the treatment of upper and lower respiratory tract infections in children. The Paediatric Azithromycin Study Group. J Int Med Res 1997;25(5):285–95.
38. Principi N, Esposito S, Blasi F, et al. Mycoplasma pneumoniae and Clamydia pneumoniae in children with community-acquired pneumonia lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 2001,32:1281–89.
39. Basualdo W, Arbo A. Randomized comparison of azithromycin versus cefixime for treatment of shigellosis in children. Pediatr Infect Dis J 2003; 22:374–77.
40. Langley JM, Halperin SA, Boucher FD, et al. Azithromycin is as effective as and better tolerated than erythromycin estolate for the treatment of pertussis. Pediatrics 2004;114:96–101.